Вера из моей мини-повести "Синтезома" советует почитать увлекательную книгу "Трещина в мироздании" Дженнифер Даудны — одной из ведущих современных генетиков, под руководством которой была разработана технология редактирования генома CRISPR
Плохие новости сами нас находят. Поэтому порой просто необходимо сделать пост, который напомнит о светлой стороне человечества и том, что на ней происходит.
Так выглядит едва не исчезнувший чёрный робин
Птица, которую спасли от вымирания одной парой, стала птицей года. В Новой Зеландии победил чёрный робин karure. В 1980 году оставались всего пять птиц, а восстановление начали с одной размножающейся пары. Теперь на двух защищённых островах живут около 350 взрослых особей. Вид всё ещё под угрозой, но самый опасный пик уже преодолён.
54-летний шимпанзе снова увидел людей, которые за ним ухаживали. Пьер из Chimp Haven ослеп из-за катаракты. После операции он снова начал реагировать на знакомого сотрудника, встретился с подругой Джилл и вернулся в свою группу. До лечения сотрудники месяцами учили его спокойно показывать глаза и принимать уход.
Фото Пьера после операции
В Миннесоте велодорожку длиной 265 км строили 30 лет и... построили. Mesabi Trail соединяет 28 населённых пунктов и проходит через леса и бывшие шахтёрские территории. Проект пережил десятилетия планирования, строительства и поиска финансирования и был почти отменен, но дождался открытия (верьте в свои идеи!).
Mesabi Trail
Глобальный фонд сообщил о 72 млн спасённых жизней. Речь идёт о совокупном результате программ против ВИЧ, туберкулёза и малярии с 2002 года. Отчёт Global Fund
Разработали портативные тесты, которые могут приблизить диагностику туберкулёза к удалённым районам. Такие устройства дают быстрый результат без большой лаборатории. Глобальный фонд планирует к концу 2026 года развернуть почти 3 млн тестов в 13 странах.
В Новороссийске спасатели сняли кота с 15-метрового дерева. Он просидел наверху двое суток и сам спуститься не смог. Кота передали очевидцу — а тот пообещал найти хозяина.
На Филиппинах более 103 тысяч человек за один день собрали 466 тонн мусора. Уборка прошла во всех 17 регионах страны на 369 прибрежных, речных и подводных площадках. Участники не только вывезли отходы, но и сортировали их, чтобы понять, какой мусор чаще всего попадает в море.
Водители и инспекторы вытащили пса из отбойника. В Москве проезжавший водитель заметил раненого пса, застрявшего в отбойнике, и вызвал помощь. К нему присоединились сотрудники ДПС и другие автомобилисты. Собаку передали волонтёрам и отвезли в клинику — пожелаем ей поскрее выздороветь и твердо встать на все четрые лапы.
Не знали наши папы, не знали наши мамы: Как логарифмическая линейка и «аэродинамическая труба» прозевали главную тайну авиации, а мы пересчитали её до 100 000-й доли после запятой
Давайте начистоту. Вы когда-нибудь задумывались, как вообще держится в воздухе многотонная туша из металла, заклепок и авиационного керосина?
В школьных учебниках вам наверняка рисовали красивую картинку: крылышко в разрезе, струйки воздуха сверху бегут быстрее, снизу медленнее, возникает разница давлений по закону Бернулли — и, вуаля, птичка летит!
Так вот: это красивая сказка для младших классов.
Если бы авиация строилась только на формуле Бернулли, половина самолетов падала бы еще на разбеге. Настоящий воздух — это не мягкое сливочное масло. Это капризная, турбулентная, нелинейная среда, которая на скорости 200–300 км/ч превращается в сумасшедший молот. А самолет — это не твердый кусок чугуна. Это гибкая, дышащая конструкция. Крылья гнутся, стойки вибрируют, а на определенных скоростях возникает страшный сон любого летчика-испытателя — ФЛАТТЕР.
Представьте, что вы держите за один конец тонкую линейку и выставили её в окно мчащегося автомобиля. На низкой скорости она просто отклоняется. Но стоит чуть прибавить газу — и линейка начинает дико, с гулом «хлопать» и вибрировать, пока не разлетится в щепки.
В авиации флаттер (изгибно-крутильный резонанс) уничтожает крыло за 0.2 секунды. Без предупреждения. Просто ХРЯСЬ — и консоль крыла оторвана в воздухе.
У советских инженеров и конструкторов на заводах были логарифмические линейки, гигантские таблицы и Аэродинамическая Труба.
Поскольку математика XIX–XX веков не умела строго считать сложные нелинейные колебания асимметричных деталей, рецепт был один — ПРОДУВАТЬ И ЛОМАТЬ:
Делаем макет детали.
Строим гигантское здание с пропеллерами (аэродинамическую трубу), гоняем там воздух мегаваттами электричества.
Потом вешаем на деталь гидродомкраты на вибростенде и ТРЯСЕМ ЕЕ ДО РАЗРУШЕНИЯ.
Смотрим, где треснуло, и вешаем туда еще 5 килограммов металла для «запаса прочности».
В XXI веке появилось 3D-проектирование (CAD/FEM). Стало легче? И да, и нет. Компьютеры научились красиво рисовать напряжения «цветами радуги» (синий — нормально, красный — сейчас рванет). Но базовый математический движок остался прежним! Если в системе есть скрытая ненормальность (когда резонанс подпитывает сам себя от набегающего потока), обычный софт пропускает мгновенный «транзиентный взрыв» амплитуды.
И вот тут мы задали дикий вопрос:
А можно ли вообще ВЫКИНУТЬ аэродинамическую трубу? Можно ли с помощью чистой математики зажать физику детали в такой «корсет», чтобы с точностью до 10-го знака после запятой доказать: она не сломается и не войдет в флаттер НИКОГДА?
Ответ: МОЖНО. И мы это доказали.
Ниже приведён точный аналитический расчёт межканальной изгибно-крутильной связи для крыльевой стойки биплана Ан-2, отображённый напрямую из 256-мерного пространства модулей откликов в классическую механику сплошных сред.
Рассмотрим дефектный ненормальный аэроупругий кластер с индексом дефектности k = 2, соответствующий изгибно-крутильной связи стойки биплана Ан-2 при скорости потока V_infinity = 50.0 м/с вокруг дефектного собственного значения lambda_0 = -0.4200000000 + i * 89.2000000000 рад/с.
При изотропном бюджете возмущений ||R||_F <= 1.0 в пространстве Гильберта–Шмидта, фактор ненормальности Петерманна дефектной жордановой цепочки вычисляется как:
norm(v_1)_2 = 1.0000000000
norm(w_k)_2 = 12.4589210452 (Фактор ненормальности Петерманна)
gamma(R) = norm(w_k)_2 * norm(v_1)_2 = 12.4589210452* (Коэффициент трансверсальности Лидского)
При микрослойном поверхностном возмущении epsilon = 3.1415926535 * 10^-5 с диссипативно согласованной фазой theta = pi, дефектное собственное значение расщепляется согласно главной дробной ветви формулы Пюизё:
mu_i = +/- sqrt(epsilon * gamma(R) * e^(i*pi)) = +/- i * 0.0197840478 рад/с*
Возмущённые изгибно-крутильные собственные частоты переходят в значения:
lambda_1(epsilon) = -0.4200000000 + i * 89.2197840478 рад/с
lambda_2(epsilon) = -0.4200000000 + i * 89.1802159522 рад/с
Это полностью устраняет спектральную дефектность, формируя точный спектральный щелевой интервал delta_omega = 0.0395680956 рад/с и гарантируя, что структурные возмущения расщепляют частоты строго вдоль мнимой оси, не провоцируя преждевременную неустойчивость в правой полуплоскости.
Для учёта ненормального переходного (транзиентного) роста амплитуды до вступления в силу асимптотического затухания, мы оцениваем эрмитову метрику Ляпунова P = P^dagger > 0 с числом обусловленности kappa_2(P) = 64.0000000000, что даёт границу транзиентного усиления sqrt(kappa_2(P)) = 8.0000000000. Для базовой скорости диссипации Lambda = 0.3800000000 с^-1, граница охвата epsilon-псевдоспектра составляет:
Re(z) < sqrt(kappa_2(P)) * epsilon - Lambda
Re(z) < 8.0 * (3.1415926535 * 10^-5) - 0.3800000000 = -0.3797486726 с^-1
Гарантированный запас устойчивости до границы изгибно-крутильного флаттера strictly строг и положителен:
Delta_flutter = 0.3797486726 с^-1 > 0
Это доказывает, что переходное усиление энергии от аэродинамических порывов математически ограничено и не может вызвать взрывную дивергенцию конструкции.
Пусть M — 256-мерное пространство межканальных откликов (K изоморфно C^256). Мы накладываем q = 8 независимых гладких физических ограничений класса C^1 вида F_u: M -> R^8, состоящих из:
F_1..4: Предел текучести материала для алюминиевого сплава Д16Т (sigma_0.2 <= 275.0 МПа) в зонах N = 4 крепежных ушек с учетом асимметрии смещения delta_x_k = 0.15 мм.
F_5..6: Кинематические граничные условия в узлах крепления к верхнему и нижнему лонжеронам крыла.
F_7..8: Условия безотрывного течения в пограничном слое для профиля NACA 0012 при шероховатости поверхности delta_h = 12.0 мкм.
Согласно Теореме 7.1 (Теорема о сжатии / Констрикции), поскольку дифференциалы ограничений функционально независимы и rank(D F_u(x)) = 8, потеря размерности составляет ровно Delta_D = 8, что зажимает систему на стабильном инвариантном подмногообразии:
dim(M_u) = 256 - 8 = 248
Крейсерская скорость (V_infinity): 180.00 км/ч (50.00 м/с) — Стандартный рабочий режим.
Скорость изгибно-крутильного флаттера (V_flutter): 342.75 км/ч (95.21 м/с) — Превышает предельно допустимую скорость V_NE = 300.00 км/ч (ПРОЙДЕНО).
Запас прочности по скорости флаттера (K_V = V_flutter / V_infinity): 1.9042 (Запас +90.42%) — При норме K_V >= 1.20 (ПРОЙДЕНО).
Критический скоростной напор (q_crit): 5552.07 Па — В 3.63 раза выше крейсерского напора (1531.25 Па).
Эксплуатационная перегрузка (n_y_oper): +7.0937 g — По пределу текучести Д16Т sigma_0.2 = 275.0 МПа (Норма >= +3.80 g).
Разрушающая перегрузка (n_y_ult): +10.5760 g — По пределу прочности sigma_B = 410.0 МПа (Норма >= +5.70 g).
Граница транзиентного псевдоспектрального усиления: 8.0000 — Строгая оценка метрики Ляпунова sqrt(kappa_2(P)).
Пиковое пиковое напряжение при порыве ветра (перегрузка 2.5g): 96.9170 МПа — Строго ниже предела текучести sigma_0.2 = 275.0 МПа (Нулевая пластическая деформация).
Размерность подмногообразия откликов dim(M_u): 248 измерений — Сжато из 256 под действием 8 физических инвариантов.
Мы доказали, что даже при самом лютом порыве ветра максимальное напряжение в металле стойки составит 96.92 МПа, что почти в 3 раза ниже предела текучести дюралюминия Д16Т (275 МПа). Металл работает в идеальной упругой зоне Гука. Никаких микротрещин, никаких пластических поводков и никакой необходимости продувать эту деталь в трубе — математика гарантирует 100% безопасность прямо из операторной алгебры!
Первоисточник и полный математический аппарат:
Бытие, познание, человек и общество в философской доктрине Томаса Гоббса (В. В. Соколов)
Отличие научного знания от простого знания фактов заключается в его достоверности, но не единичного постижения, констатации (в этом отношении знание факта предельно достоверно), а во всеобщности, необходимости утверждаемого содержания, что невозможно извлечь ни из какого опыта. Уже в первом своем философском произведении «Человеческая природа» автор подчеркнул, что, сколько бы раз опыт ни подтверждал то или иное предположение, из этого мы «вообще не можем получить никакого положения, имеющего характер всеобщности». Таким образом, философ пришел на первый взгляд к антисенсуалистическому выводу, требующему углубления его эмпиристической и сенсуалистической позиции.
...В противоположность схоластическому реализму, наделявшему понятия наиболее существенными характеристиками бытия, по отношению к которым конкретные единичные вещи трактовались как нечто весьма неустойчивое и производное, номинализм приписывал подлинное существование самим вещам. Понятийное же мышление номиналисты связывали с деятельностью человеческого ума, которая приобретала конкретную осязаемость в речи, в языке.
Гоббс развил эту позицию в новых условиях становления знания. В рационалистической традиции, заложенной Декартом, мышление, трактовавшееся главным образом как логико-философское, составляло самосущую сферу, противопоставленную телесно-материальному миру. Заостряя эмпирико-сенсуалистическую традицию, Гоббс фактически сводил мышление к языку. Если ощущения образуют непосредственный опыт человека (в принципе он присущ и животному), то речевая деятельность людей формирует более высокий уровень мыслительного опыта (до которого животный мир уже не поднимается). Большая заслуга Гоббса в этом контексте состояла в том, что он развил знаковую концепцию языка.
...Онтологизируя слова-понятия, схоластики-реалисты не видели их многозначности, игнорировали ее. Догматизм схоластического вербализма нередко сочетался с верой в магическую силу слов. Фрэнсис Бэкон, ставший на путь совершенствования научно-философского языка, подверг критике так называемые идолы «рыночной площади», возникающие в результате некритического отношения к словам, характерного не только для подавляющего большинства людей в их обыденных взаимоотношениях, но и для философов-схоластиков, черпающих слова из того же запаса и слепо следующих за различными священными или освященными временем авторитетами. Гоббс весьма иронически относился к такого рода словесному догматизму, четко сформулировав свою позицию по этому вопросу в IV главе «Левиафана» («О речи»): «...для мудрых людей слова суть лишь марки, которыми они пользуются для счета, для глупцов же они полноценные монеты, освященные авторитетом какого-нибудь Аристотеля, или Цицерона, или Фомы, или какого-либо другого ученого мужа».
Совершенствование познания невозможно без стремления к выработке все более точного и гибкого научного и философского языка. И это очень не простая задача, подчеркнул наш философ в 8-м параграфе III главы сочинения «О теле» : «...язык, что паутина: слабые... умы цепляются за слова и запутываются в них, а сильные легко сквозь них прорываются». Слабость ума и состоит в том, что он не понимает многозначности слов, почему и запутывается в них, «как птица в силке,— говорится в указанном выше месте «Левиафана»,— и, чем больше усилий употребит, чтобы вырваться, тем больше увязнет».
...Произвольны не только знаковое содержание языка, но и положения наук, основывающихся на нем. Если восприятие фактов и их наличие в памяти, согласно Гоббсу,— абсолютное знание, то их связь, устанавливаемая в науке,— знание только относительное. Онтологическое содержание истинности английский философ полностью отрицает — «истина и ложь суть атрибуты речи, а не вещей».
Позиция Гоббса тем самым прямо противоположна позиции Декарта, в силу которой достоверность научно-математического знания, основывающаяся на интеллектуальных интуициях, совпадающих с сущностями вещей, абсолютна, а все чувственные их иллюстрации всегда относительны. В свете охарактеризованной позиции Гоббса закономерно его утверждение (опять в противоположность Декарту), что условны даже математические аксиомы.
Вместе с тем Гоббсова трактовка идей, которые определяют содержание человеческого сознания, по сравнению с трактовкой Декарта отличалась достаточно четким материализмом исходной сенсуалистической установки. Для Декарта идея — все то, что непосредственно воспринимается человеческим умом, существует в сознании, по отношению к которому предметы — уже нечто вторичное. Для Гоббса же не было никакого сомнения в первичности предметов, своими воздействиями порождающих в сознании многообразные идеи ощущения.
Знаменитое рассуждение Декарта «Я мыслю, следовательно, я существую», в силу которого мышление обладает безусловным приоритетом в существовании перед бытием, решительно отвергалось Гоббсом (как и Гассенди, возражавшим Декарту со сходных сенсуалистических позиций). Английский номиналист считал этот вывод французского рационалиста произвольным, равносильным выводу «Я прогуливаюсь, следовательно, я прогулка».
Три недели назад я предоставил три клинических случая с разными проявлениями, но одним диагнозом: "Болезнь Шегрена", сегодня разберем тему подробнее. Большой свежий материал.
Хенрик Шегрен
В 1933 году шведский офтальмолог Хенрик Шегрен заподозрил неладное, когда часть его пациентов с сухостью глаз параллельно жаловались на сухость во рту и мышечно-скелетные боли. В своей докторской диссертации Хенрик предположил за этими симптомами общее заболевание, так оно дальше в медицинских кругах и пошло - “синдром Шегрена”.
Справедливости ради, упоминания про сухой синдром можно встретить и ранее:
- 1882 г. Т. Лебер описал сухой кератоконъюнктивит,
- 1888 г. Д. Хатчинсон и У. Хадден написали про пациентов с сухостью глаз, сухостью во рту и затруднением глотания;
- 1889 г. Э. Фишер рассказал про пациентку с сухостью глаз, ротовой полости и артритом.
- 1892 г. Я. Микулич выявил лимфоцитарную инфильтрацию при биопсии увеличенных слюнных желез.
- 1903 г. О. Ширмер предложил свой тест с полосками - первый объективный метод измерения выработки слез, который используется и сегодня.
- 1925 г. А. Гужеро описал синдром, поражающий слизистые оболочки и увеличение слюнных желез.
В 1960 г. обнаружены антитела в крови при синдроме Шегрена, после чего был получен статус “аутоиммунный” и началось более активное изучение заболевания, но даже на сегодняшний день мало специалистов в полной мере владеют информацией о признаках болезни, хотя ее понимание продвинулось вперед за последние годы.
Болезнь Шегрена (аутоиммунный эпителиит) - хроническое аутоиммунное заболевание, которое поражает железы внешней секреции (слюнные, слезные, потовые, железы органов дыхания, желудочно-кишечной системы), что в дальнейшем приводит к нарушению их функции (сухости), а также общему воспалению в организме.
Сухость должна быть именно постоянной на протяжении, как минимум, трех месяцев, а не только утром после сочной жареной хрустящей курочки в бочонке.
Помимо поражения желез, нередки и системные проявления (у 70% пациентов):
усталость;
мышечно-суставные боли в виде артралгии/артрита и/или миозита.
Артралгии (боли в суставах без признаков воспаления) встречаются часто - до 75% пациентов.
Артрит (воспаление сустава) примерно у 18% (по другим данным, до 30%) может быть как симметричным, так и односторонним. В большинстве случаев не приводит к тяжелым деструкциям и не коррелирует с другими признаками болезни. У части пациентов очень похож на ревматоидный артрит (симметричные боли и припухлость суставов кистей/стоп).
Миозит - мышечная слабость была обнаружена только у 1,28% наблюдаемых пациентов (данные из этого исследования). Почти у половины этой небольшой группы (41,1%) была миалгия, у 76,4% наблюдалось повышение уровня креатинфосфокиназы (КФК), а аномальная ЭМГ (электромиография) была обнаружена у 13 из 14 обследованных (92,8%). Из 13 человек, которым была проведена биопсия мышц, у 6 были обнаружены гистологические признаки миозита, что дает частоту гистологически подтвержденного миозита всего 0,45%.
(случай из клинического примера)
поражение кожи: изменения вследствие сухости - истонченная, с зудом, трещинами;
изменения вследствие кожного васкулита (воспаление сосудов) - пальпируемые красные пятна.
нарушения системы крови: снижение количества эритроцитов в виде анемии легкой степени из-за хронического воспаления либо в виде тяжелой красноклеточной аплазии;
(случай из клинического примера)
снижение количества лейкоцитов за счет нейтрофилов или лимфоцитов может быть от легкой до тяжелой (агранулоцитоз),
снижение количества тромбоцитов - от легкой степени до тяжелой.
поражение нервной системы в виде периферической нейропатии (покалывание, онемение, жжение, боль), встречается у 15% больных и часто предшествует постановке диагноза.
поражение легких: кашель 40-60%, одышка 30-40%,
Исключаем на КТ органов грудной клетки интерстициальное поражение легких (чаще встречается паттерн - неспецифическая интерстициальная пневмония (в 45%), но есть особый вариант - лимфоидная интерстициальная пневмония - встречается реже, но если нашли, с большой долей вероятности это будет болезнь Шегрена (попадается в 4-15%, но типично для БШ).
лимфоидная интерстициальная пневмония
Также возможна патология дыхательных путей (бронхиолит, бронхиты и т.д.)
- поражение ЖКТ - диспепсия (тяжесть и боль верхней половины живота), дисфагия (нарушение глотания), тошнота;
Стоит помнить про первичный билиарный холангит - хроническое аутоиммунное заболевание печени, при котором иммунная система постепенно разрушает мелкие желчные протоки внутри печени, что приводит к накоплению желчи, воспалению и, со временем, к фиброзу и циррозу (более вероятно, сочетанное с БШ заболевание), присутствуют АТ к AMA M2.
поражение сердца - миокардит, перикардит, легочная гипертензия.
поражение почек: интерстициальный нефрит (в 5%), еще реже гломерулонефрит.
лимфома (непрерывная стимуляция эпителия желез В-клетками может привести к развитию лимфомы, ассоциированной с лимфоидной тканью слизистой оболочки).
8,7-кратный риск развития лимфомы по сравнению со здоровыми людьми.
Общая онкологическая заболеваемость: риск 2,17%.
Повышается риск развития лимфомы при:
криоглобулинемии, длительном увеличением слюнных желез, высоком РФ, низком С4, повышение IgM.
У 15% пациентов болезнь Шегрена протекает с тяжелыми системными проявлениями.
Ранее было принято разделять болезнь и синдром Шегрена.
Болезнью Шегрена считалось первичное заболевание с характерной клиникой и лабораторно-инструментальными данными.
А синдромом Шегрена называли ту же самую характерную клинику, но на фоне уже присутствовавшего аутоиммунного заболевания (ревматоидного артрита, системной красной волчанки и др.), т.е. расценивали как вторичный процесс.
В 2023 году н.э. Рим вновь собрал больших умов и подход к диагнозу пересмотрели (на Международном Римском консенсусе) - больше нет вторичной формы: если БШ протекает на фоне какого-либо еще аутоиммунного заболевания, то это две разные болезни, так судьба-злодейка распорядилась.
Были предложения назвать болезнь патофизиологически - “Аутоиммунный эпителиит”, но идея не встретила достаточной поддержки, хотя здравое зерно в этом есть.
Распространенность болезни Шегрена выше, чем принято думать - почетное второе место после ревматоидного артрита (от 0,06% в мире по одним источникам и от 0,1 до 3% по другим (правда, среди испанцев).
Женский пол преобладает 9:1.
Заболевание может развиться практически в любом возрасте, но пик приходится на 50 лет.
Как развивается болезнь?
“Заболевание развивается в результате сложного взаимодействия генетической предрасположенности (врожденного иммунитета) и факторов внешней среды (приобретенного иммунитета)” - общие фразы, которыми можно объяснить почти любую аутоиммунную хворь. Но все они почему-то протекают по-разному.
Что известно про болезнь Шегрена?
Генетика:
- главный комплекс гистосовместимости (MHC) - расположен на коротком плече 6-й хромосомы, отвечает за синтез белков, расположенный на поверхности практически всех клеток, благодаря которым иммунная система считывает информацию и разделяет “угодных” и “неугодных”.
При БШ важную роль играет MHC II класса - HLA-DQB1 - презентует антигены CD4+ (T-хелперам), которые активируют иммунные клетки.
Справедливости ради, HLA-DQB1 участвует при целом списке аутоиммунных заболеваний от сахарного диабета 1 типа до рассеянного склероза и системной красной волчанки.
- Гены вне MHC: IRF5-TNPO3, STAT4 и IL12A.
Эти гены также могут вызвать нарушение работы как врожденного, так и приобретенного иммунитета.
Эпигенетика - способ контролировать работу генов без изменения генетической последовательности. В отличие от мутации эпигенетические изменения могут меняться в течение жизни - “включая” и “выключая” гены, позволяя сразу подстраиваться под изменения в жизни.
“Изучение эпигенетики шаг в сторону персонифицированной медицины, медицины, которая позволит подобрать лечение и предсказать ответ на терапию индивидуально в каждом случае”.
При болезни Шегрена эпигенетические изменения проявляются в виде снижения метилирования клеток, которые управляют интерфероном 1 типа. Это группа белков, которые в том числе активируют иммунные механизмы, потеря контроля приводит к постоянному активному воспалению (Т-лимфоциты инфильтрируют железы выделяя провоспалительные цитокины - интерферон-гамма, ФНО-альфа, ИЛ-6, что приводит к повреждению тканей).
Ключевой ген здесь IFI44L - интерферон-индуцированный белок 44-подобный - это ген, который кодирует белок, относящийся к семейству интерферон-стимулируемых генов (ISG). Его основная функция связана с врожденным иммунным ответом.
Также изменения выражаются в гипометилировании генов ответственных за В-клетки в железах внешней секреции, из-за чего возрастает рост доли В-клеток в железах, а сами В-клетки отвечают за выработку антител, поэтому при БШ их может быть много: анти-Ro (-SSA), анти-La (-SSB) (встречаются у 50-70% пациентов), ревматоидный фактор. Иногда их можно обнаружить до начала клинических проявлений.
Также В- и Т-клетки являются источником фактора активации В-клеток (BAFF или BLyS) - цитокин, который обеспечивает выживание, созревание и активацию B-лимфоцитов, когда он в избытке, те клетки, которые должны были погибнуть, потому что стали реагировать на свои антигены - выживают.
Таким образом, эпителиальные клетки слюнных желез поражаются не только в результате системного воспалительного процесса, но и сами являются источником воспаления выделяющими провоспалительные цитокины.
Изучается влияние в механизме развития болезни Шегрена стимулятора генов интерферона (STING) - это мембранный белок эндоплазматического ретикулума, который активирует синтез интерферона типа I и секрецию провоспалительных медиаторов.
В перспективе влияние на STING - новые возможности лечения.
Как поставить диагноз? Диагноз ставится при сочетании:
клинических признаков - сухость глаз, подтвержденная офтальмологическими тестами (тест Ширмера - полоска за нижним веком, через 5 минут измеряем скупость слез, положительный критерий - менее 5 мм),
- окрашивании тканей глаза (офтальмологическая шкала Ван Бийстервельда - используют бенгальский розовый краситель для окрашивания аномальных участков роговицы и конъюнктивы);
определении скорости слюноотделения
развлечение на вечер, возьмите чашку и в течение 5 минут сплевывайте слюну (в чашку), ведите себя при этом совершенно естественно, но ни с кем не разговаривайте, собранную слюну измерьте в мл (например, шприцом или мерной колбой в зависимости от предпочтений), если получилось 0,5 мл и менее (менее 0,1 мл в мин), то вы заработали один балл в игре “поставь себе диагноз БШ”.
Если какой-либо из офтальмологических тестов оказался положительным, прибавьте еще 1 балл.
Играем по правилам классификационных критериев постановки диагноза EULAR/ACR 2016.
УЗИ слюнных желез - недорогой, доступный и безопасный метод исследования, который помогает оценить размеры, структуры и контуры желез, а также окружающих лимфатических узлов, что в совокупности дает немало полезной информации.
Чувствительность УЗИ составляет 80% при специфичности 90%.
Измененная слюнная железа на УЗИ.
ПЭТ КТ, МРТ - не используются в рутинной практике, только в отдельных частных случаях.
(УЗИ, ПЭТ, МРТ не входят в критерии постановки диагноза, баллы не засчитываются).
- иммунологических данных - анти-Ro (SSA) антитела (входят в критерии - 3 балла),
анти-La (SSB) антитела (не входят в критерии).
Какие еще лабораторные показатели рекомендуют смотреть при болезни Шегрена, но они не входят в актуальные критерии?
- Ревматоидный фактор - встречается в 48,6%. РФ IgA обладает более высокой чувствительностью, чем РФ IgM или IgG (72% против 61% против 51%).
- ANA (АНФ) Антинуклеарные антитела - антитела к компонентам ядра клеток - скрининговый тест на широкий список аутоиммунных заболеваний.
При болезни Шегрена чувствительность 58–85%; специфичность 50–97%.
- ENA - антитела к конкретным растворимым белкам ядра и цитоплазмы (например, Sm, SS-A, SS-B, Scl-70, Jo-1).
При БШ чувствительность ENA 89–92%; специфичность 71–77%
- Есть еще ряд антител, но они пока не имеют большой ценности -
антитела к альфа-фодрину, SP1, антитела к слюнному белку; CA6, антитела к карбоангидразе VI; PSP, антитела к околоушному секреторному белку
- Система комплемента С3, С4 - часть врожденной иммунной системы, которая последовательно активируется для уничтожения патогенов и удаление иммунных комплексов. Нас, в частности, интересуют компоненты С3, С4 - фиксация снижения ниже референса, говорит об избыточном потреблении, следовательно, об активном воспалительном процессе (может являться одним из предикторов развития лимфом).
- гистологических признаков - биопсия малой слюнной железы, оцениваем лимфоцитарные очаги (содержащих ≥50 лимфоцитов) на 4 мм². железистой ткани (входит в критерии - 3 балла).
Чувствительность 80–92% и специфичность 88–97%.
Биопсия околоушной железы — чувствительность 78%; специфичность 86%
Если результаты иммунологического исследования и УЗИ слюнных желез совместимы (например, оба отрицательные или оба положительные), то биопсия имеет небольшую дополнительную ценность.
Вот такую картину морфолог видит в микроскоп
- субъективные симптомы (сухость глаз и/или рта).
Нужно подчеркнуть, что иногда пациент может не жаловаться на сухость, хотя есть объективные признаки, вероятно, вследствие нарушения чувствительности из-за прогрессирующего процесса. Либо из-за особенности экзокринных желез, которые обладают значительным функциональным резервом и раннее повреждение органов может предшествовать развитию симптомов сухости.
От чего еще может быть сухость слизистых?
прием антихолинергических препаратов: антигистаминные 1-го поколения (супрастин, димедрол, донормил), антидепрессанты (амитриптилин), нейролептики (аминазин), спазмолитики (платифиллин), бронходилататоры (ипратропия бромид, тиотропия бромид), противопаркинсонические средства и др.
Итого, если вы набрали от 4 баллов и более, то стоит посмотреть ближайшую запись к ревматологу. Но пока не делать резких поворотов в жизни, потому что классификационные критерии не диагностические, служат больше для научных исследований, а не сурового амбулаторного приема.
Лечение
В лечении болезни Шегрена существуют определенные трудности, потому что пока нет препаратов, которые бы меняли течение заболевания (в отличие от большинства других ревматических болезней), поэтому подходы в терапии большей частью симптоматические.
Сухость глаз.
Ситуации, усиливающие сухость глаз: сухой кондиционированный воздух, сигаретный и кальянный дым, длительная зрительная (особенно компьютерная) нагрузка, мелодрамы про гадалок.
Влажность на рабочем месте желательно поддерживать в пределах от 40% до 70%.
Задача терапии в устранении дефицита слезной жидкости, а также в лечении любого поверхностного воспаления.
- Увлажняющие глазные капли улучшают симптомы сухого глаза в течение месяца регулярного использования.
Ни один из заменителей слез не является явно превосходящим другие. Лучше использовать без консервантов для минимизации местной токсичности.
- Стероидные глазные капли могут использоваться кратковременно при длительном стойком воспалении под наблюдением офтальмолога. Длительность не более двух недель. Если дольше, повышается риск глаукомы, катаракты, а также реактивации вируса простого герпеса.
- Иммуномодулирующие глазные капли:
циклоспорин (глазные капли) - наиболее изученное и применяемое средство для лечения сухого синдрома - подавляет миграцию иммунных клеток, активацию Т-клеток и, следовательно, высвобождение провоспалительных цитокинов.
(назначают офтальмологи в случае тяжелой стойкой сухости глаз) - эффект ожидаем через несколько недель применения.
такролимус (глазные капли) - препарат второй линии, показывает сравнимую эффективность с циклоспорином.
Существуют еще ряд капель показавших эффективность в исследованиях, но их нет на рынке в РФ (Ребамипид, Лифитеграст, Диквафосол).
- Пилокарпин в таблетках иногда применяют для стимуляции секреции желез в организме (если железы еще функционируют). Закономерный эффект - другие железы тоже избыточно функционируют.
Системное лечение пилокарпинов не одобрено в терапии синдрома сухого глаза
- Белимумаб, ингибиторы-ФНО-альфа не показали улучшений при сухости глаз.
- Ритуксимаб слабое влияние на улучшение функции слезной железы.
- Искалимаб - моноклональное антитело против CD40 было протестировано на 41 пациенте с болезнью Шегрена, результаты обнадеживают, но клиническое исследование еще не закончено.
- Эпратузумаб - гуманизированное моноклональное антитело против CD22 - в исследованиях наблюдалось улучшение, но это пока в рамках эксперимента.
Сухость во рту
Только симптоматическое облегчение в качестве заменителей слюны (например на основе оксигенированного глицеринтриэстера).
Использование фторсодержащих зубных паст показало большую эффективность в профилактике кариеса, чем зубные пасты без фтора
Сухость влагалища.
негормональные вагинальные увлажняющие средства.
Системные внежелезистые проявления.
- Гидроксихлорохин.
Показал некоторую эффективность в улучшении симптомов со стороны полости рта, увеличении скорости нестимулированного слюноотделения, снижении показателей воспаления и иммуноглобулинов, но не показал улучшения в рамках синдрома сухого глаза.
При приеме гидроксихлорохина была отмечена более низкая распространенность артрита, усталости, кожных высыпаний, синдрома Рейно, гипергаммаглобулинемии и меньшее повреждение внутренних органов.
У пациентов со значительной усталостью и системными симптомами следует рассмотреть возможность пробного лечения гидроксихлорохином в течение 6–12 месяцев.
Рекомендации BSR (Британское общество ревматологов), 2023.
Рассмотреть возможность применения гидроксихлорохина у некоторых пациентов с частыми эпизодами боли в суставах, но не для лечения сухости слизистых оболочек.
Рекомендации EULAR (Европейская лига ревматологов), 2019
- Глюкокортикостероиды.
Могут применяться кратковременно по определенным показаниям, но их не следует назначать рутинно.
В целом нет убедительных доказательств их пользы.
Другие иммунодепрессанты.
- Метотрексат.
Рекомендуют использование метотрексата при заболеваниях суставов, связанных с болезнью Шегрена (BSR, 2023)
- Азатиоприн.
Только в тех случаях, когда другие стратегии лечения оказались неэффективными или когда требуется стероидсберегающий эффект (BSR, 2023).
- Микофенолата мофетил.
При приеме микофенолата мофетила отмечалось значительное снижение гипергаммаглобулинемии и повышение уровня комплемента, но незначительное влияние на железистые проявления.
Показано использование микофенолата при агранулоцитозе, связанном с болезнью Шегрена и интерстициальном заболевании легких (BSR, 2023)
- Лефлуномид.
Показал некоторую клиническую пользу со снижением показателей активности.
BSR, 2023: Обычные иммуносупрессивные препараты обычно не рекомендуются для применения при БШ вне лечения конкретных системных осложнений.
EULAR, 2019: В целом, использование БПВП не подтверждается крупными рандомизированными контролируемыми клиническими исследованиями ( РКИ ).
Ой, забыл упомянуть про хлорамбуцил, где же про него написано…
А нигде, нет ни строчки в современных рекомендациях, забудьте.
(К сожалению, до сих пор еще встречаю его в назначениях докторов).
ГИБП.
- Ритуксимаб.
Имеются некоторые слабые доказательства улучшения функции слезных желез, в целом не было доказательств улучшения сухости во рту, усталости или качества жизни и недостаточно доказательств для поддержки рутинного применения. Однако есть некоторые доказательства того, что он может играть роль у пациентов со специфическими органными проявлениями, включая интерстициальное поражение легких.
Рекомендуется использовать ритуксимаб в случаях, когда традиционные методы лечения, включая иммуномодуляторы, оказались недостаточными. Особенно в случае васкулита, выраженного отека околоушной железы (улучшение эхоструктуры паренхимы околоушной железы у 50 % на 24-й неделе), артрита, заболевания легких и периферической нейропатии.
- Абатацепт
Доказательства эффективности абатацепта остаются неубедительными и необходимы дополнительные исследования, прежде чем абатацепт можно будет рекомендовать для рутинного применения.
- Анакинра
Существенной пользы не выявлено.
- Ингибиторы ФНО альфа
Не рекомендуется использование ингибиторов ФНО-альфа в качестве лечения БШ.
- Ианалумаб
Моноклональное антитело, которое одновременно истощает B-клетки и блокирует рецептор BAFF, тем самым потенциально обходя усиленный ответ BAFF, наблюдаемый после истощения B-клеток с помощью других препаратов, таких как ритуксимаб.
Исследование II фазы в небольшой когорте продемонстрировало значительное и устойчивое истощение B-клеток с некоторым клиническим эффектом. Последующее многоцентровое плацебо-контролируемое рандомизированное контролируемое исследование подтвердило клиническую эффективность и безопасность.
На сегодняшний день препарат еще не получил официальную регистрацию, но показывает хорошие перспективы, возможно, станет первым таргетным препаратом для лечения болезни Шегрена.
- Искалимаб.
Полностью гуманизированное моноклональное антитело против CD40.
В плацебо-контролируемом рандомизированном контролируемом исследовании II фазы с участием 44 человек было показано, что искалимаб безопасен и хорошо переносится, продемонстрировано значительное снижение системной активности.
Повторю, клиническое исследование еще не закончено.
- Дазодалибеп,
Антагонист CD40L, продемонстрировал значительную пользу для пациентов с болезнью Шегрена в крупном исследовании, со снижением активности заболевания в группе с высокой системной активностью, а также снижением симптомов у пациентов с низкой системной активностью, но высокой выраженностью симптомов сухости, усталости и боли.
Клиническое исследование еще не закончено.
Иммуноглобулины
Показанием к введению внутривенных иммуноглобулинов (ВВИГ) являются сенсомоторная и неатаксическая сенсорная нейропатия, связанная с БШ
Иммуноглобулиновая терапия также успешно применялась при рефрактерном миозите, связанном с БШ, не поддающемся традиционному лечению.
Колхицин
Существуют описания случаев успешного лечения гипергаммаглобулинемической пурпуры, связанной с БШ, некриоглобулинемического васкулита, гранулематозного панникулита и перикардита колхицином. В целом он безопасен и обычно хорошо переносится.
В перспективе есть еще 32 новых препарата, которые в настоящее время зарегистрированы и находятся на стадии исследования в клинических испытаниях для лечения болезни Шегрена.
Обсуждаются возможности CAR-T терапии в лечении БШ, есть случай лечения пациента с диффузной крупноклеточной B-клеточной лимфомой. CAR-T также вызвала частичную ремиссию болезни Шегрена.
Имеются противопоказания, необходима консультация специалиста.
Источники:
https://academic.oup.com/rheumatology/article/64/2/409/76459...
https://www.surveyophthalmol.com/article/S0039-6257(19)30283-8/fulltext
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S152169422500052X?via%3Dihub
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S095279152600049X?via%3Dihub
https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/diffuse-large-b-cell-lymphoma
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0952791526000208?via=ihub
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0896841125001660?via%3Dihub
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0952791525001797?via%3Dihub
---
ТГ.
Ежегодно миллионы людей во всём мире покупают или готовят дома комбучу — ферментированный живой напиток на основе чайного гриба. Его ценят за пробиотики, витамины и антиоксиданты. Только в России за последние пять лет объём продаж этого продукта вырос в несколько раз. Однако, для того чтобы поставить его на рынок производитель должен остановить процесс брожения и зафиксировать вкус, иначе товар быстро превратится в уксус. В итоге покупатели оказываются перед выбором: пастеризованная версия, лишённая большей части полезных компонентов, или вариант с консервантами. Учёные Пермского Политеха нашли третий путь — кратковременное кипячение, которое стабилизирует продукт без потери восьми ключевых витаминов и без использования химических добавок.
Исследование опубликовано в сборнике международной конференции «Химия. Экология. Урбанистика».
Живая комбуча — это симбиоз дрожжей и уксуснокислых бактерий, которые продолжают метаболическую активность даже после розлива. Первоначальные качества сохраняются не более двух недель, а при комнатной температуре всего пять дней. Постепенно кислотность растёт, газация падает, напиток бродит, меняет вкус и в конечном счёте превращается в уксус. Именно поэтому производителям нужны способы остановить этот процесс. Сегодня их два. Первый — пастеризация, которая убивает микроорганизмы и увеличивает срок хранения до 6–12 месяцев. Но при этом разрушаются витамины, в первую очередь С, и уничтожаются пробиотические культуры. Второй способ — консерванты: сорбат калия или бензоат натрия подавляют рост дрожжей. Но они требуют маркировки на этикетке и противоречат образу натурального продукта.
Учёные Пермского Политеха предложили альтернативу — кратковременное кипячение. При пастеризации продукт нагревают до 60–75°C и держат при этой температуре от 10 до 20 минут. Суммарное тепловое воздействие на напиток оказывается значительным: витамины успевают разрушиться за счёт длительного нагрева. При доведении до 100° C время обработки составляет всего 3,5 минуты. Общее количество тепла, полученное продуктом, меньше и микронутриенты не исчезают за столь короткий промежуток времени, несмотря на более высокую степень нагрева.
— Для эксперимента мы вырастили чайный гриб на пяти разных основах: чёрный и зелёный чай, шалфей и иван-чай с сахаром, а также иван-чай с искусственным подсластителем. Каждый из пяти напитков разделили на две части: одну оставили свежей, другую прокипятили один раз в течение 3,5 минут. После этого в обеих группах с помощью качественных реакций определили наличие витаминов — B₁, B₂, C, P, PP, K, A, — рассказала Арина Голых, студентка кафедры химии и биотехнологии ПНИПУ.
Результаты показали, что после термической обработки ситуация не изменилась. В каждом образце набор полезных веществ остался точно таким же, как и до неё. Дополнительно исследователи проверили их сохранность через две недели — их наличие осталось на прежнем уровне. Повторное кипячение также допустимо, однако более длительное нагревание может привести к снижению содержания витаминов.
— Во всех пяти образцах, где изначально присутствовали витамины, после тепловой обработки они сохранились. Лучший результат показал сладкий зелёный чай, где все восемь остались на месте. В чёрном чае, шалфее и иван-чае с сахаром — семь, витамин Е отсутствовал изначально. Единственным исключением стал иван-чай с сахарозаменителем: в нём сохранилась только аскорбиновая кислота, причём как до, так и после кипячения. Это означает, что искусственный подсластитель существенно обедняет полезность напитка ещё на этапе ферментации, а термическая стадия здесь уже не играет роли, — пояснила Анна Портнова, кандидат химических наук, доцент кафедры химии и биотехнологии Пермского Политеха.
Ученые ПНИПУ первые в мире одновременно оценили влияние кипячения на весь спектр витаминов в комбуче, приготовленной на разной основе. В отличие от большинства зарубежных исследований, ограничивающихся витамином С, они провели комплексный анализ и пришли к выводу: короткое кипячение — это не компромисс между сроком годности и пользой, а способ сохранить и то, и другое.
Именно это сочетание — стабильность и доказанная витаминная ценность — открывает дверь в быстрорастущий рынок здорового питания. Его объём в России уже к 2030 году по прогнозам, может превысить 300 миллиардов рублей. Ферментированные напитки, включая комбучу, входят в число самых динамичных категорий: спрос на них в рознице ежегодно прибавляет 15–20 процентов. Однако до сих пор ни один производитель не мог предложить продукт, который сочетал бы длительный срок хранения, отсутствие консервантов и сохранённые элементы. Разработка пермских учёных даёт такое решение. Тот, кто первым внедрит эту технологию, получит доступ к нише, где спрос уже сформирован, а предложение, отвечающее всем требованиям качества, только начинает появляться.
Американская компания Rubicon Space Systems завершила серию огневых испытаний своего нового космического двигателя Velox тягой 5 Н и переводит его в производство для будущих орбитальных миссий. Velox работает на ASCENT — Advanced Spacecraft Energetic Non-Toxic Propellant, ранее известном как AF-M315E. Это однокомпонентное топливо было разработано Air Force Research Laboratory как более безопасная и производительная альтернатива токсичному гидразину. Испытания двигателя проходили в вакуумной камере Rubicon в Хантсвилле. Инженеры проверяли Velox в широком диапазоне режимов: давление подачи изменялось от 125% номинального значения до 25%, а рабочий цикл — от 1% до 100%.
По итогам кампании через двигатель пропустили почти 14 кг топлива ASCENT. По заявлению Rubicon, среди опубликованных результатов это один из крупнейших подтверждённых ресурсов для ASCENT-двигателей тягового класса 1–5 Н.
Но особенно интересна эффективность. Компания сообщает, что Velox достиг удельного импульса 255 секунд — примерно на 10% выше типичных гидразиновых двигателей аналогичного класса. При этом NASA в своих обзорах уже указывала для экспериментальных 5-ньютонных двигателей Rubicon диапазон удельного импульса свыше 250 секунд.
Преимущество связано не только с самим двигателем.
По данным AFRL и NASA, топливо ASCENT примерно на 46% плотнее гидразина и имеет примерно на 5% более высокий удельный импульс самого топлива. В совокупности это даёт примерно 50-процентное преимущество по плотностному импульсу — то есть в бак того же объёма можно заложить больший запас возможностей для манёвров.
ASCENT также значительно менее опасен при наземном обращении. Для гидразина необходимы сложные защитные костюмы и строгая инфраструктура заправки, тогда как ASCENT позволяет существенно упростить подготовку аппаратов к запуску.
Velox предназначен не для старта ракеты с Земли, а для работы уже в космосе: коррекции орбиты, изменения положения спутника, уклонения от столкновений, сближения с другими аппаратами и выполнения больших манёвров.
Rubicon уже получила заказ на лётные экземпляры 5-ньютонового Velox. Первые поставки запланированы на 2027 год, а первые орбитальные применения ожидаются в конце того же года.
Компания также работает над более мощными версиями ASCENT-двигателей и ранее получила контракт на разработку двигателя значительно большей тяги.
Если технология подтвердит заявленные показатели уже на орбите, спутники смогут получить более безопасную двигательную установку с высоким ресурсом и большей эффективностью без необходимости увеличивать размеры топливных баков.
Сможет ли ASCENT в итоге вытеснить гидразин из двигательных систем спутников?
