Аутоиммунные заболевания принято считать чем-то экзотическим. Но редкими они выглядят только до тех пор, пока мы рассматриваем каждое заболевание по отдельности. По самым осторожным оценкам, аутоиммунными заболеваниями страдают от 3 до 5% населения Земли, то есть примерно от 240 до 400 млн человек.
Речь идет не об одной болезни с набором похожих симптомов, а о более чем сотне разных состояний. Точное число назвать трудно: границы этой группы недугов остаются предметом споров, и некоторые заболевания одни исследователи относят к аутоиммунным, а другие — к более широкой категории иммуноопосредованных воспалительных болезней. Некоторые из них не угрожают жизни напрямую. Какие-то можно почти полностью компенсировать ежедневным приемом лекарств. Какие-то потенциально способны разрушать суставы, легкие или даже за считанные дни привести к смерти. Чтобы понять, насколько разными могут быть эти ошибки иммунитета, посмотрим, какие конкретные заболевания скрываются под общим названием “аутоиммунные”.
Возьмем, к примеру, витилиго, как у Майкла Джексона. Клетки иммунитета атакуют и уничтожают меланоциты. Образование пигмента меланина нарушается, а на коже появляются четко очерченные светлые пятна.
Есть очаговая алопеция, при которой иммунная система нарушает работу волосяных фолликулов, из-за чего человек может потерять часть волос или вообще все волосы на теле. Смертельны ли эти болезни? Нет. Но неприятны. Впрочем, некоторые люди превратили эти особенности в часть своего узнаваемого образа: например, модель Винни Харлоу и актер Энтони Кэрриган.
А есть, например тиреоидит Хашимото, одно из самых распространенных аутоиммунных заболеваний. Оно постепенно выводит из строя клетки щитовидной железы. Когда железа перестает вырабатывать достаточно гормонов, появляются слабость, лишний вес, боли в мышцах и суставах, запоры, сухость кожи и истончение волос, а у женщин наблюдаются нарушения менструального цикла и проблемы с фертильностью. К счастью, основные симптомы устраняются приемом недостающего гормона щитовидки.
А вот при болезни Грейвса происходит противоположное: антитела не повреждают щитовидную железу, а имитируют действие гормона, который приказывает ей работать. Железа начинает производить слишком много гормонов: учащается сердцебиение, человек худеет, плохо переносит жару, становится тревожным. Болезнь обычно удается контролировать, но лечение сложнее: могут применяться препараты, подавляющие работу щитовидной железы, радиоактивный йод или даже операция по удалению щитовидки с последующей заместительной гормональной терапией.
К аутоиммунным заболеваниям относится и диабет I типа, при котором иммунная система уничтожает клетки поджелудочной железы, производящие инсулин. Без инсулина глюкоза накапливается в крови и не может нормально использоваться тканями. Возникают сильная жажда, частое мочеиспускание и слабость. Пациент без регулярных инъекций инсулина может умереть. В мире живут около 9 млн человек с диабетом первого типа.
А вот с ревматоидным артритом в мире живут около 18 млн человек. При ревматоидном артрите иммунная система поддерживает хроническое воспаление внутри суставов. Возникают боль, отек и скованность, особенно по утрам. Как будто за ночь суставы успевают заржаветь. Без лечения воспаленная суставная оболочка постепенно повреждает хрящ и кость. Деформируются кисти и снижается подвижность суставов. При этом болезнь не всегда остается в пределах суставов: она может затрагивать сердце, легкие, сосуды, нервы, глаза и кожу.
При псориазе иммунная система ошибочно поддерживает воспаление и заставляет клетки кожи обновляться слишком быстро. В результате появляются характерные красные, покрытые серебристыми чешуйками бляшки, чаще на локтях, коленях и коже головы. В мире от этого аутоиммунного заболевания страдает более 100 млн человек.
Аутоиммунные заболевания желудочно-кишечного тракта — отдельная неприятная тема. Заболевания этой группы могут поражать разные отделы пищеварительного тракта. При целиакии иммунная реакция запускается глютеном и повреждает ворсинки тонкой кишки, из-за чего нарушается всасывание питательных веществ. Человек может страдать от диареи, вздутия и потери веса, но иногда болезнь проявляется менее очевидно, например анемией и дефицитами различных витаминов и микроэлементов. Без должного контроля со временем могут развиваться проблемы с мозгом, нарушения памяти. И это тоже далеко не редкое заболевание, встречающееся примерно у 1% населения мира, хотя распространенность заметно различается между странами, а патология иногда протекает скрытно.
При язвенном колите воспаление начинается в прямой кишке и распространяется по слизистой толстой кишки. Возникают боли, диарея с кровью и слизью. А при болезни Крона воспаление может появиться практически в любом отделе пищеварительного тракта и чередоваться со здоровыми участками. Оно проникает глубже в кишечную стенку, поэтому болезнь способна приводить не только к боли, диарее и снижению веса, но и к сужениям кишечника и свищам.
То есть внешне все три заболевания могут выглядеть похоже: боль в животе, расстройства пищеварения, усталость. Но за этими симптомами скрываются разные механизмы, поэтому поиск правильного диагноза иногда занимает месяцы и даже годы.
В группе аутоиммунных заболеваний есть и совсем тяжелые. Например, болезнь Гудпасчера. Антитела атакуют тонкие опорные и фильтрующие слои в почечных клубочках и альвеолах легких. Это вызывает быстро прогрессирующую почечную недостаточность, и кровотечение в лёгких. Без своевременного лечения болезнь может закончиться мучительной смертью.
В общем, аутоиммунные заболевания — это не следствие какой-то одной ошибки в организме, из-за которой иммунитет взбесился или стал слишком сильным. Это целый набор очень разных заболеваний.
У кого повышен риск
Давайте разберемся, почему у одних людей развиваются аутоиммунные заболевания, а у других нет, и кто находится в зоне риска.
Крупное исследование медицинских данных жителей Великобритании показало, что при многих аутоиммунных заболеваниях риск впоследствии получить еще один подобный диагноз выше, чем в общей популяции. Особенно часто сочетались системная красная волчанка, синдром Шегрена, при котором иммунная система повреждает железы внешней секреции, и системная склеродермия, повреждающая мелкие сосуды.
У людей с диабетом I типа с дебютом в детстве целиакию выявляли в 28 раз чаще нормы. Болезнь Аддисона – заболевание, при котором кора надпочечников не вырабатывает нужное количество гормонов — в 26 раз чаще, тиреоидит Хашимото — в 13 раз, а болезнь Грейвса — почти в 7 раз. В порядке исключения рассеянный склероз сравнительно редко соседствовал с другими болезнями.
Обычно заболевание развивается, когда накладываются друг на друга несколько факторов: генетическая предрасположенность, особенности пола и гормональной регуляции, инфекции, курение или другие воздействия среды, воздействие микроорганизмов и, наконец, элемент случайности в нормальной работе иммунной системы.
Начнем с генетики. То, что аутоиммунные заболевания часто встречаются в одних семьях и сочетаются друг с другом, известно давно. В этом плане особенно показательны близнецовые исследования. Например, в одной из работ ученые проанализировали медицинские данные более 110 тыс. шведских близнецов и исследовали семь заболеваний: тиреоидит Хашимото, атрофический гастрит, целиакию, болезнь Грейвса, диабет I типа, витилиго и болезнь Аддисона. У однояйцевых близнецов, то есть генетически идентичных, болезни совпадали чаще, чем у разнояйцевых. Расчетная генетическая наследуемость составила 38% для атрофического гастрита и от 60 до 97% для остальных состояний.
Похожую картину получили и для других аутоиммунных заболеваний. Например, в итальянском исследовании риск целиакии для второго близнеца после выявления целиакии у первого составлял около 83%, если близнец однояйцевый, и 17%, если это были разнояйцевые близнецы.
В крупном финском исследовании если диабет I типа был у первого близнеца, у второго его выявляли в 43% случаев у однояйцевых и в 7% случаев у разнояйцевых сиблингов.
В близнецовом исследовании воспалительных заболеваний кишечника авторы проследили более 111 тыс. шведов. Если болезнь Крона диагностировали у одного близнеца, у второго ее выявляли примерно в 30% случаев среди однояйцевых и лишь в 2% среди разнояйцевых близнецов. А для язвенного колита эти показатели составляли 15% и 3% соответственно.
Но о каких именно генах идет речь? Особых “генов аутоиммунитета” нет, хотя, например, целиакию генетическим анализом можно практически исключить. Обычно риск зависит от многочисленных генетических вариантов, каждый из которых вносит лишь небольшой вклад. Но их эффекты могут складываться, а некоторые варианты могут влиять сразу на несколько звеньев иммунитета. Поэтому одни и те же генетические особенности могут повышать риск сразу нескольких аутоиммунных заболеваний.
Особенно заметно риск аутоиммунных заболеваний связан с вариантами генов HLA. HLA переводится как человеческие лейкоцитарные антигены. Лейкоциты - это клетки иммунной системы, а антигены - это молекулы на их поверхности, заметные для иммунной системы.
Зачем они нужны? Примерно затем же, зачем нужна проверка документов на режимном объекте. Клетки организма постоянно расщепляют белки на короткие фрагменты и выставляют часть из них на своей поверхности с помощью этих самых HLA. Словно предъявляют иммунному патрулю пропуска на проверку. Т-клетки смотрят, что там предъявлено, и, если обнаруживается фрагмент вируса, бактерии или признаки другой потенциальной угрозы, поднимают тревогу и запускают иммунную реакцию.
У разных людей HLA-белки немного различаются. Такая изменчивость полезна на уровне популяции: благодаря ей клетки разных людей подсвечивают для иммунитета разные фрагменты патогенов, и инфекциям сложнее обойти иммунную защиту всего человечества сразу. Но некоторые варианты HLA заодно особенно хорошо связывают и демонстрируют Т-клеткам определенные фрагменты собственных белков клетки, тем самым повышая риск аутоиммунной реакции.
Гены HLA расположены близко друг к другу и часто наследуются целыми наборами, гаплотипами. Один и тот же набор может повышать предрасположенность сразу к нескольким аутоиммунным заболеваниям. Особенно много таких связей обнаружено у так называемого предкового гаплотипа 8.1, относительно распространенного у жителей северной и северно-западной Европы. Возможно, поэтому Финляндия и Швеция находятся на первом и втором месте в мире по диабету первого типа.
Значение имеет и то, сколько молекул HLA клетка выставляет на своей поверхности. Чем больше на поверхности таких молекул с определенными собственными фрагментами белков, тем выше вероятность, что Т-клетки получат достаточно сильный сигнал для нежелательной активации.
Кроме того, HLA участвуют в обучении Т-клеток иммунитета в вилочковой железе, в тимусе. Это небольшой орган иммунной системы, где Т-клетки созревают и проходят отбор. T-клетки генетически разнородны. В тимусе им показывают собственные белки организма и проверяют, будет ли реакция. Если клетки реагируют на свое слишком сильно, они уничтожаются. К сожалению, этот отбор не идеален и какие-то Т-клетки, способные реагировать на молекулы организма, иногда все-таки проходят через отсев в тимусе и могут сыграть роль в аутоиммунных заболеваниях.
На примере генов HLA можно максимально детально показать связь генетики и аутоиммунных заболеваний. Лучший пример — целиакия. Варианты HLA DQ2 и DQ8 способны представлять Т-клеткам фрагменты глютена, предварительно измененные ферментом, тканевой трансглутаминазой. После распознавания такого комплекса активируются воспалительные Т-клетки, повреждающие слизистую тонкой кишки. Без упомянутых HLA-чит-кодов целиакия не разовьется. Но наличие таких вариантов не означает, что вы неминуемо заболеете целиакией.
В исследовании 6403 детей из группы генетического риска целиакия к пяти годам развилась у 3% носителей одной копии DR3-DQ2 и у 11% детей с двумя копиями. Да, риск вырос в разы, но даже среди генетически предрасположенных детей большинство не заболело.
Почему женщины страдают чаще
Если объединить 19 самых изученных аутоиммунных заболеваний в одну группу, частота новых диагнозов у женщин будет примерно на 74% выше, чем у мужчин. А какой-нибудь синдром Шегрена у женщин диагностируют почти в 6 раз чаще, чем у мужчин.
Хотя на самом деле есть исключения. Анкилозирующий спондилит, диабет I типа и миастения гравис чаще встречаются у мужчин, а для аутоиммунных болезней кишечника разница между полами невелика.
И все же – почему женский организм оказывается более уязвим перед большинством аутоиммунных заболеваний?
Начнем с хромосом. На X-хромосоме находится множество генов, связанных с иммунной системой. Назовем два из них: TLR7 и FOXP3. У мужчин одна X-хромосома, а у женщин — две, то есть такие гены будут представлены у женщин дополнительной копией. В части клеток может работать одна копия, в части – другая, а иногда и обе сразу.
Ген TLR7 кодирует рецептор, который можно представить как сигнализацию, настроенную на обнаружение вирусной РНК. Проблема в том, что РНК есть не только у вирусов, но и у нас. В норме иммунная система различает эти источники благодаря системе дополнительных проверок. Но чем больше рецепторов TLR7 и чем ниже порог их срабатывания, тем выше вероятность, что сигнализация начнет реагировать некорректно.
Исследование отдельных В-лимфоцитов показало, что у части женщин TLR7 и в самом деле работает сразу с обеих X-хромосом. Такие клетки производят больше рецептора, активнее размножаются в ответ на его сигналы и охотнее превращаются в клетки, производящие антитела. Аналогичное явление исследователи обнаружили у мужчин с синдромом Клайнфельтера, то есть имеющих дополнительную X-хромосому и генотип XXY. Очень показательно, что, например, аутоиммунное заболевание волчанка встречается у них чаще, чем у мужчин с обычным набором XY.
Однажды ученые обнаружили у девочки с тяжелой ранней волчанкой ранее неизвестный вариант TLR7, усиливающий работу рецептора. Он снижал порог реакции на продукты распада РНК и позволял выживать B-клеткам, которые в норме должны были быть устранены. Когда аналогичное изменение внесли лабораторным мышам, у них тоже развилось волчанкоподобное заболевание.
Впрочем, дополнительная X-хромосома может быть не только источником риска, но и страховочной копией. Ген FOXP3 с X-хромосомы необходим регуляторным Т-клеткам. Это своего рода отдел внутренней безопасности иммунной системы: они могут подавлять клетки, которые слишком увлеклись борьбой и готовы атаковать собственные ткани. То есть регуляторные Т-клетки могут защищать нас от аутоиммунных заболеваний.
У мужчин имеется только одна копия гена FOXP3. Если она повреждена и запасной копии гена нет, то уже в первые месяцы жизни развивается IPEX. Это тяжелое состояние, при котором дают сбой практически все системы организма. У женщин IPEX-синдром встречается намного реже.
Еще один важный уровень регуляции иммунитета — гормональный. И на B-клетках, производящих антитела, и на Т-клетках иммунной системы есть рецепторы к эстрогенам, прогестерону и андрогенам, то есть к половым гормонам. Поэтому эти гормоны могут влиять на активность генов внутри иммунных клеток. Эстрогены могут поддерживать выживание B-клеток и усиливать образование антител. Андрогены и прогестерон чаще поддерживают противовоспалительные и регуляторные механизмы. Хотя, конечно, эффект зависит от концентрации гормона, типа клетки, ткани и конкретного заболевания.
Я уже писал, что в тимусе Т-клеткам показывают фрагменты собственных белков и отсеивают те из них, которые слишком активно реагируют на безобидные молекулы. Но как показать будущей Т-клетке белок, который обычно производится, например, только в поджелудочной железе или в коре надпочечников?
Для этого клетки тимуса используют особый белок AIRE. Он заставляет их временно производить множество белков, типичных для самых разных органов. Как бы предоставляет клеткам учебные пособия.
Так вот, в экспериментах на человеческой ткани тимуса, на клеточных культурах и на мышах эстроген снижал образование белка AIRE, тогда как андрогены усиливали его синтез.
В образцах женских тимусов AIRE в среднем производилось меньше, чем в мужских. А в мышиной модели искусственное уменьшение количества AIRE делало самцов более восприимчивыми к аутоиммунному воспалению щитовидной железы. Вот вам и возможный механизм влияния половых гормонов на риск аутоиммунных заболеваний.
Отдельно поговорим про тестостерон. В крупном анализе данных медицинских страховок исследователи сравнили 123 тыс. мужчин с нелеченным гипогонадизмом и 370 тыс. мужчин без такого диагноза. Гипогонадизм – это когда яички производят мало половых гормонов. При гипогонадизме риск ревматических аутоиммунных заболеваний был повышен на 33%, риск ревматоидного артрита — на 31%, волчанки — на 58%.
Хотя, конечно, группы могли различаться и по многим другим показателям. Начиная с веса и физической активности и заканчивая вредными привычками.
Еще один гормон, постоянно фигурирующий в разговорах об аутоиммунитете — кортизол. Его называют гормоном стресса, из-за чего возникает соблазн выстроить простую логику: чтобы не болеть, достаточно меньше нервничать. Увы, к человеческой физиологии такая логика мало применима. Кортизол в норме как раз ограничивает воспаление. Его синтетические аналоги, глюкокортикоиды, десятилетиями применяются в схемах лечения аутоиммунных заболеваний.
Микробы-провокаторы
Триггером для самых разных аутоиммунных заболеваний может выступать инфекция. Инфекция может повреждать ткани и высвобождать собственные молекулы организма, которых иммунитет обычно почти не видел. Или она может вызвать сильное воспаление, на фоне которого активируются самореактивные клетки. Но самый интересный случай – это когда какие-то молекулы на поверхности самого микроба оказываются похожими на какие-то собственные молекулы человека. Тогда антитела или T-клетки, активированные против инфекции, могут начать реагировать на ткани самого организма.
Почему же молекулы микроба могут оказаться похожими на собственные молекулы человека? Возможно, именно так микроб сам пытался скрыться от иммунитета. Но его раскусили. А потом иммунитет начал мочить своих, что уже не очень хорошо.
Когда патоген использует молекулы, похожие на молекулы самого организма, это называется молекулярная мимикрия. Один из самых впечатляющих примеров такой молекулярной мимикрии, имеющий отношение к аутоиммунным заболеваниям, касается вируса Эпштейна-Барр и его роли в развитии рассеянного склероза.
Этот герпесвирус встречается примерно у 94% людей. Но если взять пациентов с рассеянным склерозом, то там следы инфекции находят практически у всех без исключения. Очевидно, что не все зараженные вирусом заболевают, но как будто он является необходимым условием развития болезни.
Например, в исследовании в журнале Science посмотрели на данные анализов крови более 10 млн американских военнослужащих. Среди зараженных вирусом риск рассеянного склероза был в 32 раза выше.
В другом исследовании ученые выделили из спинномозговой жидкости людей с рассеянным склерозом клетки, производящие антитела, и по их генам воссоздали 148 антител. Около трети распознавали вирус Эпштейна—Барр. Одно из обнаруженных антител липло и к вирусному белку, и к белку GlialCAM, который как раз используется в нервной системе человека. Причем как раз в миелиновой оболочке, той самой изоляции нервных волокон, которая страдает при рассеянном склерозе.
Это антитело оказалось производным от другого антитела, которое распознавало только вирус Эпштейна—Барр. Скорее всего, здесь сыграл роль механизм «улучшения» антител в процессе иммунного ответа. В процессе такого улучшения антитело, которое изначально распознавало только вирус Эпштейна—Барр, приобрело способность связываться ещё и с собственным белком человека — GlialCAM. То есть механизм, который обычно помогает иммунной системе сделать антитела эффективнее против инфекции, в данном случае мог привести к развитию аутоиммунного заболевания.
Рассеянный склероз – не единственный пример аутоиммунного заболевания, которое пытаются связать с инфекционными триггерами. Вирусы коксаки группы B могут проникать в протоки поджелудочной железы и в ее бета-клетки, производящие инсулин, а иногда сохраняются там длительное время. Такие инфекции тоже связывают с появлением аутоантител и повышенным риском диабета I типа.
Есть и другие внешние факторы, влияющие на риски аутоиммунных заболеваний. Возьмем волчанку и ультрафиолет. Ультрафиолет повреждает клетки кожи и высвобождает их содержимое. И при волчанке это дает иммунной системе дополнительные мишени для атаки, что может спровоцировать обострение.
Или вот табачный дым оказался связан с повышенным риском развития ревматоидного артрита и системной красной волчанки. Он поддерживает воспаление, усиливает окислительное повреждение и изменяет собственные молекулы организма так, что иммунитету становится легче принять их за чужие.
В общем, внешние стимулы, включая микробов, могут послужить триггером, из-за которого у человека с генетической предрасположенностью к аутоиммунному заболеванию с некоторой вероятностью оно будет реализовано.
От ошибки до катастрофы
В геноме человека около 20 тыс. генов, кодирующих белки. Но при этом каждый из нас способен производить миллионы разных молекул белков-антител и белков-рецепторов к различным патогенам. Дело в том, что гены, кодирующие антитела, а также рецепторы на поверхности Т и Б-лимфоцитов, не наследуются в готовом виде. В каждом человеке в его Т и Б-клетках эти гены собираются заново из случайно перемешанных фрагментов генов — словно организм заранее изготавливает множество разных отмычек, не зная заранее, к какому типу замка придется подбирать ключ.
Перед выходом на службу иммунные клетки проходят обучение и проверку. Для T-клеток это происходит в тимусе, для B-клеток — в костном мозге с дополнительными этапами проверки на периферии. Клетки, которые слишком агрессивно реагируют на фрагменты собственного организма, отбор не проходят и погибают. Но некоторые клетки, хорошо распознающие собственные белки, специально не уничтожаются, а определяются во внутреннюю службу безопасности. Они становятся регуляторными T-клетками, их задача — сдерживать атаки на собственные ткани и подавлять чрезмерные иммунные реакции.
Увы, даже самая суровая полицейская академия не может перевоспитать или отсеять всех плохих копов. В организме слишком много собственных молекул, они меняются с возрастом, а еще могут повреждаться. Поэтому некоторое количество самореактивных клеток иммунитета есть и у здорового человека. Просто за пределами академии их встречает следующий уровень защиты: в лимфатических узлах, крови и тканях.
Особые дендритные клетки служат местными патрульными в тканях: они собирают подозрительные молекулы, а затем доставляют и показывают их T-клеткам, чтобы те сравнили их с фотороботом известного им преступника. Но одного совпадения с фотороботом мало. Чтобы T-клетка приняла вызов, дендритная клетка должна передать ей два сигнала. Первый — “вот мишень, которую распознает твой рецептор”. Второй — “обстановка действительно опасная, действуйте”. Без второго сигнала T-клетка обычно не реагирует, полицейская операция не происходит. Благодаря этому случайная встреча с собственным белком в здоровом организме не превращается в выжигание напалмом всего более или менее похожего на него.
Тем временем регуляторные Т-клетки выполняют роль дополнительной системы безопасности. Они могут снижать способность дендритных клеток выдавать тот самый второй сигнал. Кроме того, они рассылают собственные команды, которые “успокаивают” другие иммунные клетки и помогают перейти к восстановлению ткани.
Проблема начинается, когда несколько уровней защиты дают сбой одновременно.
Представим, что в ткани идет настоящая инфекция. Дендритная клетка обнаруживает микроба и получает все основания объявить тревогу. Но вместе с микробными молекулами она подбирает кусочки поврежденных клеток организма. Теперь собственный белок организма предъявляется T-клетке под звук сирены, которая сообщает об опасности. Если среди таких Т-клеток случайно оказалась самореактивная, случайно прошедшая все сита отбора, она может получить оба сигнала и официальное разрешение на атаку.
Получив приказ, самореактивная Т-клетка размножается и собирает отряд своих копий. Одни T-клетки начинают непосредственно повреждать ткани, например, производящие инсулин бета-клетки при диабете I типа. Другие поддерживают воспаление, привлекают макрофагов и помогают B-клеткам производить антитела. Если такие антитела распознают собственные молекулы, они становятся аутоантителами.
Аутоантитела тоже действуют по-разному: они могут помечать клетки к уничтожению, блокировать или, наоборот, активировать рецепторы. Иногда, связываясь с собственными молекулами организма, они образуют иммунные комплексы, которые откладываются в тканях и вызывают воспаление. Так происходит при системной красной волчанке.
Поврежденные клетки выбрасывают наружу новые собственные молекулы. Дендритные клетки собирают новые “улики” и предъявляют все больше мишеней. Чем сильнее атака, тем больше повреждение, а чем больше повреждение, тем больше поводов продолжать атаку. Цикл замкнулся.
Есть в этой цепи еще одно звено. Ошибка в нем может разрастись до масштабов полноценной катастрофы. Даже если приказ на атаку уже отдан, остается вопрос: насколько далеко он разойдется, сколько подкрепления соберет и как долго будет действовать?
Координируют подобные реакции цитокины, сигнальные молекулы, работающие как сообщения по служебной рации. Одни сообщают: “обнаружена угроза, вызывайте подкрепление”. Другие приказывают клеткам размножаться, двигаться к месту воспаления или применять оружие. Третьи, в том числе сигналы регуляторных T-клеток, передают: “опасность миновала, прекратите операцию”.
Чтобы выполнить приказ, клетка должна не только принять сообщение, но и передать внутрь себя. Цитокин связывается со своим рецептором на поверхности клетки, а дальше у многих цитокиновых рецепторов включается внутренняя линия связи. Специальные белки, которые называются янус-киназами, принимают сигнал от рецептора цитокинов и активируют особые белки, которые отправляются в ядро, главный клеточный штаб управления, и меняют работу определенных генов.
После этого клетка иммунной системы может начать, например, активней делиться или производить воспалительные вещества. Поэтому сейчас для борьбы с аутоиммунными заболеваниями рассматривают вещества, которые эти пути межклеточной и внутриклеточной связи блокируют. Можно нарушить связывание цитокинов с их рецепторами, можно поломать передачу сигнала дальше, уже внутри клетки, подавив янус-киназы.
Лечение и побочки
Итак, аутоиммунную полицейскую операцию можно попробовать остановить на разных уровнях. Можно заглушить полицейскую рацию, чтобы полиция не слышала сигнал тревоги. Можно перехватить сигнал. Можно обрезать внутреннюю линию связи. Можно переучить подразделение, которое систематически ошибается при выборе мишени. А в самых тяжелых случаях — провести люстрацию и набрать новых полицейских. Увы, универсального способа здесь нет. И лекарство, отлично работающее при одном аутоиммунном заболевании, может оказаться бесполезным или даже вредным при другом..
На сегодняшний день один из главных способов терапии — перекрыть сообщения, которыми иммунные клетки координируют воспаление. То есть заблокировать цитокины или их рецепторы. Препараты, которые связывают конкретный цитокин или закрывают его рецептор, называют биологическими. Чаще всего это специально созданные антитела либо молекулы, имитирующие рецептор.
Одной из важнейших мишеней стал TNF — фактор некроза опухоли. Несмотря на название, это вещество не занимается исключительно опухолями. TNF является одним из центральных организаторов воспаления в человеческом организме. Синтетические антитела, например, биологические препараты инфликсимаб и адалимумаб, перехватывают TNF до того, как он свяжется с рецептором.
А вот препарат этанерцепт представляет собой растворимый рецептор и работает как приманка, связывающая TNF и мешающая ему найти настоящую мишень. Появление таких препаратов радикально изменило лечение ревматоидного артрита, воспалительных заболеваний кишечника, псориатического артрита и ряда других заболеваний.
Человеческий иммунитет — сложная штука, где много чего переплетено самым неожиданным образом. Дело в том, что TNF способен не только разгонять воспаление, но и участвовать в его регуляции, в том числе поддерживать работу регуляторных Т-клеток. Поэтому блокада TNF иногда дает странный эффект: у части пациентов во время лечения от аутоиммунного заболевания впервые возникает… аутоиммунное заболевание псориаз.
Похожим образом можно блокировать и другие сигналы воспаления, например, IL-1 и IL-6 или интерфероны, особенно важные при волчанке. Для псориаза и псориатического артрита особенно успешными оказались препараты против IL-17 и IL-23: они разрывают цепь сигналов, которая поддерживает воспалительные клетки.
Но одна и та же мишень при разных заболеваниях может играть разную роль. Например, блокада IL-17 хорошо помогает при псориазе, но оказалась гораздо менее эффективной при ревматоидном артрите. А препараты против IL-23 работают при псориазе и болезни Крона, но не оправдали ожиданий при анкилозирующем спондилите.
На этом фронте постоянно появляется что-то новое. Например, в 2026 году FDA одобрило икотрокинру для лечения среднетяжелого и тяжелого псориаза у взрослых и подростков старше 12 лет. Это первый пероральный пептид, избирательно блокирующий рецептор IL-23.
Увы, чаще всего, даже если подавить воспаление, аутореактивные клетки никуда не денутся. Поэтому лечение аутоиммунных заболеваний чаще всего пожизненное. При отмене препаратов клетки снова находят свои мишени и заново запускают воспаление. Но длительные ремиссии под контролем препаратов возможны для многих аутоиммунных заболеваний.
Названные выше препараты работают по одному принципу: перехватывают сообщение снаружи клетки. Следующий класс препаратов действует глубже, а именно на систему, которая передает сигналы от рецепторов целевых клеток к их ядру. Так работают ингибиторы янус-киназ. Это обычно небольшие молекулы, которые связываются с JAK и мешают им работать. Сигнал доходит до поверхности клетки, но она его тупо игнорирует и внутрь себя не передает.
Преимущество такого подхода в том, что через различные янус-киназы передаются сигналы многих медиаторов воспаления. Поэтому одна небольшая молекула способна приглушить сразу несколько воспалительных каналов.
Разные препараты с таким механизмом действия применяются при ревматоидном и псориатическом артрите, язвенном колите, болезни Крона, атопическом дерматите и очаговой алопеции. Получается почти идеальное лекарство: таблетка вместо инъекции, быстрое действие и сразу несколько заблокированных сигналов. Но широта эффекта стала и источником серьезных опасений.
В исследование ORAL Surveillance включили более 4000 пациентов с ревматоидным артритом старше 50 лет, у каждого из которых был как минимум один дополнительный сердечно-сосудистый фактор риска. Крупные сердечно-сосудистые события произошли у 3,4% пациентов, получавших ингибитор янус-киназы тофацитиниб, и у 2,5%, получавших ингибиторы фактора некроза опухолей. Злокачественные опухоли, кроме немеланомного рака кожи, обнаружили у 4,2% и 2,9% пациентов соответственно. Также чаще наблюдались некоторые инфекции и тромбозы.
Ну и еще одна неприятная побочка. Помимо вредительской деятельности в ситуации аутоиммунной реакции, сигналы янус-киназ нужны для противовирусной защиты и кроветворения. Поэтому при приеме ингибиторов янус-киназ характерными осложнениями являются инфекции верхних дыхательных путей, кашель и бронхит, герпетические инфекции, включая опоясывающий герпес, боль в животе и утомляемость.
К счастью, многие из подобных побочек контролируются. От опоясывающего лишая есть вакцины и так далее. Ну а так… это в целом суть принятия сложных медицинских решений. Назначая препарат, врач оценивает, действительно ли последствия самого заболевания опаснее возможных побочек. А аутоиммунные заболевания без контроля, увы, вполне могут убивать.
Окей, а что еще есть в нашем арсенале? Вспомним второй сигнал, без которого T-клетка обычно не должна полноценно активироваться. “Обстановка действительно опасная”. Для получения этого сигнала Т-клетка должна провзаимодействовать с особыми рецепторами на поверхности антиген-презентующей клетки. Но эти рецепторы тоже можно заблокировать. Так действует, например, препарат абатацепт против ряда аутоиммунных заболеваний.
Еще один подход, который активно развивается, связан с клеточными терапиями. Одна интересная технология пришла в борьбу с аутоиммунными заболеваниями из онкологии и называется CAR-T клеточная терапия. При борьбе с раком ее суть в том, что у пациента забирают собственные T-клетки и добавляют к ним искусственный рецептор. После этого клетки возвращают обратно в организм, где они начинают искать заданную мишень.
В онкологии таким способом заставляют T-клетки охотиться на злокачественные клетки, например Б-клетки при лимфомах. И эта технология уже применяется на людях. При аутоиммунных заболеваниях CAR-T-терапия устроена немного иначе. Идея не столько в том, чтобы уничтожить конкретные клетки опухоли, сколько перезагрузить патологически работающую иммунную систему.
Врачи берут T-клетки пациента. Из крови выделяют собственные T-лимфоциты. Генетически модифицируют их. В T-клетки вводят ген, кодирующий CAR — химерный антигенный рецептор. Он позволяет T-клетке распознавать определённую молекулу на поверхности другой клетки. Размножают эти клетки. Получается большое количество CAR-T-клеток. Возвращают их пациенту. CAR-T уничтожают клетки-мишени.
Но при аутоиммунных заболеваниях наиболее интересная мишень — B-клетки. Например, можно сделать CAR-T, распознающие CD19 — белок, присутствующий на большинстве B-клеток. И перебить их.
А зачем уничтожать B-клетки? Потому что B-клетки — это не только клетки, производящие антитела. Они также участвуют в формировании и поддержании патологического иммунного ответа.
При некоторых аутоиммунных заболеваниях часть B-клеток производит аутоантитела, которые атакуют собственные ткани. CAR-T могут практически полностью удалить популяцию CD19⁺ B-клеток, включая патологические клоны. После этого организм постепенно восстанавливает B-клеточный пул из предшественников. То есть идея в том, что новые B-клетки могут сформироваться уже без прежней патологической иммунной памяти. Поэтому такое иногда называют «перезагрузкой иммунной системы».
На ранних клинических исследованиях такой подход показал особенно интересные результаты при системной красной волчанке, системном склерозе и идиопатических воспалительных миопатиях. Но это пока не означает, что CAR-T терапия стала стандартным лечением аутоиммунных заболеваний: метод остаётся экспериментальным.
Иногда лучшее решение — это радикальное решение. Именно таким выглядит аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, или AHSCT. Эдакая ультимативная мера в мире аутоиммунных заболеваний. И несмотря на слово “трансплантация”, донор здесь не нужен, используются собственные клетки пациента.
Сначала кроветворные стволовые клетки собирают из крови и замораживают. Затем пациент получает химиотерапию, иногда вместе с антителами против лимфоцитов, а в отдельных протоколах даже с облучением. Цель этого этапа — глубоко истощить старый иммунитет, включая значительную часть самореактивных T и B-клеток. После этого сохраненные стволовые клетки возвращают в организм пациента, чтобы восстановить кроветворение и сформировать практически новую иммунную систему.
Лучше всего AHSCT изучена при рассеянном склерозе и системной склеродермии. Но надо понимать, что это все отчаянная мера. Трансплантация даже своих клеток плюс химиотерапия — рискованное вмешательство. А пока кроветворение и иммунитет восстанавливаются, пациент будет особенно уязвим перед инфекциями. Поэтому AHSCT оставляют для случаев, когда болезнь очень тяжелая, уже угрожает жизни или ведет к тяжелой инвалидности.
Полное исцеление или ремиссия?
А может ли аутоиммунное заболевание исчезнуть окончательно? Медицина осторожно различает ремиссию и излечение. Ремиссия означает, что признаков активности болезни нет, иногда даже без лекарств. Но лежащий в ее основе иммунный сбой может сохраняться и вновь проявиться спустя годы. Излечение означает, что болезни больше нет. Отличить эти два состояния порой сложно. Если кто-то смог достигнуть длительной ремиссии даже при отсутствии терапии, возникает вопрос: как?
Так вот, ремиссии в аутоиммунных заболеваний бывают, и иногда даже длительные. В одном исследовании 32 года наблюдали за выборкой из более чем 500 пациентов с волчанкой. У небольшой доли пациентов ремиссия продолжалась не менее 10 лет – без гормонов и иммуносупрессоров. И все же у трех пациентов болезнь вернулась уже после этого срока. Увы, даже десять лет без симптомов еще не означают полного излечения.
Почему волчанка иногда затихает надолго, до конца не ясно. Одна из гипотез связана с истощением Т-клеток. При длительной стимуляции они постепенно снижают активность и вырабатывают меньше воспалительных цитокинов. Возможно, это своеобразный встроенный предохранитель, который защищает организм от бесконечного воспаления. У пациентов с длительной ремиссией действительно обнаруживают больше Т-клеток с признаками истощения, но пока непонятно, становится ли это причиной ремиссии или только сопровождает ее.
Обнадеживающие результаты получены и при рассеянном склерозе. Десяти пациентам с тяжелым течением заболевания провели трансплантацию собственных кроветворных стволовых клеток с предварительной химиотерапией. Через 10 лет у пяти из них сохранялась полная ремиссия без поддерживающей терапии. Результат многообещающий, но выборка очень мала, а сама процедура связана с серьезными рисками для жизни.
При болезни Крона тоже описаны необычно продолжительные ремиссии. В одной работе собрали истории пациентов, у которых после разных схем лечения ремиссия сохранялась от 3 до 23 лет. Однако это подбор особенно удачных случаев, а не клиническое испытание, поэтому понять, какое именно вмешательство помогло, невозможно. Оно лишь говорит, что при каких-то обстоятельствах длительная ремиссия возможна.
Все эти данные не доказывают, что аутоиммунные заболевания можно излечить окончательно. Выборки здесь маленькие, гипотезы еще предстоит проверять, нет контрольных групп. Но мне бы хотелось, чтобы в посте было чуть больше надежды. Она есть, а с развитием науки ее будет еще больше.
Мой осенний тур с новой лекцией:
Подписывайтесь на соц. сети:
Мой авторский цикл лекций
