На днях американская биофармацевтическая компания Gilead Sciences похвалилась регистрацией нового препарата от ВИЧ (вирус иммунодефицита человека) под названием Bixlenvo. Это комбинированный препарат, содержащий два действующих вещества:

• биктегравир 75 мг, ингибитор интегразы;

• ленакапавир 50 мг, ингибитор капсида.

Bixlenvo представляет собой таблетку, принимаемую раз в день и предназначен для людей, находящихся на сложных схемах лечения или для людей, у которых ВИЧ выработал резистентность к уже существующим препаратам.

В настоящий момент Bixlenvo – действительно единственные подобный препарат в мире, дающий надежду для людей, которым уже ничего не помогает. Ключевым его элементом является ленакапавир — ингибитор вирусного капсида.

Что такое ВИЧ? Это очень интересный и сам по себе злобный вирус, от которого нет ни вакцины, ни лечения. Единственное спасение от него — это антиретровирусная терапия, подавляющая репликацию вируса. Принимать её нужно пожизненно, и очень важно не нарушать режим лечения. Пропуск даже всего одного дня, если не повезёт, может привести к мутации вируса и необходимости смены схемы лечения.

Почему так? Потому что ВИЧ очень любит мутировать. Мутируют вообще все вирусы, но ВИЧ тут, наряду с вирусом гепатита С, один из чемпионов. Именно поэтому ни для одного, ни для второго до сих пор не создано вакцины.

Чтобы понять, почему нет вакцины или почему нельзя нарушать режим приёма лекарств при ВИЧ, нам нужно понять, как иммунная система вообще с ним борется.

Связывание

Когда наш организм встречает какой-либо патоген, он начинает вырабатывать к нему антитела. Процесс этот долгий и само по себе интересный, но в результате должны появиться иммуноглобулины класса IgG, борящиеся с инфекционным агентом. В нашем случае с вирусом:

Так вот, когда говорят, что появились антитела к какому-либо вирусу — это не совсем соответствует действительности. Антитела вырабатываются не к самому вирусу целиком, а только к его частям, так называемым антигенам. Антигенов у вируса несколько типов, например, ферменты, капсид или поверхностные белки. Именно последние чаще всего становятся мишенью для вакцин:

Но и это ещё не всё. Молекулы антител вырабатываются не ко всему антигену, а к его конкретной небольшой части, так называемому эпитопу. Называется это сайтом связывания, к нему присоединяется антитело. При этом тоже не всё, а тоже только своей небольшой частью, называемой паратопом. Если эпитоп и паратоп подходят друг к другу (хотя бы частично), иммунная система получает возможность взаимодействовать с вирусом:

Механизм взаимодействия антигена-антитела можно представить как процесс сборки 3D-паззла или конструктора лего. Только вместо механической силы для конструктора в основе связывания эпитопа и паратопа лежат электромагнитные.

Противовирусные лекарства действуют по схожему принципу: молекула лекарства связывается с элементом вируса и блокирует его работу:

А теперь самое важное: что будет, если вдруг изменится эпитоп или сайт связывания у других элементов вируса? Если изменение незначительно, то антитела и лекарство продолжат действовать, пусть и с меньшей эффективностью.

А вот если вирусный сайт связывания изменится значительно, то антитела или лекарство просто перестанут действовать. В этом случае приходится менять схему лечения или вдруг обнаружить, что старая вакцина от какого-нибудь коронавируса не действует.

Только и остаётся, что костерить учёных/врачей и податься в лагерь антипрививочников, утверждая, что вакцины не действуют.

Безответственная ревертаза

Вернёмся к ВИЧ, вот он какой:

Каждый вирус несёт в себе генетический материал — схему-инструкцию, где записано, как он должен размножаться. В качестве генома может выступать как РНК, так и ДНК разных видов. Например, для ВИЧ геном представлен двумя цепочками РНК.

Геном кодирует все элементы вируса, начиная от поверхностных белков и заканчивая вспомогательными элементами. Последовательность нуклеотидов определяет, из чего должны состоять элементы вируса.

Один из генов вируса отвечает за производство полимеразы. Это фермент, предназначенный для работы с РНК или ДНК: оно делает из ДНК РНК (и наоборот), а также создаёт копии и того, и другого.

ВИЧ в этом плане вирус практически уникальный. Его полимераза (её ещё называют ревертазой) из РНК производит ДНК, в то время как в природе процесс идёт в обратном направлении: из ДНК производится РНК.

После производства ДНК другой фермент ВИЧ под названием интеграза подхватывает получившуюся ДНК и встраивает её в ДНК клетки. И вуаля — человек становится пожизненным носителем. Встроенная ДНК (её называют провирусом) воспринимается клеткой как часть своего генома и ежедневно штампует новые вирусные частицы. Прервать процесс можно только принимая антиретровирусную терапию. При этом сам провирус никуда не девается.

А теперь снова самое важное. В идеале, полимераза должна создавать точную копию генома. Для живой клетки это критично, ведь если копия не точна, новая клетка может работать с ошибками или вообще превратиться в раковую и начать бесконтрольно делиться. Дабы этого избежать, полимеразы клеток действуют с повышенной точностью, да ещё и корректируют свою неправильную работу, а потом их работа проверятся дополнительно.

А вот для вируса всё совсем не так. Ему просто плевать на то, что его потомки будут мутантами. Новые вирусные частицы производятся в неимоверных количествах каждый день, и чем их больше — тем лучше, даже если часть из них заведомо не способны размножиться:

Поэтому ревертаза ВИЧ мало того, что не имеет никаких средств коррекции ошибок, так и сама по себе крайне не точная. Практически каждый провирус не соответствует своей матричной РНК и содержит хотя бы одну ошибку.

Дальше провирус начинается делать мутантные вирионы, они, в свою очередь, заражают новые клетки, а там уже их неточная ревертаза при производстве дочернего провируса делает свои ошибки. И понеслись плодиться мутанты, их мутантные последователи и мутантные последователи мутировавших последователей мутантов.

Геном и его устойчивость

Что будет, если процесс не прервать? В организме человека через цепочку мутаций расплодится огромное количество подвидов исходного ВИЧ. Какие-то вымрут, а какие-то станут доминирующими.

А теперь представим, что человек сидит на АРВТ, действующее вещество которой ингибирует протеазу (это вирусный фермент, разрезающий белковую последовательность). Сразу же начинают возникать мутации в геноме вируса и часть из этих мутаций за счёт великого рандома образуется в гене pol, кодирующим протеазу.

Дальше как повезёт — мутация может оказаться фатальна и новые протезы просто не смогут собраться. А может оказаться не фатальной и протеаза сохранит свои функции, но при этом молекулярная форма протеазы будет отличаться от той, на которую действует лекарство. Молекула принимаемого препарата больше не сможет связываться с молекулой протеазы. Всё, приехали, здравствуй, резистентность и изменение схемы лечения.

И очень повезёт, если в загашнике найдутся молекулы, которые ещё могут связываться с элементами вируса. Бывает так, что цепочка мутаций приводит к появлению настоящих монстров, которых не берёт ни одно лекарство. Вот почему терапия от ВИЧ так строга ко времени. Не выпил вовремя таблетку/таблетки — ревертаза может произвести (и обязательно произведёт) провирус с изменённой формой вирусных компонентов. И вот почему монотерапии ВИЧ не существует — мутации, обходящие одно действующее вещество, возникают очень быстро.

К счастью, глубина мутаций ограничена. Некоторые элементы генома могут мутировать очень сильно без утраты функций, а для некоторых ключевых элементов лишь незначительная часть мутаций позволяет выжить.

Например, поверхностные белки вируса, к которым обычно и вырабатываются антитела иммунной системой, допускают высокую степень изменения. Поэтому вакцину от ВИЧ до сих пор не сделали — классическим способом просто невозможно охватить все формы поверхностных белков. А вот другие элементы, вроде самой ревертазы или интегразы допускают заметно меньше мутаций.

Капсид и его ингибиторы

Возвращаясь к упомянутому в начале Bixlenvo. Ленакапавир, его ключевое действующее вещество, на сегодняшний момент является единственным ингибитором капсида ВИЧ. И оно получилось настолько удачным, что блокирует практически все разновидности ВИЧ.

Почему? Потому что капсид, на который долго не обращали внимания, оказался самым чувствительным элементов вируса. Его код допускает очень небольшое количество ошибок, иначе капсид просто не способен существовать. И даже если участок генома, отвечающего за капсид, изменится не фатально, новый мутантный капсид выходит настолько дохлым, что активность вируса падает в десятки раз.

Добавляем к терапии ингибитор ещё одного наименее устойчивого элемента вроде интегразы или ревертазы — и получаем ситуацию, когда вероятность появления двойного мутанта стремится к нулю.

Так что когда вакцины не действуют — это не значит, что они плохие. Это обычно значит, что конкретный вирус, который мы подхватили, просто имеет не подходящую (слабо или сильно) к антителам форму эпитопа.

P.S. Ещё у меня есть бессмысленные и беспощадные ТГ-каналы (ну а как без них?):

Вот тут про молекулярную биологию, медицину и новые исследования: https://t.me/nextmedi;

Мой личный, куда сваливается наука и всякое гиковское: https://t.me/deeplabscience.

Продолжаем знакомиться с книгой Марти Макари.
Все части выложены в серии.

Холестерин и ВИЧ

Коротко для ЛЛ: Десятилетиями врачи твердили, что нужно из-за жирной еды можно получить инфаркт, заставляя пациентов отказываться от любимой еды. Годами повторяли, что ВИЧ не передаётся при переливании крови. И то, и то оказалось вредной ложью.

Всем хорошо яйцо, как продукт питания. Всем, кроме холестерина. Так десятилетиями говорили диетологи. Рекомендация избегать животного жира въелась нам в мозг. Между тем, как «доказательство» того, что холестерин в еде вредит сердцу и сосудам, было не самого лучшего качества, скажем так. Тот холестерин, что откладывается на стенках сосудах, он чаще всего не из еды, а синтезирован нашим же организмом. Это жизненно важное вещество, из которого синтезируются эстроген, тестостерон, кортикостероиды и прочие гормоны. После того, как в 2018 году вышло исследование, продемонстрировавшее отсутствие доказательств связи пищевого холестерина и сердечно-сосудистых заболеваний, из правительственных рекомендаций по питанию были убраны лимиты на холестерин. Яйца полностью реабилитированы! Заодно выяснилось, что и физические упражнения не снижают уровень холестерина в крови.

В этой истории примечательно то, что она совсем не новая. То, что холестерин в еде не влияет на холестерин в крови, было известно уже в пятидесятых годах прошлого века. Этот вопрос не сильно волновал публику, пока 24 сентября 1955 года у президента Эйзенхауэра не случился инфаркт. Напуганная публика стала требовать разъяснения причин инфарктов, и у доктора Анселя Киза был готов ответ: это из-за жирной еды! Он исследовал заболеваемость в семи развитых странах и указывал на корреляцию с долей животных жиров в питании.

Между тем, как сам он ещё годом раньше писал, что пищевой холестерин тут ни при чём. Зато есть ведь другие насыщенные жиры. Конечно, были другие версии, но Киз своей напористостью превалировал. Он дошёл со своей теорией до ВОЗ, но там получил жёсткий отлуп. Они там заметили, что стран в мире гораздо больше семи найдётся.

Но американское медицинское сообщество встретило Киза аплодисментами. Поначалу AHA была скептично настроена, однако наш доктор был пронырой. Пользуясь дружескими связями, он пролез и туда, и, несмотря на повторные неудачи при поиске доказательств, эксперты организации приняли его точку зрения и стали рекомендовать населению ограничивать жир в питании, чтобы снизить риск инфаркта. Сыграл роль и лоббизм сахарной индустрии, которая щедро платила учёным. К девяностым годам рекомендация снизить жиры попала в печально известную пирамиду питания.

Конечно, были эксперты, которые заметили, что если добавить в исследование семи стран Францию, Германию и Швейцарию, корреляция становится почти не видна. Ведущим оппонентом Киза был британский доктор Юдкин. Он написал в журнале Lancet, что пищевая индустрия компенсирует снижение жиров в еде повышением сахара и соли. Он предупреждал, что такое лечение может оказаться хуже болезни. Однако Киз был не из тех, кого легко завалить. Он с шайкой подпевал устроил настоящую кампанию по дискредитации доктора Юдкина, который не смог плыть против течения и умер в девяностых года в полном разочаровании. Было отчего: в восьмидесятых американские рекомендации были приняты ВОЗ, а любое публичное несогласие давилось нещадно.

Не сразу, но правда пробила себе дорогу. В шестидесятых годах исследование доктора Франца с девятью тысячами участников установило, что в группе с низким потреблением жиров сердечно-сосудистые заболевания встречаются чаще. Сам Киз был в числе авторов, но вышел из коллектива, как только стали известны первые результаты. Само же исследование опубликовали с задержкой в полтора десятилетия! Причина? Неудобные результаты... Ещё одно исследование со сходными результатами было начато ещё в 1948 году, а опубликовано лишь в 1992 году, с задержкой в 32 года. И, наконец, было же ещё то самое исследование, на основании которого сделали ошибочный вывод о риске рака вследствие ЗГТ. Другие исследователи проанализировали данные из этой базы и пришли к выводу что женщины на низкожировой диете не живут дольше остальных. Но, подобно первым двум, и на этот труд не обратили должного внимания. Инерция мышления и чинопочитание сделали своё дело. После смерти доктора Киза в 2004 году журнал Lancet восхвалял многие достижения этого мифотворца от науки. Широкое признание полузабытому доктору Юдкину пришло лишь в 2016 году. Но в науке его знамя уже задолго до того поднял калифорнийский эндокринолог Роберт Ластиг своими исследованиями влияния рафинированных углеводов на сердце и сосуды.

Пациентам, наконец, перестали запрещать есть яйца. Ведущие кардиологи страны изменили свои рекомендации. Угрызений совести они не чувствовали и извиняться за то, что поставили не на ту лошадь, не собирались. Между тем, как старая догма продолжает жить. Детям дают кукурузные хлопья на завтрак, а не жарят яйцо. Автор со своей стороны озабочен потерей критического мышления у медицинских экспертов. Известно, что научные стандарты настолько высоки, что можно придраться к любому исследованию. Что они и делают, но чаще всего с теми научными трудами, которые подвергают сомнению консенсус. Некоторые издания, такие как журнал Nature, не стесняются провозглашать, что удаляют статьи, которые «могут противоречить широко принятым публичным рекомендациям». Власть олигархов от медицины несокрушима.

Сделаем небольшое отступление и задумаемся над причиной подобной консервативности медиков. Причиной является желание избежать когнитивного диссонанса. Изменить собственное убеждение очень сложно, и мы пытаемся сделать это путём минимальных улучшений или просто отвергаем конфликтующую информацию. Когда автор рассказал своему коллеге о том, что короткий курс антибиотиков может вылечить аппендицит, тот попросил подождать ещё одного исследования на эту тему. Когда оно подоспело – он попросил подождать третьего. Это – не наука. Это – вера. Наверное, излишне будет сказать, что и третье исследование не изменило коллегу в его мнении. Сегодня судьба твоего аппендикса в Америке зависит от того, к кому попадёшь.

Первооткрыватель диссонанса Леон Фестингер писал о подопытных, которые компенсировали претензией на удовольствие низкую оплату труда. Нечто похожее обнаружили его коллеги Аронсон и Миллз. У них дорогой билет на лекцию усиливал удовольствие от её прослушивания, даже если бы она была совсем неинтересная. Они назвали этот феномен оправданием усилия. Работа теории Фестингера хорошо прослеживается в религиозных культах. Когда обещанный конец света не наступает, многие члены секты не признают ложность пророчества, а наоборот, укрепляются в своей вере. Доктор общался с такими, и один собеседник сказал ему:

Я повернулся спиной к миру, я не могу позволить себе сомнения, я должен верить... Я получил столько ударов в прошлые месяцы... Я не могу позволить себе сомневаться.

С медиками бывает то же самое. Они спрашивают, откуда у рака гормональные рецепторы (это к вопросу о вредности ЗГТ) или начинают упрекать оппонента, что он против грудного вскармливания (это про аллергию на арахис). Но прогресс осуществляется не встраиванием новых идей в старые догмы, а неприятным занятием полного избавления от этих догм.

Вирус СПИДа стоил американцам дорого. Одним из первых, кто с ним столкнулся, был доктор Дональд Ракер из Сан-Диего. Как-то в 1981 году по дороге домой он заметил длинную очередь доноров на станции переливания крови, в которой узнал некоторых своих пациентов, шприцевых наркоманов и гомосексуалистов. Уже до того у него возникали подозрения, что новая болезнь передаётся через кровь. Ну а то, что за донорство платили, добавило стимул. Клинические пациенты шли сдавать кровь, как по расписанию. Для некоторых это было единственной работой.

Подозрения доктора Ракера оправдались. Но потребовалось долгих семь лет, прежде чем появилось на свет требование проверки донорской крови на СПИД. И это при том, что тест был готов буквально месяцы спустя после догадки Ракера. Уже в 1982 году некоторые доктора стали бить тревогу по поводу частых случаев СПИДа среди больных гемофилией, которые, как известно, постоянно нуждаются в донорской крови. Потребовалось долгих девять лет, пока донорам стали вручать детальные опросники.

Можете себе представить, к чему это привело. Ситуацию усугубили инструкции, требующие переливания крови пациенту при малейшем сомнении. Низкий уровень железа – дайте ему две единицы, не меньше. По результатам одного из мета-исследований, до 40% всех переливаний в США за десятилетие, начиная с 1995 года, не были необходимыми. В восьмидесятых же медицинские начальники годами просили публику не волноваться в связи с опасностью заразиться ВИЧ через донорскую кровь. В ответ на рекомендации группы медиков ограничить донорство для групп риска уже в январе 1983 года они писали «не доказано», «неубедительно», «нет абсолютного доказательства передачи ВИЧ через кровь». В этом деле засветился небезызвестный доктор Энтони Фаучи, чей звёздный час пробьёт в пандемию ковида:

СПИД передаётся половым путём; реже через кровь и продукты из неё... риск приобретения СПИДа через переливание крови экстремально мал.

Нашлись и количественные оценки этого риска: один к миллиону, не больше. Годом позже доктор Фаучи, признав возможность инфицирования через кровь, всё ещё утверждал, что она достаточно низка, как если бы кто-то взял и перепутал и влил кровь не той группы. Средства массовой информации по-попугайски повторяли слова медицинских функционеров. Журнал Time писал в апреле 1985 года, что через кровь были инфицированы всего 142 американца, а половым путём – 9600. Чего бояться, мол. В том же году стало возможным недорого протестироваться, и оказалось, что 63% всех больных гемофилией инфицированы. Все умерли в скором времени. Вдобавок к ним было обнаружено 4619 заражений через кровь, а согласно другим источникам их было 29 тысяч.

Причиной сдержанности официальных лиц было нежелание подорвать доверие к институту переливания крови. С подобного рода патернализмом в американском здравоохранении можно столкнуться и сегодня. Пациент, стоящий в очередь на трансплантацию, не знает, какой он по счёту. Сдал анализ – подожди, пока врач с ним ознакомится. И так далее, и тому подобное.

А тогда, в 1983 году, сотни учёных и функционеров в штыки приняли новый тест на ВИЧ, разработанный доктором Энглманом. Они кричали, что нет доказательств передачи болезни через кровь, и что проверка приведёт к дефициту крови. Но это было в Калифорнии. В Стэнфорде ему поверили, и тамошний банк стал первым, который начал массовую проверку донорской крови. Они спасли немало пациентов.

Свою долю задержки внесли медицинские журналы, которые запрещают авторам делиться информацией до публикации статьи. Автора не удивляет подобное поведение в учреждениях, которые часто основаны на кумовстве и дружбе. Редакторский пост – чертовски мощная позиция, и с неё по доброй воле уходят очень редко. Это, быть может, не так плохо для узкой частной лавочки, но в то же время читатель должен знать, что выбор здесь делают люди, сидящие в эхо-пузыре.

Массовое тестирование на антитела началось в июле 1985 года. Через два с половиной года обязали тестировать и донорскую кровь. Медицинский истеблишмент провозгласил, что кровь стала безопасной. Но эта безопасность была далека от абсолютной ввиду неточности теста, который сбоил в одном случае из двадцати пяти. Да и антитела у инфицированного появляются далеко не сразу. Подобным риском не стоило пренебрегать.

Итак, есть жир – не вредно. Но наш автор не договаривает. Дело не в жире, а в его количестве. Вредят не жир или сахар как таковые, а количество калорий, в них содержащихся. Если слишком много – получишь ожирение, и с ним и проблемы с сердцем. Не так давно я рассказывал об этом в обзоре книги «Пищевая разведка». Эта тема по-прежнему вызывает жаркие споры. Низкожировой диетный лагерь остался, есть и их оппоненты, которые винят во всём углеводы. Война продолжается, ждём новых исследований, опровержения новых догм и восстановления старых.

Не знаю, как там было в Америке, но в Советском Союзе во весь рост стояла проблема стерилизации ввиду недостатка одноразовых шприцов, и это привело к массовому заражению ВИЧ в детской поликлинике Элисте. Там персонал пользовался многоразовыми шприцами, меняя лишь только иглы. Заразили 27 младенцев, которых развезли по другим больницам, так что число инфицированных пошло на сотни. Был большой скандал.