Научные сотрудники Лаборатории биоинформатики Института медицины и медицинских технологий (ИММТ) Новосибирского государственного университета разработали Программное обеспечение VarAn (англ. variant, analyzer), предназначенное для комплексной обработки и анализа геномных данных, получаемых методом высокопроизводительного секвенирования. В сентябре текущего года было получено свидетельство о государственной регистрации программы, что юридически закрепляет авторские права на разработку и открывает возможности для ее дальнейшей коммерциализации и внедрения в клиническую практику.

— В последние годы с активным внедрением генетического тестирования в диагностике наследственных и онкологических заболеваний значительно увеличилась потребность в специализированном программном обеспечении, способном справляться с данными задачами. Наша программа выполняет анализ данных секвенирования ДНК. Данный процесс представляет собой прочтение последовательности ДНК. Это важно, потому что многие заболевания — как наследственные, так и онкологические, — возникают именно из-за замены последовательности ДНК. Чтобы назначить специализированное лечение, необходимо прочитать последовательность ДНК пациента и определить, какая именно мутация стала причиной заболевания. До недавнего времени специалисты могли читать только очень короткие ее фрагменты, к тому же не с самой высокой точностью. А чтобы получить достоверную информацию об имеющейся мутации, необходимо прочесть множество таких последовательностей. В итоге получаются миллионы коротких прочтений, и чтобы выявить в этом массиве информации искомые мутации, необходимо выполнить сложную компьютерную обработку имеющихся данных. Наше программное обеспечение VarAn как раз и выполняет все этапы анализа таких коротких прочтений ДНК: оценку их качества, фильтрацию, а потом картирование на референсный геном, определение мутации и ее аннотацию — влияет ли она на белок, ответственна ли она за наличие какого-либо заболевания. В итоге пользователь получает полноценный отчет, в котором приведены все потенциально значимые клинические мутации, — объяснил разработчик программного обеспечения VarAn, младший научный сотрудник Лаборатории биоинформатики ИММТ НГУ Александр Вихорев.

Программное обеспечение VarAn имеет широкий спектр применения. Оно предназначено для автоматизированного анализа данных высокопроизводительного секвенирования (NGS) в клинической практике для выявления и интерпретации патогенных генетических вариантов в диагностических целях. Программа осуществляет полный цикл обработки данных: от контроля качества сырых данных секвенирования (FASTQ) до генерации клинического отчета, содержащего аннотированные варианты с установленной диагностической значимостью.

— Наше приложение VarAn — это самостоятельный продукт с расширенным функционалом для клинической диагностики. Оно отличается универсальностью применения для широкого спектра генетических исследований и производит комплексный биоинформатический анализ с автоматизированной интерпретацией клинической значимости выявленных вариантов. В нем реализована интеграция полного цикла обработки данных NGS в единой программной среде. Выходные данные предназначены для использования медицинскими специалистами при принятии диагностических решений и формировании персонифицированных терапевтических стратегий, — рассказал учёный.

Приложение VarAn имеет удобный интуитивно понятный пользовательский интерфейс для работы с результатами анализа и обеспечивает защищенное соединение для гарантии конфиденциальности медицинских данных. Работа с ним не требует никаких специальных знаний и тем более навыков программирования. Форма просмотра результатов также максимально удобна для пользователей.

— Наше программное обеспечение рассчитано на узкий профессиональный круг пользователей, большую часть которых составят ученые и врачи-генетики. Для их удобства предустановлены оптимальные параметры работы приложения: необходимо лишь загрузить данные образцов, с помощью простой в обращении веб-формы запустить процесс анализа, выбрать небольшое количество параметров для него — например, версию генома, и запустить процесс. А далее – только ждать, пока будет произведен анализ, который в зависимости от объема данных может продолжаться от нескольких часов до нескольких суток. Форма просмотра результатов также максимально проста и удобна для пользователей. Прямо на сайте приложения можно будет отсмотреть мутации, выполнить их фильтрацию, ознакомиться с прочтением в геномном браузере и получить подробный отчет о качестве секвенирования. При необходимости можно скачать результаты в виде таблицы формата Excel, чтобы в дальнейшем иметь возможность самостоятельно работать с ними вне сайта. Запустить анализ с помощью нашего сайта сможет любой врач, наличие специальных знаний программирования и работы со специализированными приложениями не требуется, — пояснил разработчик.

Веб-приложение размещено на домене varan.nsu.ru, где в настоящее время проводятся технические испытания системы с использованием реальных геномных данных. Проводят их сотрудники лаборатории своими силами, пока без привлечения внешних пользователей. Исследуемые в ходе испытаний эталонные геномы ранее уже были неоднократно отсеквенированы и проанализированы специалистами, и в них специалисты выявили эталонные мутации. Сайт успешно прошел проверку во всех режимах его работы, продемонстрировав достаточно высокую чувствительность и специфичность программного продукта.

Программное обеспечение VarAn создано в рамках проекта по разработке комплексных решений диагностики заболеваний с использованием полногеномного секвенирования и микрофлюидных технологий, который является частью стратегического технологического проекта «Центр интеграции биомедицины и фармации», реализуемого при поддержке программы «Приоритет-2030».

nsu.ru
varan.nsu.ru

Много всего научного в нашем канале @vuniver

Однако за этими практическими задачами стоит более глубокая научная проблема. Клетки нашего тела, имея идентичный набор генов, могут выполнять совершенно разные функции: одни становятся нейронами, другие — клетками мышц, третьи — иммунными.

До сих пор биологи описывали это явление точечно, на уровне молекул. Например, какие белки включают какие гены, какие химические сигналы запускают те или иные процессы. Однако главная задача заключается в поиске механизма, который обеспечивает не случайные, а строго организованные изменения в клетке. Чтобы переключиться из одного состояния в другое (например, из деления в старение), сотни и тысячи генов, разбросанных по всей ДНК, должны поменять свою активность синхронно.

Современные подходы, как правило, сосредоточены на анализе отдельных молекулярных «элементов» — белков и химических модификаций ДНК. Эти исследования дают детальное объяснение, какие факторы могут влиять на конкретные гены, но не раскрывают принципов, по которым вся система работает как единое целое. Остается нерешенным вопрос о механизме, который обеспечивает синхронную перестройку тысяч генов. Без понимания этого принципа знание о ключевых процессах — от развития организма до возникновения рака — остается неполным, что существенно ограничивает возможности для создания новых методов диагностики и терапии.

Ученые Пермского Политеха создали математическую модель, которая объясняет, как физическое состояние ДНК определяет судьбу клетки. Исследование показало, как молекула самоорганизуется и контролирует свое поведение. Это открывает новый путь к лечению онкологических заболеваний.

Как известно, судьба клетки определяется поведением тысяч генов, которые меняют свои состояния в строго определенной последовательности. Чтобы ген экспрессировал (реализовал заложенную в него наследственную информацию), его участок на ДНК должен физически «открыться». То есть разорвать водородные связи молекулы в определенном месте, чтобы «код» стал доступен для считывающих белков. Есть и обратное, закрытое состояние, когда ген остается неактивным и недоступным для «прочтения». Судьба клетки — стать нервной, мышечной или раковой — это и определяется результатом кооперированных изменений состояний всех участков ДНК. Нарушение порядка в этом процессе может привести к появлению опухолей, преждевременной гибели гена или остановке нормального развития.

Само по себе «раскрытие» — это локальное событие в определенном домене молекулы (структурно обособленной части), которое не объясняет, как оно может влиять на другие, далекие участки. Раньше при изучении этого процесса исследователи в первую очередь смотрели на химические процессы. Но этого оказалось недостаточно, чтобы объяснить слаженность, с которой тысячи генов переключаются одновременно из одного состояния в другое.

Ученые ПНИПУ предположили, что решение кроется именно в физических свойствах самой молекулы. Поскольку ДНК — это биологический кристалл, любое локальное изменение влияет на общее механическое напряжение во всей цепочке. Именно оно, распространяясь как волна, может физически влиять на соседние гены, облегчая или затрудняя их «раскрытие». Чтобы проверить эту идею, исследователи вместо привычного изучения отдельных участков начали рассматривать ДНК как единую систему, где изменение в одном месте влияет на остальные.

Ученые выдвинули гипотезу, что именно через эту физическую взаимосвязь, через распространение напряжения, и достигается глобальная координация работы тысяч генов.

Для проверки этой идеи эксперты создали математическую модель, где рассмотрели полноразмерную молекулу ДНК человека. Они предположили, что каждый участок может находиться в одном из трех ключевых состояний: стабильном, неустойчивом, а также в критическом. В биологии ранее уже были экспериментальные указания на то, что гены могут вести себя подобным образом.  Именно поэтому ученые ПНИПУ при создании модели интерпретировали это как свидетельство аналогичного поведения на уровне молекул.

— Ключевым шагом моделирования стало введение трех разных режимов, в которых может находиться каждый участок ДНК: стабильного, неустойчивого и критического. Мы предположили, что они отражают фундаментальные фазы в жизни генома, влияющие на сценарии определения клеточной судьбы. Кроме того, нами был определен структурный параметр, от которого зависит, в каком из этих трех состояний находятся фрагменты ДНК.  В стабильном состоянии участок «закрыт», в неустойчивом он готов переключиться от малейшего сигнала, а в критическом открывается и может запустить цепную реакцию, которая способна перестроить активность по всему геному, — объяснил Александр Никитюк, доцент кафедры «Математическое моделирование систем и процессов» ПНИПУ.

Моделирование подтвердило, что когда участки начинали открываться, вся молекула начинала сама «подталкивать» соседние участки к тому же. Кроме того, численные результаты показали, что ДНК ведет себя как единый механизм, а преобразование в одном домене запускает волну скоординированных изменений. Этот кооперативный эффект объясняет, как клетка может одновременно переключать тысячи генов, быстро меняя своё состояние — например, начиная делиться или, наоборот, стареть.

Чтобы проверить свои расчеты, ученые сопоставили предсказания своей разработки с реальными экспериментальными данными по работе с разными типами клеток — от эмбриональных до раковых. Статистические показатели, которые дала их физическая модель, совпали с теми, что получили биологи ранее. Это доказывает, что предложенный механизм действительно отражает универсальные принципы, лежащие в основе регуляции генома.

— Одно из самых важных следствий исследования — физическое объяснение природы онкологии. Согласно модели, раковая клетка — это та, что «застряла» в состоянии деления из-за недостатка открытых или критических участков ДНК, что блокирует нормальное развитие и переход в новое состояние. В здоровых же клетках этих участков много, что обеспечивает упорядоченную «каскадную» смену состояний — явление, которое мы назвали «каскадом критичности». В раке этот каскад нарушен. Этот результат открывает путь к поиску новых терапевтических стратегий, направленных не на уничтожение, а на «сдвиг» её внутреннего состояния, заставляя либо созреть, либо умереть. Кроме того, понимание механизмов переключения состояний молекул может изменить регенеративную медицину, сделав процессы перепрограммирования клеток для терапии более управляемыми и эффективными, — дополнил Александр Никитюк.

Исследование ученых показывает, что ключевые явления жизни, такие как принятие клеткой решения о своей судьбе, подчиняются универсальным законам, которые можно описать количественно. Следующий практический шаг — разработка методов для идентификации значений структурного параметра в живых клетках. Это откроет возможность для прямой проверки предсказаний модели и заложит основу для её будущего практического применения в медицине и биотехнологиях.

Смотреть видео без замедлений и VPN

Мы все мутанты. Между мной и любым из вас в среднем около 3 млн генетических отличий. Большинство из них не приводят ни к чему, но некоторые могут изменить вашу жизнь. Как в хорошую, так и в плохую сторону. Какие-то мутации или, правильней говорить, генетические варианты, дают людям необычные способности, другие убивают. Так что в каком-то смысле все мы люди-икс.

Мутации –  это изменения в ДНК. Они возникают главным образом из-за ошибок копирования генетического материала при делении клеток, хотя их могут вызывать, некоторые вирусы, мутагенные вещества и факторы внешней среды.

Дети появляются из особых клеток — половых. Только мутации в них могут передаваться дальше. Но большинство генетических особенностей ребёнка — это не новые мутации, а уникальные комбинации старого. Мама и папа делятся с нами половинами своих хромосом, и только за счёт этого они могли бы «собрать» 70 триллионов 368 миллиардов 744 миллиона 177 тысяч 664 разных детей. Это 2 в 46-й степени: по 23 хромосомы от каждого.

Большинство наших особенностей — это варианты, унаследованные от предков, а не новые мутации. Новых у каждого ребёнка возникает порядка 50–70, и почти все они безвредны. Для простоты я буду дальше использовать слова «мутации» и «генетические варианты» как синонимы.

Начнем с безобидного. С легких предпочтений и особенностей, которые можно свалить на генетику. Я еще много лет назад подготовился к этому моменту и сделал генетический тест. К счастью для меня, моя ДНК оказалась максимально скучной. Хоть я и выявил несколько факторов риска. Но, конечно, же, я все равно мутант. И с некоторых интересных собственных генетических особенностей я как раз и начну свой рассказ.

Переносимость алкоголя

Бывало ли у вас похмелье? Лично я с ним не сталкивался ни разу в жизни. Хотя алкоголь пью. В небольших количествах. И, возможно, дело в моей генетике.

На 4 и 12 хромосомах расположены гены ADH1B и ALDH2, кодирующие два  важнейших фермента. Алкогольдегидрогеназу и альдегиддегидрогеназу. Первый фермент превращает этиловый спирт в токсичный ацетальдегид, накопление которого является одной из причин похмелья. Второй фермент перерабатывает ацетальдегид в уксусную кислоту, которая выводится почками.

У людей встречаются быстрые и медленные версии этих ферментов, обусловленные генетическими вариантами их генов. Если алкогольдегидрогеназа быстрая, этанол быстро превращается в ацетальдегид, снижая удовольствие от употребления спиртного. Если альдегиддегидрогеназа медленная, то ацетальдегид стремительно накапливается в теле после выпивки, способствуя более сильному и быстрому похмелью. Звучит неприятно, но есть и плюс. В обоих случаях снижается риск алкоголизма.

Судя по моему тесту, у меня быстрая версия альдегиддегидрогеназы и медленная – алкогольдегидрогеназы. Интересно, что, по этим ферментам, оба моих генетических варианта должны повышать риск алкоголизма. Но употребление алкоголя скорее снижает мое желание выпить еще. Но и это не противоречит генетике: у меня есть еще несколько мутаций, не связанных с этим ферментами, которые снижают риск алкоголизма. Мой риск алкоголизма, по генетическому тесту, оценили как сниженный.

Нетолерантность к лактозе

Cамо название класса “млекопитающие”, к которому мы с вами принадлежим, будто бы предполагает способность употреблять молоко. Тем не менее большинство млекопитающих, включая большинство людей, испытывают проблемы с усвоением молока во взрослом возрасте.

Все дело в нетолерантности к лактозе. Это молочный сахар, который у детенышей млекопитающих расщепляется с помощью фермента лактазы – его у взрослых обычно производится недостаточно.

И вот у них нерасщепленный молочный сахар поступает на стол бактериям дистальных отделов кишечника, что приводит к неприятным симптомам, включая вздутие живота и диарею.

Почему непереносимость лактозы так распространена? Есть гипотеза: эволюция убрала соблазн, чтобы взрослые не выпивали молоко, предназначенное детёнышам. Другая — что природе просто незачем тратить ресурсы на фермент, если молоко взрослым и так не нужно. Но 7,5–9 тысяч лет назад люди приручили коров, и ситуация изменилась: непереносимость стала проблемой, а человечество начало эволюционировать к большей толерантности, особенно в Европе.

В Европе переносимость лактозы выросла с 7% в некоторых популяциях 13 в. до нашей эры до более 47% в современной Испании и даже до 73% в странах Северной Европы. Зато толерантные мутации встречаются реже на Ближнем Востоке, еще меньше – в азиатских и африканских популяциях, исторически не занимающихся скотоводством.

За синтез лактазы отвечает ген LCT, расположенный на второй хромосоме. Но мутации, которые приводят к лактозной толерантности, часто связаны не с самим этим геном, а с участком ДНК, который находится рядом и регулирует работу этого гена.

Увы, двух известных толерантных мутаций в этом участке у меня нет. И риск непереносимости лактозы повышен. Впрочем, я знаю, что небольшое количество молока я все-таки выпить могу.

Тяга к сладкому

Вы когда-нибудь задумывались о том, на сколько в любви к сладкому виноваты гены? Сладенькое – это, например, глюкоза. Глюкоза нужна клеткам. Но глюкоза не может самостоятельно пройти через клеточную мембрану, чтобы в них оказаться. Поэтому ей на помощь приходят специальные белки-транспортеры, переносящие ее через мембрану. Один из таких транспортеров называется GLUT2.

Ген SLC2A2 на третьей хромосоме кодирует белок, мутации в котором могут приводить к диабету — иногда даже у новорождённых, когда глюкоза не проникает в клетки и накапливается в крови. Есть и другие тяжёлые варианты, но у меня их нет. Зато есть безобидная мутация: она усиливает тягу к сладкому и даже связана с повышенным риском кариеса.

Защита от гипоксии

Вообще мутации служат материалом для естественного отбора и эволюции. Приведу очень показательный пример недавней полезной адаптации. За последние тысячи лет среди жителей Тибета распространилась мутация в гене, который регулирует приспособленность клеток к условиям гипоксии, то есть нехватки кислорода. Называется ген EPAS1 – и находится он на второй хромосоме.

На высоте падает давление и кислорода в крови становится меньше — отсюда и горная болезнь. У тибетцев же есть особая мутация, позволяющая легче переносить нехватку кислорода. Вероятно, она досталась им от денисовцев — подвида людей, обитавшего в тех краях и вымершего около 30 тысяч лет назад.

Да, неандертальцы и денисовцы вымерли, но некоторые из их уникальных адаптаций все еще живут внутри нас. Увы, не только адаптации. Например, ученые нашли участок ДНК, унаследованный от неандертальцев, который повышает риск тяжелого течения COVID-19.

Суперсила

Однажды на свет родился мальчик с гипертрофией мышц. Родился мальчик с мутацией в гене MSTN, который кодирует миостатин — белок, ограничивающий рост мышц. Когда ген «ломается», мышцы растут без сдержек: в 4,5 года он держал на вытянутых руках две трёхкилограммовые гантели. Здоровьем он не обделён, но риск остаётся: миостатин играет роль и в сердце, а что будет без него — пока неизвестно.

На людях данных мало, зато есть животные, которых ученые специально делают качками. Например, селекционеры вывели несколько пород накаченных коров.

По данным исследований, размер мышц таких коров в среднем растет на 20-25%, но с их экономической эффективностью не все так гладко, потому что они плохо размножаются. В целом побочные эффекты подобных мутаций пока изучены слабо.

Голубые глаза и альбинизм

Что связывает актера Александра Петрова и Кэмерон Диаз?

Они родственники. Ну, технически все люди родственники. Но они, возможно, чуть ближе, чем думают. И голубые глаза их выдают. Согласно последним исследованиям, главная мутация, благодаря которой существуют голубоглазые, возникла порядка 40 000 лет назад. Она возникла в участке ДНК, содержащим ген HERC2 на 15 хромосоме. Но дело не в этом гене, а в соседнем, который называется OCA2, активность которого зависит от упомянутой мутации.

Ген OCA2 кодирует особый P-белок, который влияет на накопление пигмента меланина в меланосомах. Если поломать ген OCA2, можно вообще получить альбинизм. Такие люди имеют очень светлую кожу, светлые волосы, светлые глаза, а также часто страдают от чувствительности к свету и проблем со зрением. Бывают и другие формы альбинизма, в том числе более серьезные, вызванные другими мутациями. Там глаза вообще бывают красными или сиреневыми. Как у Йеннифэр.

Цвет глаз — результат работы минимум 16 генов. Такие признаки называют полигенными; рост, например, связан с тысячами вариантов. Но за айсбергом полигенности скрываются и болезни. Первое — альбинизм. Чем редче особенность, тем выше шанс, что она вредна. А рецессивные мутации коварны: по одной безобидны, но встретятся обе — и превращаются в болезнь. К счастью, от них есть спасение.

Я с самого начала говорил о важности генетических тестов — ещё моя первая статья называлась «Предъявите ваш геном». Ведь если использовать их не только ради развлечения, а по делу, мы сможем победить большинство генетических болезней.

Болезнь Тея-Сакса

Болезнь Тея-Сакса — заболевание, при котором у человека активно погибают нейроны.  Оно возникает из-за того, что в организме отсутствует или резко снижена активность важного фермента бета-гексозаминидазы A. Этот фермент необходим для расщепления определенного типа жировых веществ в нейронах головного и спинного мозга. Без этого фермента данные вещества накапливаются внутри нейронов, что и приводит к их гибели. Фермент бета-гексозаминидаза A кодируется геном HEXA на 15 хромосоме, в котором встречаются опасные рецессивные мутации. Особенно часто – у евреев-ашкенази.

Скрининг на дефекты бета-гексозаминидазы A позволил в США и Канаде снизить частоту болезни Тея–Сакса у евреев-ашкеназов более чем на 90% — до уровня ниже, чем в популяциях без риска. В закрытых религиозных общинах, где браки заключаются внутри группы, вероятность встретить носителей одной и той же рецессивной мутации особенно высока.

В 70-х годах в этих общинах стали проводить анонимную программу скрининга для выбора партнеров. Еще в старшей школе ученики сдавали анализы крови, чтобы определить, являются ли они носителями испорченной версии гена HEXA. Каждому человеку присваивался шестизначный идентификационный номер. Пары могли позвонить на горячую линию, назвать свои номера и узнать, совместимы ли они. Сегодня существуют аналогичные и более современные скрининги и на другие болезни. С развитием прогресса несовместимость в подобной ситуации не ставит крест на отношениях, а предполагает использование ЭКО с генетической диагностикой эмбрионов.

Муковисцидоз

Следующая мутация вызывает ужасные поражения функции дыхания и не только. Муковисцидозом болеет около 100 000 человек в мире, но еще больше людей являются скрытыми носителями.

Болезнь вызвана мутациями в гене CFTR на седьмой хромосоме, кодирующем одноименный белок. Этот белок регулирует транспорт хлорид-ионов и воды через эпителиальные клетки в поджелудочной железе, кишечнике, а главное, в легких. При нарушении работы этого белка слизь, выстилающая поверхность эпителиальных тканей, теряет воду и становится более вязкой. Мало того, что густая слизь блокирует альвеолы легких, препятствуя нормальному дыханию, она еще и оказывается идеальной питательной средой для патогенной микрофлоры.

Всего в гене CFTR у людей найдено около 2000 генетических вариаций, из которых несколько сот приводят к муковисцидозу. Интересно, что при этом за подавляющее большинство случаев муковисцидоза отвечает несколько десятков мутаций, на которые легко провериться. Остальные встречаются очень редко.

Рецессивные болезни страшны, но решаемы современными методами. Куда сложнее история с доминантными мутациями. Рецессивные могут прятаться в ДНК, не проявляясь, а доминантные бьют наверняка — даже одной копии достаточно. Хитрость в том, что часто они ждут, пока человек успеет передать их дальше, и только потом вонзают нож в спину.

BRCA1/BRCA2

Мать актрисы Анджелины Джоли умерла в возрасте 56 лет после долгой борьбы с раком яичников и груди. Бабушка Анджелины, Лоис, её кузина Франсин, двоюродная тётя Стелла, тётя Дебби и еще несколько других родственников также умерли от рака.

Анджелина сделала генетический тест, из которого узнала о наличии мутации в гене BRCA1 на 17 хромосоме. Риск развития рака молочной железы в возрасте до 70 лет у женщин с неблагоприятными мутациями в этом гене обычно возрастает с 12 до 40-70%. Врачи оценили риск для Анджелины в 87% в течении ее жизни. И еще 50% – риск развития рака яичников.

В итоге она решила не рисковать и сделала операцию по удалению молочных желез, а чуть позже и по удалению яичников. Историю активно обсуждали в СМИ, из-за чего даже возник так называемый эффект Анджелины Джоли, когда спрос на BRCA-тестирование почти удвоился, как и число превентивных операций. При этом исследования показывают, что чаще всего это было не простое повторение за звездой, а обоснованные направления.

Помимо гена BRCA1, есть еще и ген BRCA2 на 13 хромосоме с похожим эффектом. Оба гена кодируют очень полезные белки, отвечающие за исправление мутаций в ДНК. Оба гена защищают нас от рака, особенно рака молочной железы. Мутации в этих генах неприятны для всех, в том числе и для мужчин. У них риск появления рака простаты до 80 лет вырастает с 11% до 19–61%, в зависимости от типа мутаций. Кстати, и риск рака груди для мужчин в течении жизни тоже вырастает: с 0,1 до 7-8%.

Болезнь Хантингтона

Если вы смотрели сериал «Доктор Хаус», то вы точно помните «Тринадцатую», которая столкнулась со страхом перед неизбежной деградацией, узнав, что её мать и брат умерли от страшного заболевания. Она даже откладывает генетический тест, боясь узнать, обречена ли она на преждевременную смерть.

Болезнь Хантингтона вызывается доминантной мутацией в гене HTT. Она ведёт к неконтролируемым движениям, деменции и сокращает жизнь в среднем на 13 лет. Достаточно одной копии гена: у носителя 50% шанс передать его детям. Лечения пока нет.

Симптомы болезни Хантингтона обычно появляются в возрасте 30–45 лет и развиваются постепенно, не затрагивая основной репродуктивный период. Но исследования показали, что носители гена столь же успешны в размножении, как и здоровые люди, а в некоторых популяциях — даже более успешны, что приводит к увеличению частоты мутации.

У трансгенных мышей с этой мутацией жизнь длиннее, а самцов — больше потомков. У людей она снижает риск некоторых раков: изменённый белок, видимо, активнее запускает самоуничтожение предраковых клеток. Но та же функция, по иронии, ведёт к гибели нейронов при болезни Хантингтона.

Оба примера – и с болезнью Хантингтона и с BRCA1/2 – предположительно являются примерами антагонистической плейотропии. Обмена между выгодными эффектами мутации в молодости и вредными эффектами в старости. В 1957 году биолог Джордж Уильямс предположил, что антагонистическая плейотропия является эволюционным объяснением старения. Некоторые гены, которые способствуют старению, — те же, что помогают нам развиваться и размножаться.

Гипотеза антагонистической плейотропии восходит к Нобелевскому лауреату Питеру Медавару: если мутация вредит в старости, эволюции это почти безразлично — ведь к тому моменту организм уже успел оставить потомство.

Детское старение

Пока одни доминантные мутации коварно поджидают нас в старости, другие эту старость приближают. Примерно один человек на 18 млн болеет детской прогерией, синдромом Хатчинсона — Гилфорда.

Средняя продолжительность жизни с такими диагнозом – всего 14,5 лет.  Это преждевременное старение, возникающее в детском возрасте, с задержкой роста, развития и характерными изменениями лица. Причина болезни – в мутации в гене LMNA на первой хромосоме, из-за которой образуется аномальная форма кодируемого этим геном белка. Нормальная версия белка ламина А обеспечивает механическую прочность клеточного ядра, а также участвует в организации ДНК внутри него. Из-за мутации эти функции нарушаются, а ядро деформируется.

Синдром Вернера

Есть и рецессивная версия ускоренного старения, уже у взрослых – синдром Вернера. Он встречается значительно чаще – в 1 на 200000 случаев. Вызывается синдром мутацией в гене WRN на 8 хромосоме, который отвечает за выработку одноименного белка. Белок WRN участвует в расплетании молекулы ДНК. Этот процесс необходим как для удвоения молекулы ДНК перед делением клетки, так и для восстановления ее поврежденных участков. В результате мутации белок теряет свою функцию, что способствует нарушению процессов деления клеток и накоплению мутаций.

Средняя продолжительность жизни при этой болезни - 47 лет, но первые симптомы обычно появляются после 20 и похожи на обычное старение: седина и выпадение волос, развитие катаракт и эндокринных нарушений, атеросклероз, появление множественных морщин и гипотрофия мышц. Многократно возрастает риск онкологических заболеваний, например, риск меланомы может вырасти в 50 раз.

Утрата речи

Доминантные заболевания проявляются при наличии одной копии мутантного гена, имеют предсказуемый характер наследования – и их часто можно проследить в нескольких поколениях. А еще они часто сопровождаются яркой клинической картиной. Например, есть ген FOXP2, расположенный на 7 хромосоме. Ученые нашли семью, где аж три поколения наследовалось серьезное расстройство речевого и языкового развития, с систематическим нарушением планирования движений, необходимых для артикуляции. И нашли ответственную за это мутацию в этом гене. Ген кодирует регуляторный белок, который связывается с ДНК и запускает активность многих других генов. По-видимому, важных для развития.

На примере гена FOXP2 изучают эволюцию речи. У шимпанзе кодируемый им белок отличается всего на 2 аминокислоты, а у неандертальцев белок такой же, как у человека. У пациентов было отличие в 1 аминокислоту.

Запах кленового сиропа

Если о генетических мутациях, о которых я писал выше, вы с высокой вероятностью слышали, то сейчас будут вещи куда более удивительные. Есть такая болезнь – синдром кленового сиропа мочи. Хотя не только моча, но даже ушная сера пациента пахнут им. И все дело в трех аминокислотах – изолейцин, лейцин, валин и их производных. Эти аминокислоты очень важны и используются для синтеза белков. Но иногда их приходится расщеплять. Этим занимается особый ферментативный комплекс. При наличии вредных мутаций в одном из генов этого комплекса эти аминокислоты и их метаболиты накапливаются в крови, моче и органах, вызывая токсичные повреждения. Эти гены расположены на 19, 6, 1 и 7 хромосомах.

Казалось бы, что плохого в том, чтобы приятно пахнуть? Но эта болезнь приводит к необратимым повреждениям головного мозга и к смерти в раннем возрасте. Существуют специальные диеты, которые немного помогают, но даже они скорее откладывают неизбежное.

Синдром пахнущей рыбы

Самое ироничное, что существует рецессивное заболевание с куда более неприятным запахом - триметиламинурия, или синдром рыбного запаха, и вот как раз с ней вполне можно жить. На этот раз все вызвано поломкой гена FMO3 с первой хромосомы, который кодирует фермент флавин-монооксигеназу-3. Вонючий триметиламин, являющийся продуктом метаболизма некоторых пищевых веществ, с помощью этого фермента переходит в свою невонючую форму.

Но при мутации активности фермента не хватает, поэтому не расщепленный и дурно пахнущий продукт пищеварения выделяется с потом, мочой и даже выдыхаемым воздухом. Если не считать долгих объяснений окружающим, откуда так пахнет, то с этим вполне можно жить. Симптомы можно уменьшить, если соблюдать особую диету.

Фенилкетонурия

Но если вам показалось, что чем неприятней запах, тем безопасней болезнь, то это не так. Ведь есть еще фенилкетонурия. В этом случае плохо все: и запах, и последствия. Болезнь сопровождается затхлым или мышиным запахом изо рта, а также от пота и мочи. А людям приходится сидеть на строгой диете, полностью исключающей мясо, рыбу, яйца, творог, сыр, мучные изделия, крупы, фасоль, орехи и даже шоколад. Все, что богато аминокислотой фенилаланином.

Это потому, что болезнь возникает из-за мутации гена РАН на 12 хромосоме, который кодирует фермент, участвующий в метаболизме этой важнейшей аминокислоты. При его недостаточной активности фермента фенилаланин и его производные накапливаются в крови и тканях, особенно в мозге, вызывая необратимые повреждения нервной системы.

Сексистские мутации

Известно, что Царевич Алексей унаследовал мутацию, отвечающую за гемофилию, аж от королевы Виктории, которая гемофилией не страдала. Она была лишь тайным носителем. Сегодня мы даже точно знаем, какая там была мутация, потому что ученые сделали анализ ДНК некоторых останков семейства Романовых.

Дело было в гене девятого фактора свертывания крови, который находится на Х-хромосоме. У женщин их две, а у мужчин одна. У женщин вторая копия Х-хромосомы может компенсировать дефект на первой. А у мужчин компенсировать нечему. Вот и получается секситская болезнь.

Но есть и более экзотический пример генетического сексизма, на этот раз связанный с суперспособностью – тетрахроматия, способность различать больше оттенков.

Посмотрите на картинку. Если вы не видите цифры, то у вас, скорее всего, дальтонизм. И, скорее всего, вы мужчина. Вы не отличаете красный и зеленый цвета.

За восприятие цвета у нас отвечают в глазу три типа колбочек. Красные, зеленые и синие. Фоторецепторы для двух типов колбочек, для красных и зеленых, кодируются генами, расположенными на Х-хромосоме. Зовутся они OPN1LW и OPN1MW.

Из-за того, что у мужчин только одна Х-хромосома, достаточно испортить один из этих генов, чтобы нарушить восприятие красного или зеленого. Зато у женщин копий две. С одной стороны, это защищает от дальтонизма. С другой, теоретически у нее может быть два разных варианта зеленых или красных рецепторов. На практике такое очень редко дает преимущество, но все же одиночные супер-женщины, способные отличать дополнительные оттенки в красно-зеленом диапазоне, обнаружены. Это и есть тетрахроматия.

Эластика

Эл́астика — супергероиня из франшизы «Суперсемейка», которая могла очень круто гнуться.

Бывает ли такое в реальной жизни? Конечно, не до такой степени. Но представляю вашему вниманию синдромом Элерса-Данло. Вообще говоря, это целая группа из 13 заболеваний соединительной ткани, чаще всего связанных с дефектами синтеза белка коллагена.

Например, одна из мутаций происходит в гене COL5A1 на 9 хромосоме. Проявления синдрома бывают разные, но всегда появляется гипермобильность суставов, которая сопровождается хронической усталостью, болью в этих самых суставах и проблемами ЖКТ. Но в целом это не смертельно. Впрочем, есть совсем неприятный вариант этой болезни, затрагивающий сосуды. Там и суперспособностей меньше,  и средняя продолжительность жизни в районе 48 лет.

Ген долголетия

Хотите узнать о шансах на долгую жизнь? Посмотрите на своих родственников — это не точный, но показательный ориентир. В одном исследовании у долгожителей нашли особую версию гена Sirt6 на 19-й хромосоме, связанную с ремонтом ДНК и регуляцией генов. Этот вариант лучше подавляет «скачущие» элементы ДНК и эффективнее чинит повреждения, помогая замедлить старение.

Ген воина

Геном воина не совсем корректно называют ген MAOA, кодирующий фермент моноаминоксидазу А. Моноаминоксидаза А метаболизирует ряд молекул, включая нейромедиаторы, работающие в нашем мозге – вроде серотонина и норадреналина. Есть знаменитая история про голландскую семью, в которой каждый мужчина то насилием занимался, то поджогами, то эксбиционизмом. У них этот ген был поломан. А болезнь назвали синдромом Бруннера. Мыши с аналогичной мутацией тоже становились агрессивней и  глупее. В популяции бывают генетические варианты более лайтовые, где моноаминоксидаза работает. Просто не так активно. И там тоже есть повышение риска агрессии, особенно в ответ на провокацию. Впрочем, агрессия зависит не только от генов.

Арлекиновый ихтиоз

А теперь – про редкие и странные мутации. Есть болезнь – арлекиновый ихтиоз. Кожа утолщается по всему телу, образует крупные пластины разных форм, которые разделены глубокими трещинами. Они изменяют форму век, носа, рта и ушей, ограничивают подвижность рук и ног. Повышается риск инфекций и обезвоживания.

Есть несколько вариантов ихтиозов. Один из них связан мутацией в гене ABCA12 со второй хромосомы. Варианты этого гена вызывают нарушение функции белка ABCA12, который отвечает за транспорт липидов и ферментов в клетках кожи. Другая версия ихтиоза связана с геном TGM1 на хромосоме 14.

Обе болезни аутосомно-рецессивные и очень редкие. И в этом, кстати, их плюс, на них можно провериться с помощью анализа ДНК, чтобы предотвратить.

Превращение в камень

В Ветхом завете есть персонаж Лот, который по наводке ангелов бежал со своими дочерьми и женой из Содома и Гоморры. “Бог” как раз тогда собирался во своей всеблагости уничтожить эти города. Но он взялся пощадить семейство Лота – если они не будут оборачиваться. По легенде, жена Лота обернулась и заболела прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазией. Это реальная болезнь, во время которой человек чуть ли не превращается в камень.

Происходит это в результате доминантной мутации в гене ACVR1 на второй хромосоме. Этот ген кодирует белок, усиливающий образование костной ткани. В норме это разрастание носит ограниченный характер. Но белок, вырабатываемый мутантным вариантом гена, буквально без передышки кричит организму “Делай кость, делай кость”, в итоге происходит окостенение мышц, сухожилий, связок и других тканей.

Проклятие Ундины

Следующая мутация тоже очень мифологична. Жила-была русалка Ундина, и как-то полюбила она рыцаря. Чтобы выйти за него замуж, она отреклась от своего бессмертия. А рыцарь у самого алтаря произнес торжественную клятву: "Буду любить тебя до конца моих дней! И пусть залогом любви и верности каждый день будет мое дыхание при утреннем пробуждении. Просыпаюсь - дышу, а значит - люблю!”.

И жили они долго и счастливо какое-то время, пока рыцарь Ундине не изменил.

И тогда прокляла русалка своего мужа со словами: "Ты же клялся мне своим дыханием при пробуждении! Так знай же - теперь ты сможешь дышать лишь во время бодрствования. Дышишь, пока не спишь! Как только уснешь, перестанешь дышать и умрешь!" И прожил рыцарь недолго… Во всяком случае, это одна из интерпретаций легенды.

Есть и настоящее «проклятье» — мутация гена PHOX2B на 4-й хромосоме. Он отвечает за работу нейронов, контролирующих внутренние органы. При сбое человек теряет автоматический контроль над дыханием и вынужден постоянно дышать сознательно.

Вообще есть разные степени тяжести этого заболевания, но в большинстве случаев человеку не обойтись без искусственной вентиляции легких во время сна. Ладно, можете выдохнуть, эта болезнь встречается примерно у одного человека на 30 млн.

Кольцификация хромосом

Мы совсем не говорили о мутациях, связанных с изменениями количества или состава хромосом. Ну вроде синдрома Дауна, когда есть дополнительная копия хромосомы 21. Бывают и другие вариации численности хромосом.

Но оказывается, что изменение числа копий – это еще не все, что может произойти с хромосомами. Они могут закольцеваться.

Напомню, что у человека и животных хромосомы, как правило, линейны, а вот кольцевая хромосома – козырная фишка бактерий. Поэтому такая мутация весьма необычна. Возврат к древним духовным традициям архейской эры?

Как ни странно, с некоторыми такими мутациями даже можно жить. Например, синдром 20 кольцевой хромосомы вызывает повышенный риск эпилепсии, но часто не несёт других серьезных последствий для здоровья.

Мутации — топливо эволюции, источник разнообразия и адаптаций. Но эволюция слишком медленна: проще построить самолёт, чем ждать крылья, или надеть маску, чем веками привыкать к Тибету. Поэтому для нас мутации чаще оборачиваются бедой. И странно видеть в генетических болезнях «божью кару»: ребёнок ещё не родился, а уже «виноват»? Наука старается решать эти проблемы, в отличие от мифических гномиков.

Для борьбы с некоторыми врожденными заболеваниями у нас уже появляются генные терапии. Они есть от гемофилии, буллезного эпидермолиза и спинально мышечной атрофии. Но гораздо лучше избежать самой передачи вредных мутаций своим детям. И тут, еще раз напоминаю, наш главный союзник – генетическое тестирование.

Подписывайтесь на соц. сети:

Бусти / Патреон / Instagram / Telegram / Youtube / TikTok

Мой авторский курс

Как проверять информацию

Мой осенний тур

Билеты и подробности — здесь.