HLA-DR — это рецептор клеточной поверхности MHC класса II, кодируемый комплексом человеческих лейкоцитарных антигенов в области 6p21.31 хромосомы 6. Комплекс HLA-DR (человеческий лейкоцитарный антиген — изотип DR ) и пептида , обычно длиной от 9 до 30 аминокислот, представляет собой лиганд для Т-клеточного рецептора (TCR). HLA ( человеческие лейкоцитарные антигены ) первоначально были определены как клеточные поверхностные антигены , опосредующие реакцию «трансплантат против хозяина» . Идентификация этих антигенов привела к большему успеху и продолжительности трансплантации органов.

MHC класса II , DR(гетеродимер)

Иллюстрация DR со связанным лигандом (жёлтый).

Тип белкарецептор клеточной поверхностиФункцияИммунное распознавание и
презентация антигенов

Название подразделенияГенХромосомный локусαHLA-DRAХромосома 6п 21.31β1HLA-DRB1" "β3HLA-DRB3" "β4HLA-DRB4" "β5HLA-DRB5" "

Наиболее ответственными за потерю трансплантата являются антигены HLA-DR (первые шесть месяцев), HLA-B (первые два года) и HLA-A (долгосрочная выживаемость). [ 1 ] Хорошее соответствие этих антигенов между реципиентом и донором имеет решающее значение для достижения выживаемости трансплантата.

HLA-DR также участвует в развитии ряда аутоиммунных заболеваний, повышает восприимчивость к ним и устойчивость к ним. Он также тесно связан с HLA-DQ , и эта связь часто затрудняет определение более значимого причинного фактора заболевания.

Молекулы HLA-DR активируются в ответ на сигналы. В случае инфекции пептид (например, пептид стафилококкового энтеротоксина I) связывается с молекулой DR и представляется нескольким из множества Т-клеточных рецепторов, обнаруженных на Т-хелперных клетках. Затем эти клетки связываются с антигенами на поверхности В-клеток, стимулируя пролиферацию В-клеток.

Основная функция HLA-DR заключается в представлении пептидных антигенов, потенциально чужеродных по происхождению, иммунной системе с целью инициирования или подавления Т-клеточных (хелперных) ответов, которые в конечном итоге приводят к выработке антител против того же пептидного антигена. Антигенпрезентирующие клетки (макрофаги, B-клетки и дендритные клетки ) — это клетки, в которых обычно обнаруживаются DR. Увеличение количества DR-антигена на поверхности клетки часто происходит в ответ на стимуляцию, и, следовательно, DR также является маркером иммунной стимуляции.

Структура

HLA-DR представляет собой αβ- гетеродимер , рецептор клеточной поверхности , каждая субъединица которого содержит два внеклеточных домена: трансмембранный домен и цитоплазматический хвост. Обе α- и β-цепи заякорены в мембране. N-концевой домен зрелого белка образует α-спираль, которая составляет открытую часть связывающей бороздки, а C-концевой цитоплазматический регион взаимодействует с другой цепью, образуя β-лист под связывающей бороздкой, простирающийся до клеточной мембраны. Большинство позиций контакта пептидов находятся в первых 80 аминокислотных остатках каждой цепи.

Генетика

Генетика HLA-DR сложна. HLA-DR кодируется несколькими локусами и несколькими «генами» с различными функциями в каждом локусе. α-цепь DR кодируется локусом HLA -DRA . В отличие от других локусов DR, функциональная изменчивость в продуктах зрелого гена DRA отсутствует. (Примечание: см. таблицу « Количество вариабельных аллелей локусов HLA-DR» ). Это уменьшает потенциальное количество функциональных комбинаций с ~1400 до ~400 ([таблица не является точной, поскольку постоянно добавляются новые аллели; не все новые аллели являются функциональными вариантами зрелых субъединиц]).

В таблице ниже приведены ссылки на подразделы, содержащие информацию о распространении, генетической связи и ассоциации с заболеваниями для серогрупп HLA-DR.

Ссылки

1. Соломон С., Питосси Ф. , Рао М.С. (2015). «Ставка на iPSC — осуществима ли она и стоит ли она того» . Обзоры стволовых клеток . 11 (1): 1–10 . doi : 10.1007/s12015-014-9574-4 . PMC 4333229. PMID 25516409 .

2. Klitz W, Maiers M, Spellman S, Baxter-Lowe LA, Schmeckpeper B, Williams TM, Fernandez-Vina M (2003). "Новые эталонные стандарты частоты гаплотипов HLA: высокоточное типирование гаплотипов HLA DR-DQ на большой выборке европейских американцев". Tissue Antigens . 62 (4): 296–307 . doi : 10.1034/j.1399-0039.2003.00103.x . PMID 12974796 .  

3. Марш, SG; Альберт, Эд; Бодмер, ВФ; Бонтроп, RE; Дюпон, Б.; Эрлих, HA; Фернандес-Винья, М.; Джерати, Делавэр; Холдсворт, Р.; Херли, СК; Лау, М.; Ли, КВ; Мах, Б.; Майерс, М.; Майр, WR; Мюллер, ЧР; Пархэм, П.; Петерсдорф, EW; Сасадзуки, Т.; Строминджер, Дж.Л.; Свейгаард, А.; Терасаки, ИП; Тирси, Дж. М.; Троусдейл, Дж. (2010). «Номенклатура факторов системы HLA, 2010» . Тканевые антигены . 75 (4): 291– 455. doi : 10.1111/j.1399-0039.2010.01466.x . PMC 2848993 . PMID 20356336 .

4. Робинсон Дж., Уоллер М., Пархам П., де Гроот Н., Бонтроп Р., Кеннеди Л., Стоер П., Марш С. (2003). «IMGT/HLA и IMGT/MHC: базы данных последовательностей для изучения главного комплекса гистосовместимости» . Nucleic Acids Res . 31 (1): 311–4 . doi : 10.1093/nar/ gkg070 . PMC 165517. PMID 12520010 .

5. Аяла Ф. (1995). «Миф об Еве: молекулярная биология и происхождение человека» (PDF) . Science . 270 (5244): 1930–6 . Bibcode : 1995Sci...270.1930A . doi : 10.1126/science.270.5244.1930 . PMID 8533083 .  

6. Parham P, Ohta T (1996). "Популяционная биология презентации антигенов молекулами MHC класса I". Science . 272 (5258): 67–74 . Bibcode : 1996Sci...272...67P . doi : 10.1126 / science.272.5258.67 . PMID 8600539. S2CID 22209086 .

Дополнительная информация

• Бенишу С., Бенмера А. (2003). «Белки NEF ВИЧ и K3/K5 вируса, ассоциированного с саркомой Капоши: «паразиты» пути эндоцитоза» . Med Sci (Париж) . 19 (1): 100–6 . doi : 10.1051/medsci/2003191100 . PMID 12836198 .

• Толструп М., Остергаард Л., Лаурсен А.Л. и др. (2004). «ВИЧ/ВИV ускользают от иммунного надзора: сосредоточьтесь на Нефе». Курс. ВИЧ Рез . 2 (2): 141–51 . дои : 10.2174/1570162043484924 . ПМИД 15078178 .

• Андерсон Дж. Л., Хоуп Т. Дж. (2005). « Вспомогательные белки ВИЧ и выживание клетки-хозяина». Current HIV/AIDS Reports . 1 (1): 47–53 . doi : 10.1007/s11904-004-0007-x . PMID 16091223. S2CID 34731265 .

• Ли Л., Ли Х.С., Пауза К.Д. и др. (2006). «Роль вспомогательных белков ВИЧ-1 в вирусном патогенезе и взаимодействии хозяин-патоген» . Cell Res . 15 ( 11–12 ): 923–34 . doi : 10.1038/sj.cr.7290370 . PMID 16354571 .

• Стоув В., Верхассельт Б. (2006). «Моделирование тимусных эффектов Nef ВИЧ-1». Curr. HIV Res . 4 (1): 57–64 . doi : 10.2174/157016206775197583 . PMID 16454711 .

• Мацусима Г.К., Ито-Линдстром И., Тинг Дж.П. (1992). «Активация гена HLA-DRA в первичных человеческих Т-лимфоцитах: новое использование TATA и элементов промотора X и Y» . Mol . Cell. Biol . 12 (12): 5610–9 . doi : 10.1128/MCB.12.12.5610 . PMC 360500. PMID 1448091 .

• Шайфф ВТ, Хруска КА, Маккорт ДВ и др. (1992). «HLA-DR ассоциируется со специфическими стрессовыми белками и удерживается в эндоплазматическом ретикулуме в клетках с отрицательной инвариантной цепью» . J. Exp. Med . 176 (3): 657–66 . doi : 10.1084/jem.176.3.657 . PMC 2119345. PMID 1512535 .

• Пиатье-Тонно Д., Гастинель Л.Н., Амблард Ф. и др. (1991). «Взаимодействие CD4 с антигенами HLA класса II и gp120 ВИЧ». Иммуногенетика . 34 ( 2): 121–8 . doi : 10.1007/BF00211424 . PMID 1869305. S2CID 10116507 .

• Нонг Й., Кандиль О., Тобин Э.Х. и др. (1991). «Ядро белка ВИЧ p24 ингибирует вызванное интерфероном-гамма увеличение уровней мРНК HLA-DR и тяжелой цепи цитохрома b в линии клеток, подобных моноцитам человека, THP1». Cell. Immunol . 132 (1): 10–6 . doi : 10.1016/0008-8749(91)90002-S . PMID 1905983 .

• Розенштейн Й., Буракофф С. Дж., Херрманн С. Х. (1990). « ВИЧ-gp120 может блокировать адгезию, опосредованную MHC класса II CD4» . J. Immunol . 144 (2): 526–31 . doi : 10.4049/jimmunol.144.2.526 . PMID 1967269. S2CID 23550626 .

• Каллахан К.М., Форт М.М., Оба Э.А. и др. (1990). «Генетическая изменчивость gp120 ВИЧ-1 влияет на взаимодействие с молекулами HLA и рецептором Т-клеток» . J. Immunol . 144 (9): 3341–6 . doi : 10.4049/jimmunol.144.9.3341 . PMID 1970352. S2CID 23599258 .

• Боуман М.Р., МакФеррин К.Д., Шрайбер С.Л., Буракофф С.Дж. (1991). «Идентификация и структурный анализ остатков в области V1 CD4, участвующих во взаимодействии с гликопротеином оболочки вируса иммунодефицита человека gp120 и молекулами главного комплекса гистосовместимости класса II» . Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 87 (22): 9052– 6. doi : 10.1073 / pnas.87.22.9052 . PMC 55099. PMID  1978941 .

• Коппельман Б., Крессуэлл П. (1990). «Быстрая нелизосомальная деградация собранных гликопротеинов HLA класса II , включающих мутантную альфа-цепь DR» . J. Immunol . 145 (8): 2730–6 . doi : 10.4049/jimmunol.145.8.2730 . PMID 2212658. S2CID 26256828 .

• Клейтон Л.К., Сие М., Пиус Д.А., Рейнхерц Э.Л. (1989). «Идентификация остатков человеческого CD4, влияющих на связывание MHC класса II с gp120 ВИЧ-1» . Nature . 339 ( 6225): 548–51 . Bibcode : 1989Natur.339..548C . doi : 10.1038/339548a0 . PMID 2543930. S2CID 4246781 .

• Diamond DC, Sleckman BP, Gregory T, et al. (1988). "Ингибирование функции CD4+ Т-клеток белком оболочки ВИЧ, gp120" . J. Immunol . 141 (11): 3715–7 . doi : 10.4049/jimmunol.141.11.3715 . PMID 2846691. S2CID 2607172 .

• Тьернлунд У., Шейниус А., Йоханссон К. и др. (1989). «Т-клеточный ответ на очищенный белковый дериват после удаления клеток Лангерганса из суспензий эпидермальных клеток, содержащих кератиноциты, экспрессирующие трансплантационные антигены класса II». Scand . J. Immunol . 28 (6): 667–73 . doi : 10.1111/j.1365-3083.1988.tb01500.x . PMID 3266023. S2CID 25824282 .

• Андрие Ж.М., Эвен П., Вене А. (1986). «СПИД и связанные с ним синдромы как вирус-индуцированное аутоиммунное заболевание иммунной системы: расстройство, связанное с антителами к MHC II. Терапевтические последствия». Исследования СПИДа . 2 (3): 163–74 . doi : 10.1089/aid.1.1986.2.163 . PMID 3489470 .

• Das HK, Lawrance SK, Weissman SM (1983). "Структура и нуклеотидная последовательность гена тяжелой цепи HLA-DR" . Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 80 ( 12): 3543–7 . Bibcode : 1983PNAS...80.3543D . doi : 10.1073/pnas.80.12.3543 . PMC 394085. PMID 6304715  .

• Schamboeck A, Korman AJ, Kamb A, Strominger JL (1984). «Организация транскрипционной единицы человеческого антигена гистосовместимости класса II: тяжелая цепь HLA-DR» . Nucleic Acids Res . 11 (24): 8663–75 . doi : 10.1093 / nar/11.24.8663 . PMC 326615. PMID 6324094 .

• Das HK, Biro PA, Cohen SN и др. (1983). «Использование синтетических олигонуклеотидных зондов, комплементарных генам человеческого HLA-DR альфа и бета, в качестве праймеров для удлинения при выделении 5'-специфических геномных клонов» . Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 80 (6): 1531–5 . Bibcode : 1983PNAS...80.1531D . doi : 10.1073 / pnas.80.6.1531 . PMC 393635. PMID 6403940 .

Внешние ссылки

• HLA-DR+антигены в медицинской предметной рубрике (MeSH) Национальной медицинской библиотеки США

Центральную роль в стрессовой реакции играет гормон кортизол, который воздействует на мозг через два типа рецепторов: минералокортикоидный (MR) и глюкокортикоидный (GR). Эти рецепторы могут образовывать пары — гомодимеры (два одинаковых рецептора) или гетеродимеры (один MR и один GR). Хотя существование гетеродимеров было известно, их влияние на поведение и мозг до сих пор оставалось малоизученным.

Исследователи из Лейденского университета совместно с коллегами из Канады изучили роль гетеродимеров MR/GR у рыбок данио-рерио. Их работа, опубликованная в журнале Molecular Psychiatry, показала, что именно гетеродимеры отвечают за поведенческие и мозговые изменения при стрессе.

Автор исследования Эрин Фаут ранее обнаружила, что и MR, и GR необходимы для определённых стрессовых реакций у личинок рыбок. На основе этого была выдвинута гипотеза о важности гетеродимеризации этих рецепторов, которую и проверили в новом исследовании.

Ученые создали генетически модифицированные версии рецепторов, которые могли образовывать только определённые типы димеров. Это позволило им установить, что кортизол влияет на поведение рыбок только тогда, когда MR и GR образуют гетеродимеры. Такие пары регулируют активность генов, связанных с глутаматергической системой — ключевой нейромедиаторной системой мозга.

Кроме того, было показано, что нарушение работы одного из генов, управляющих глутаматными рецепторами, блокирует стрессовые изменения поведения. Это указывает на важность взаимодействия между стрессовыми гормонами и нейромедиаторными системами.

Результаты исследования могут объяснить механизмы, через которые стресс способствует развитию тревожных и других психических расстройств. Они также открывают перспективы для создания новых методов терапии, направленных на компоненты стрессового сигнального пути.

В будущем исследователи планируют изучать побочные эффекты активации гетеродимеров MR/GR, их роль в других системах организма (например, иммунной) и возможность образования аналогичных комплексов другими стероидными рецепторами.

Старение влияет на все органы тела, и новые исследования из Университета Цукубы показывают, что этот процесс может регулироваться через кровоток. Молекула CtBP2 выступает как главный сигнал старения, ускоряя или замедляя его по всему организму.

Изначально CtBP2 изучали в связи с ожирением и метаболизмом. Она действует как сенсор метаболических изменений: её активность падает у людей с ожирением, способствуя метаболическому синдрому, но стимуляция улучшает обмен веществ.

Дальнейшие эксперименты раскрыли, что активированная CtBP2 выходит из клеток в кровь, поддерживая здоровый метаболизм. Нарушение её работы запускает системное старение, подтверждая, что старение — это взаимосвязанный процесс, а не изолированные события.

Учёные разработали метод анализа CtBP2 в крови и обнаружили: уровни снижаются с возрастом, остаются высокими у долгожителей и падают у пациентов с осложнениями диабета. Это делает CtBP2 потенциальным биомаркером для оценки биологического возраста и общего здоровья.

Открытие открывает путь к мониторингу старения и персонализированным стратегиям. В будущем врачи смогут использовать CtBP2 для оценки статуса и разрабатывать способы безопасного повышения её секреции, чтобы замедлить возрастные изменения и улучшить самочувствие.

Исследование поддержано Японским обществом содействия науке, агентством медицинских исследований и развития, а также научными фондами.

В 2025 году геронтология фокусируется на биомаркерах старения. Ранее идентифицировали теломеры и эпигенетические часы, но циркулирующая CtBP2 предлагает свежий подход к оценке и замедлению процесса.