Ответ на пост «Как работает никотин?»6
Выдержка из ЖЖ Бесчастнова Павла Сергеевича (stelazin) про никотин:
Никотиновый ацетилхолиновый рецептор
Точкой действия никотина является никотиновый ацетилхолиновый рецептор. Ацетилхолиновые рецепторы,- одни из самых важных рецепторов у всех позвоночных (в том числе у человека). Они бывают мускариновые и никотиновые. Н-холинорецептор (nACh-рецептор) состоит из 5 белков. Эти белки бывают 4х групп,- α,β, γ и δ, нам в первую очередь интересны альфа и бета. Каждый из этих белков, в свою очередь, существует в разновидностях,-7 видов альфа-субъединицы и 4 вида бета. Таким образом, комбинируя 5 белков из этого набора, получается множество подвидов nACh-рецептора. В головном мозгу человека в представлены минимум 5 вариантов, никотин действует на всех, но с разной интенсивностью. Самая высокая чувствительность к никотину у рецептора, состоящего из 3х α4 и 2х β2 субъединиц. Эти рецепторы в основном расположены на телах дофаминовых нейронов, участвующих в системе вознаграждения (область покрышки мозга VTA и ядро nucleus accumbens NACcore), и именно через них реализуется механизм никотиновой зависимости. У человека белки α4β2- рецептора кодируются в 15й хромосоме, есть вариант этого генетического кластера, по которым предрасположенность к никотиновой зависимости достоверно выше. Кроме того, у мышей с блокированными α4 и β2 –кодирующими генами существенно снижается потребление никотина в экспериментальной модели.
Хорош ли никотин сам по себе?
Хорош,- не то слово. Никотин чудо как прекрасен. Сами по себе н-холинорецепторы не являются возбуждающими, но они модулируют и влияют на другие активирующие нейромедиаторы. Никотин провоцирует выброс дофамина и глутамата (главный возбуждающий нейромедиатор мозга). В меньшей степени,- серотонина и катехоламинов (адреналин и норадреналин). Таким образом, никотин оказывает положительное действие на когнитивные процессы и мышление, концентрацию и внимание, стабилизирует эмоциональный фон, повышает устойчивость к стрессовым факторам, оказывает противотревожное действие, ускоряет реакцию, улучшает избирательную аудиальную и визуальную чувствительность.
В настоящее время множество препаратов этого класса находится в разработке. Маркетологи фармкомпаний называют их «ацетилхолиновые модуляторы», с целью избежать нехороших коннотаций с табаком, но на деле это – производные старых добрых алкалоидов никотинового ряда. Предполагается, что они могут быть полезны в лечении синдрома гиперактивности и дефицита внимания у подростков и взрослых, лечении болезни Альцгеймера, паркинсонизме, некоторых формах эпилепсии, неспецифическом язвенном колите, при депрессивных и тревожных расстройствах.
Некурящие люди, которым давали вдыхать водяные пары никотина (относительно плацебо), показывали лучший результат на сложных тестах и заданиях, демонстрировали более высокие показатели в концентрации, скорости выполнения задачи, избирательном внимании и рабочей памяти.
А в чем подвох?
А нюанс в том, что все эти радости в повседневной жизни недоступны. Некурящим недоступны, потому что они не курят, а других источников никотина нет. Курящим недоступны, потому что они курят и их рецепторы заблокированы.
Никотин только в малых дозах стимулирует н-холинорецептор. При нагнетании концентрации чувствительность к нему падает вплоть до полной блокады рецептора, именно поэтому никотин нейротоксичен и может привести к смерти при передозировке. Н-холинорецептор это лиганд-зависимый ионотропный рецептор, действующий как протонный канал. Он очень быстрый и очень чувствительный. Быстрая реакция, быстрая десенситизация, быстрый выход на плато толерантности. Поэтому первая сигарета с утра так сильно выделяется,- за 10-12 часов без курева рецепторы возвращаются на исходную позицию, все последующие уже особого эффекта не оказывают, мы садим их одну за другой только чтобы избежать синдрома отмены.
По этой же причине, в отличие от всех прочих наркотиков, у табака нет явного опьянения и измененного сознания. Рецепторы выходят на плато гораздо раньше, чем будет достигнуто выраженное психоактивное действие, и дальнейшее повышение концентрации никотина в плазме затрагивает только соматический компонент,- за счет выброса адреналина и норадреналина сужаются мелкие артериолы (но не везде, - например сосуды кожи и головного мозга сужаются, а сосуды скелетной мускулатуры напротив, расширяются), повышается центральное и периферическое давление, учащается пульс (вплоть до угрожающих тахиаритмий и острой сердечной недостаточности), перевозбуждается периферическая симпатическая нервная система (например, за счет этого при никотиновых передозировках развивается тошнота и рвота).
Таким образом, психостимулирующее, субъективно приятно, действие растет только до некоторых пор, после чего полностью перекрывается нарастающими неприятными проявлениями общесоматического перевозбуждения.
Идейно схожим образом действует кофеин. Но кофеин при этом действует по другому механизму, не связан напрямую с системой поощрения/наказания, потому кофе в гораздо меньшей степени склонно вызывать клиническую зависимость. Кофеин не наркотик. А никотин наркотик.
Что нельзя обдолбаться с американ кинг-сайз, не должно вводить нас в заблуждение. Этот факт влияет только на легальный статус табака. Если бы с мальборо сносило как с белого китайца, у него и юридический статус был соответствующий. Но, как понимаете, рецепторы не в курсе положений УК РФ
Критерии клинической зависимости.
Для выставления зависимости от химического вещества надо набрать 3 и более признаков из следующих 7ми.
1)Изменение толерантности и реактивности (есть). 2) Синдром отмены (есть) 3) Регулярное и неконтролируемое употребление (есть). 4. Патологическое влечение и/или неудачные попытки прекратить или сократить прием (есть). 5. Большая часть времени, сил и средств тратится на поиск и употребление (нет). 6. Социальная дезадаптация (нет). 7. Продолжение употребления, несмотря на осознаваемый вред (есть).
Таким образом, табакокурение набирает 5 из 7. Как уже говорилось, особенностью этой наркомании является что? Никаких пряников, только кнут.
Потому что эйфории-то в употреблении нет, а вот дисфория в абстиненции- сколько угодно. У никотиновой зависимости имеется явный и очевидный синдром отмены. Проявляется беспокойством, раздражительностью, эмоциональной лабильностью и аффективной неустойчивостью, тревожностью, напряженностью, навязчивыми мыслями и желаниями, компульсивным и не контролируемым влечением к никотину, как следствие,- поведением, направленным на приобретение вещества. У курильщиков в 2х суточном отрыве от никотина на фМРТ регистрируется возбуждение структур мозга, характерное для всех прочих наркотических зависимостей (напр.- кокаиновой и амфетаминовой). Несколько отличается мозг при алкогольной и опийной абстиненции, потому что там помимо психического, присутствует и физический компонент (соматовегетативный у алкоголиков и болевой у героинщиков).
Более того, у табака самый высокий аддиктивный потенциал среди всех известных веществ. Для эпизодических употребляющих вероятность формирования зависимости в течении года более 30%, - выше чем у героина, выше чем у кокаина и выше, чем у алкоголя. Стойкая 3х летняя ремиссия получается только у 5% самостоятельно бросающих и у 21% с медицинской и психологической помощью.
Что интересно, примерно такие же цифры,- 5% самостоятельно и 20-25% с внешней помощью, называют в разных руководствах по всем нарушениям, связанным с отсутствием контроля над импульсивным повдением (не только при аддикциях, например, -при расстройствах пищевого поведения).
Еще занимательный факт. В отличие от марихуаны, на табак никто не пытается повесить шизофрению. Но подавляющее большинство шизофреников курит(от 77 до 89%, по разным оценкам). Судя по всему, таким образом они пытаются сгладить внутреннее напряжение. Другое объяснение,-все шизофреники принимают нейролептики. Все нейролептики в большей или меньшей степени могут вызывать неприятные побочные эффекты, связанные как раз с блокадой ацетилхолиновых рецепторов, и, видимо, никотин несколько облегчает проявления нейролепсии.
Кроме того, никотин снижает массу тела. За счет постоянной активации катехоламинов, - ускоряет метаболизм, ускоряет липолиз (разрушение жировой ткани), повышает утилизацию глюкозы тканями. Курящий человек весит в среднем на 4-5 кг меньше некурящего. Что при отказе от курения начинает набираться вес, - это общебытовое знание, все в курсе. При этом, за счет синдрома отмены, постоянного дискомфорта и вызванного им «невротического заедания» редко кому удается в своем наборе веса ограничиться только «метаболическими» 4мя кило.
Подводя итог.
Табакокурение по своему механизму,- совершенно классическая наркотическая зависимость. Все наркомании имеют свои нюансы и особенности, в том числе и табакокурение обладает своей спецификой. Это, в первую очередь, - а)социальная приемлимость наркомании и б)своеобразное разделение наркотического и токсических агентов.
То есть, - табакокурение практически не сопровождается объктивным нейромедиаторным подкреплением, не доставляет значимого субъективного удовольствия, и поддерживается в основном за счет механизмов отрицательной обратной связи, реализованных через выраженный синдром отмены. Все беды от табака,- личные проблемы человека, в меньшей степени,- окружающих его пассивных курильщиков, в целом же вред для общества не очень значим, что делает эту наркоманию социально приемлемой. Кроме того, непосредственно наркотическим веществом является никотин, который отличает высочайшая аддиктивность при относительно невысокой вредности здоровью, но при этом с традиционным способом потребления,- через вдыхание табачного дыма, в организм поступает неимоверное количество различных веществ, которые аддиктивным потенциалом вообще не обладают, зато оказывают огромный вред здоровью.
