Болезнь Шегрена. “Тайный лицедей”
Три недели назад я предоставил три клинических случая с разными проявлениями, но одним диагнозом: "Болезнь Шегрена", сегодня разберем тему подробнее. Большой свежий материал.
Хенрик Шегрен
В 1933 году шведский офтальмолог Хенрик Шегрен заподозрил неладное, когда часть его пациентов с сухостью глаз параллельно жаловались на сухость во рту и мышечно-скелетные боли. В своей докторской диссертации Хенрик предположил за этими симптомами общее заболевание, так оно дальше в медицинских кругах и пошло - “синдром Шегрена”.
Справедливости ради, упоминания про сухой синдром можно встретить и ранее:
- 1882 г. Т. Лебер описал сухой кератоконъюнктивит,
- 1888 г. Д. Хатчинсон и У. Хадден написали про пациентов с сухостью глаз, сухостью во рту и затруднением глотания;
- 1889 г. Э. Фишер рассказал про пациентку с сухостью глаз, ротовой полости и артритом.
- 1892 г. Я. Микулич выявил лимфоцитарную инфильтрацию при биопсии увеличенных слюнных желез.
- 1903 г. О. Ширмер предложил свой тест с полосками - первый объективный метод измерения выработки слез, который используется и сегодня.
- 1925 г. А. Гужеро описал синдром, поражающий слизистые оболочки и увеличение слюнных желез.
В 1960 г. обнаружены антитела в крови при синдроме Шегрена, после чего был получен статус “аутоиммунный” и началось более активное изучение заболевания, но даже на сегодняшний день мало специалистов в полной мере владеют информацией о признаках болезни, хотя ее понимание продвинулось вперед за последние годы.
Болезнь Шегрена (аутоиммунный эпителиит) - хроническое аутоиммунное заболевание, которое поражает железы внешней секреции (слюнные, слезные, потовые, железы органов дыхания, желудочно-кишечной системы), что в дальнейшем приводит к нарушению их функции (сухости), а также общему воспалению в организме.
Сухость должна быть именно постоянной на протяжении, как минимум, трех месяцев, а не только утром после сочной жареной хрустящей курочки в бочонке.
Помимо поражения желез, нередки и системные проявления (у 70% пациентов):
усталость;
мышечно-суставные боли в виде артралгии/артрита и/или миозита.
Артралгии (боли в суставах без признаков воспаления) встречаются часто - до 75% пациентов.
Артрит (воспаление сустава) примерно у 18% (по другим данным, до 30%) может быть как симметричным, так и односторонним. В большинстве случаев не приводит к тяжелым деструкциям и не коррелирует с другими признаками болезни. У части пациентов очень похож на ревматоидный артрит (симметричные боли и припухлость суставов кистей/стоп).
Миозит - мышечная слабость была обнаружена только у 1,28% наблюдаемых пациентов (данные из этого исследования). Почти у половины этой небольшой группы (41,1%) была миалгия, у 76,4% наблюдалось повышение уровня креатинфосфокиназы (КФК), а аномальная ЭМГ (электромиография) была обнаружена у 13 из 14 обследованных (92,8%). Из 13 человек, которым была проведена биопсия мышц, у 6 были обнаружены гистологические признаки миозита, что дает частоту гистологически подтвержденного миозита всего 0,45%.
(случай из клинического примера)
поражение кожи: изменения вследствие сухости - истонченная, с зудом, трещинами;
изменения вследствие кожного васкулита (воспаление сосудов) - пальпируемые красные пятна.
нарушения системы крови: снижение количества эритроцитов в виде анемии легкой степени из-за хронического воспаления либо в виде тяжелой красноклеточной аплазии;
(случай из клинического примера)
снижение количества лейкоцитов за счет нейтрофилов или лимфоцитов может быть от легкой до тяжелой (агранулоцитоз),
снижение количества тромбоцитов - от легкой степени до тяжелой.
поражение нервной системы в виде периферической нейропатии (покалывание, онемение, жжение, боль), встречается у 15% больных и часто предшествует постановке диагноза.
поражение легких: кашель 40-60%, одышка 30-40%,
Исключаем на КТ органов грудной клетки интерстициальное поражение легких (чаще встречается паттерн - неспецифическая интерстициальная пневмония (в 45%), но есть особый вариант - лимфоидная интерстициальная пневмония - встречается реже, но если нашли, с большой долей вероятности это будет болезнь Шегрена (попадается в 4-15%, но типично для БШ).
лимфоидная интерстициальная пневмония
Также возможна патология дыхательных путей (бронхиолит, бронхиты и т.д.)
- поражение ЖКТ - диспепсия (тяжесть и боль верхней половины живота), дисфагия (нарушение глотания), тошнота;
Стоит помнить про первичный билиарный холангит - хроническое аутоиммунное заболевание печени, при котором иммунная система постепенно разрушает мелкие желчные протоки внутри печени, что приводит к накоплению желчи, воспалению и, со временем, к фиброзу и циррозу (более вероятно, сочетанное с БШ заболевание), присутствуют АТ к AMA M2.
поражение сердца - миокардит, перикардит, легочная гипертензия.
поражение почек: интерстициальный нефрит (в 5%), еще реже гломерулонефрит.
лимфома (непрерывная стимуляция эпителия желез В-клетками может привести к развитию лимфомы, ассоциированной с лимфоидной тканью слизистой оболочки).
8,7-кратный риск развития лимфомы по сравнению со здоровыми людьми.
Общая онкологическая заболеваемость: риск 2,17%.
Повышается риск развития лимфомы при:
криоглобулинемии, длительном увеличением слюнных желез, высоком РФ, низком С4, повышение IgM.
У 15% пациентов болезнь Шегрена протекает с тяжелыми системными проявлениями.
Ранее было принято разделять болезнь и синдром Шегрена.
Болезнью Шегрена считалось первичное заболевание с характерной клиникой и лабораторно-инструментальными данными.
А синдромом Шегрена называли ту же самую характерную клинику, но на фоне уже присутствовавшего аутоиммунного заболевания (ревматоидного артрита, системной красной волчанки и др.), т.е. расценивали как вторичный процесс.
В 2023 году н.э. Рим вновь собрал больших умов и подход к диагнозу пересмотрели (на Международном Римском консенсусе) - больше нет вторичной формы: если БШ протекает на фоне какого-либо еще аутоиммунного заболевания, то это две разные болезни, так судьба-злодейка распорядилась.
Были предложения назвать болезнь патофизиологически - “Аутоиммунный эпителиит”, но идея не встретила достаточной поддержки, хотя здравое зерно в этом есть.
Распространенность болезни Шегрена выше, чем принято думать - почетное второе место после ревматоидного артрита (от 0,06% в мире по одним источникам и от 0,1 до 3% по другим (правда, среди испанцев).
Женский пол преобладает 9:1.
Заболевание может развиться практически в любом возрасте, но пик приходится на 50 лет.
Как развивается болезнь?
“Заболевание развивается в результате сложного взаимодействия генетической предрасположенности (врожденного иммунитета) и факторов внешней среды (приобретенного иммунитета)” - общие фразы, которыми можно объяснить почти любую аутоиммунную хворь. Но все они почему-то протекают по-разному.
Что известно про болезнь Шегрена?
Генетика:
- главный комплекс гистосовместимости (MHC) - расположен на коротком плече 6-й хромосомы, отвечает за синтез белков, расположенный на поверхности практически всех клеток, благодаря которым иммунная система считывает информацию и разделяет “угодных” и “неугодных”.
При БШ важную роль играет MHC II класса - HLA-DQB1 - презентует антигены CD4+ (T-хелперам), которые активируют иммунные клетки.
Справедливости ради, HLA-DQB1 участвует при целом списке аутоиммунных заболеваний от сахарного диабета 1 типа до рассеянного склероза и системной красной волчанки.
- Гены вне MHC: IRF5-TNPO3, STAT4 и IL12A.
Эти гены также могут вызвать нарушение работы как врожденного, так и приобретенного иммунитета.
Эпигенетика - способ контролировать работу генов без изменения генетической последовательности. В отличие от мутации эпигенетические изменения могут меняться в течение жизни - “включая” и “выключая” гены, позволяя сразу подстраиваться под изменения в жизни.
“Изучение эпигенетики шаг в сторону персонифицированной медицины, медицины, которая позволит подобрать лечение и предсказать ответ на терапию индивидуально в каждом случае”.
При болезни Шегрена эпигенетические изменения проявляются в виде снижения метилирования клеток, которые управляют интерфероном 1 типа. Это группа белков, которые в том числе активируют иммунные механизмы, потеря контроля приводит к постоянному активному воспалению (Т-лимфоциты инфильтрируют железы выделяя провоспалительные цитокины - интерферон-гамма, ФНО-альфа, ИЛ-6, что приводит к повреждению тканей).
Ключевой ген здесь IFI44L - интерферон-индуцированный белок 44-подобный - это ген, который кодирует белок, относящийся к семейству интерферон-стимулируемых генов (ISG). Его основная функция связана с врожденным иммунным ответом.
Также изменения выражаются в гипометилировании генов ответственных за В-клетки в железах внешней секреции, из-за чего возрастает рост доли В-клеток в железах, а сами В-клетки отвечают за выработку антител, поэтому при БШ их может быть много: анти-Ro (-SSA), анти-La (-SSB) (встречаются у 50-70% пациентов), ревматоидный фактор. Иногда их можно обнаружить до начала клинических проявлений.
Также В- и Т-клетки являются источником фактора активации В-клеток (BAFF или BLyS) - цитокин, который обеспечивает выживание, созревание и активацию B-лимфоцитов, когда он в избытке, те клетки, которые должны были погибнуть, потому что стали реагировать на свои антигены - выживают.
Таким образом, эпителиальные клетки слюнных желез поражаются не только в результате системного воспалительного процесса, но и сами являются источником воспаления выделяющими провоспалительные цитокины.
Изучается влияние в механизме развития болезни Шегрена стимулятора генов интерферона (STING) - это мембранный белок эндоплазматического ретикулума, который активирует синтез интерферона типа I и секрецию провоспалительных медиаторов.
В перспективе влияние на STING - новые возможности лечения.
Как поставить диагноз? Диагноз ставится при сочетании:
клинических признаков - сухость глаз, подтвержденная офтальмологическими тестами (тест Ширмера - полоска за нижним веком, через 5 минут измеряем скупость слез, положительный критерий - менее 5 мм),
- окрашивании тканей глаза (офтальмологическая шкала Ван Бийстервельда - используют бенгальский розовый краситель для окрашивания аномальных участков роговицы и конъюнктивы);
определении скорости слюноотделения
развлечение на вечер, возьмите чашку и в течение 5 минут сплевывайте слюну (в чашку), ведите себя при этом совершенно естественно, но ни с кем не разговаривайте, собранную слюну измерьте в мл (например, шприцом или мерной колбой в зависимости от предпочтений), если получилось 0,5 мл и менее (менее 0,1 мл в мин), то вы заработали один балл в игре “поставь себе диагноз БШ”.
Если какой-либо из офтальмологических тестов оказался положительным, прибавьте еще 1 балл.
Играем по правилам классификационных критериев постановки диагноза EULAR/ACR 2016.
УЗИ слюнных желез - недорогой, доступный и безопасный метод исследования, который помогает оценить размеры, структуры и контуры желез, а также окружающих лимфатических узлов, что в совокупности дает немало полезной информации.
Чувствительность УЗИ составляет 80% при специфичности 90%.
Измененная слюнная железа на УЗИ.
ПЭТ КТ, МРТ - не используются в рутинной практике, только в отдельных частных случаях.
(УЗИ, ПЭТ, МРТ не входят в критерии постановки диагноза, баллы не засчитываются).
- иммунологических данных - анти-Ro (SSA) антитела (входят в критерии - 3 балла),
анти-La (SSB) антитела (не входят в критерии).
Какие еще лабораторные показатели рекомендуют смотреть при болезни Шегрена, но они не входят в актуальные критерии?
- Ревматоидный фактор - встречается в 48,6%. РФ IgA обладает более высокой чувствительностью, чем РФ IgM или IgG (72% против 61% против 51%).
- ANA (АНФ) Антинуклеарные антитела - антитела к компонентам ядра клеток - скрининговый тест на широкий список аутоиммунных заболеваний.
При болезни Шегрена чувствительность 58–85%; специфичность 50–97%.
- ENA - антитела к конкретным растворимым белкам ядра и цитоплазмы (например, Sm, SS-A, SS-B, Scl-70, Jo-1).
При БШ чувствительность ENA 89–92%; специфичность 71–77%
- Есть еще ряд антител, но они пока не имеют большой ценности -
антитела к альфа-фодрину, SP1, антитела к слюнному белку; CA6, антитела к карбоангидразе VI; PSP, антитела к околоушному секреторному белку
- Система комплемента С3, С4 - часть врожденной иммунной системы, которая последовательно активируется для уничтожения патогенов и удаление иммунных комплексов. Нас, в частности, интересуют компоненты С3, С4 - фиксация снижения ниже референса, говорит об избыточном потреблении, следовательно, об активном воспалительном процессе (может являться одним из предикторов развития лимфом).
- гистологических признаков - биопсия малой слюнной железы, оцениваем лимфоцитарные очаги (содержащих ≥50 лимфоцитов) на 4 мм². железистой ткани (входит в критерии - 3 балла).
Чувствительность 80–92% и специфичность 88–97%.
Биопсия околоушной железы — чувствительность 78%; специфичность 86%
Если результаты иммунологического исследования и УЗИ слюнных желез совместимы (например, оба отрицательные или оба положительные), то биопсия имеет небольшую дополнительную ценность.
Вот такую картину морфолог видит в микроскоп
- субъективные симптомы (сухость глаз и/или рта).
Нужно подчеркнуть, что иногда пациент может не жаловаться на сухость, хотя есть объективные признаки, вероятно, вследствие нарушения чувствительности из-за прогрессирующего процесса. Либо из-за особенности экзокринных желез, которые обладают значительным функциональным резервом и раннее повреждение органов может предшествовать развитию симптомов сухости.
От чего еще может быть сухость слизистых?
прием антихолинергических препаратов: антигистаминные 1-го поколения (супрастин, димедрол, донормил), антидепрессанты (амитриптилин), нейролептики (аминазин), спазмолитики (платифиллин), бронходилататоры (ипратропия бромид, тиотропия бромид), противопаркинсонические средства и др.
Итого, если вы набрали от 4 баллов и более, то стоит посмотреть ближайшую запись к ревматологу. Но пока не делать резких поворотов в жизни, потому что классификационные критерии не диагностические, служат больше для научных исследований, а не сурового амбулаторного приема.
Лечение
В лечении болезни Шегрена существуют определенные трудности, потому что пока нет препаратов, которые бы меняли течение заболевания (в отличие от большинства других ревматических болезней), поэтому подходы в терапии большей частью симптоматические.
Сухость глаз.
Ситуации, усиливающие сухость глаз: сухой кондиционированный воздух, сигаретный и кальянный дым, длительная зрительная (особенно компьютерная) нагрузка, мелодрамы про гадалок.
Влажность на рабочем месте желательно поддерживать в пределах от 40% до 70%.
Задача терапии в устранении дефицита слезной жидкости, а также в лечении любого поверхностного воспаления.
- Увлажняющие глазные капли улучшают симптомы сухого глаза в течение месяца регулярного использования.
Ни один из заменителей слез не является явно превосходящим другие. Лучше использовать без консервантов для минимизации местной токсичности.
- Стероидные глазные капли могут использоваться кратковременно при длительном стойком воспалении под наблюдением офтальмолога. Длительность не более двух недель. Если дольше, повышается риск глаукомы, катаракты, а также реактивации вируса простого герпеса.
- Иммуномодулирующие глазные капли:
циклоспорин (глазные капли) - наиболее изученное и применяемое средство для лечения сухого синдрома - подавляет миграцию иммунных клеток, активацию Т-клеток и, следовательно, высвобождение провоспалительных цитокинов.
(назначают офтальмологи в случае тяжелой стойкой сухости глаз) - эффект ожидаем через несколько недель применения.
такролимус (глазные капли) - препарат второй линии, показывает сравнимую эффективность с циклоспорином.
Существуют еще ряд капель показавших эффективность в исследованиях, но их нет на рынке в РФ (Ребамипид, Лифитеграст, Диквафосол).
- Пилокарпин в таблетках иногда применяют для стимуляции секреции желез в организме (если железы еще функционируют). Закономерный эффект - другие железы тоже избыточно функционируют.
Системное лечение пилокарпинов не одобрено в терапии синдрома сухого глаза
- Белимумаб, ингибиторы-ФНО-альфа не показали улучшений при сухости глаз.
- Ритуксимаб слабое влияние на улучшение функции слезной железы.
- Искалимаб - моноклональное антитело против CD40 было протестировано на 41 пациенте с болезнью Шегрена, результаты обнадеживают, но клиническое исследование еще не закончено.
- Эпратузумаб - гуманизированное моноклональное антитело против CD22 - в исследованиях наблюдалось улучшение, но это пока в рамках эксперимента.
Сухость во рту
Только симптоматическое облегчение в качестве заменителей слюны (например на основе оксигенированного глицеринтриэстера).
Использование фторсодержащих зубных паст показало большую эффективность в профилактике кариеса, чем зубные пасты без фтора
Сухость влагалища.
негормональные вагинальные увлажняющие средства.
Системные внежелезистые проявления.
- Гидроксихлорохин.
Показал некоторую эффективность в улучшении симптомов со стороны полости рта, увеличении скорости нестимулированного слюноотделения, снижении показателей воспаления и иммуноглобулинов, но не показал улучшения в рамках синдрома сухого глаза.
При приеме гидроксихлорохина была отмечена более низкая распространенность артрита, усталости, кожных высыпаний, синдрома Рейно, гипергаммаглобулинемии и меньшее повреждение внутренних органов.
У пациентов со значительной усталостью и системными симптомами следует рассмотреть возможность пробного лечения гидроксихлорохином в течение 6–12 месяцев.
Рекомендации BSR (Британское общество ревматологов), 2023.
Рассмотреть возможность применения гидроксихлорохина у некоторых пациентов с частыми эпизодами боли в суставах, но не для лечения сухости слизистых оболочек.
Рекомендации EULAR (Европейская лига ревматологов), 2019
- Глюкокортикостероиды.
Могут применяться кратковременно по определенным показаниям, но их не следует назначать рутинно.
В целом нет убедительных доказательств их пользы.
Другие иммунодепрессанты.
- Метотрексат.
Рекомендуют использование метотрексата при заболеваниях суставов, связанных с болезнью Шегрена (BSR, 2023)
- Азатиоприн.
Только в тех случаях, когда другие стратегии лечения оказались неэффективными или когда требуется стероидсберегающий эффект (BSR, 2023).
- Микофенолата мофетил.
При приеме микофенолата мофетила отмечалось значительное снижение гипергаммаглобулинемии и повышение уровня комплемента, но незначительное влияние на железистые проявления.
Показано использование микофенолата при агранулоцитозе, связанном с болезнью Шегрена и интерстициальном заболевании легких (BSR, 2023)
- Лефлуномид.
Показал некоторую клиническую пользу со снижением показателей активности.
BSR, 2023: Обычные иммуносупрессивные препараты обычно не рекомендуются для применения при БШ вне лечения конкретных системных осложнений.
EULAR, 2019: В целом, использование БПВП не подтверждается крупными рандомизированными контролируемыми клиническими исследованиями ( РКИ ).
Ой, забыл упомянуть про хлорамбуцил, где же про него написано…
А нигде, нет ни строчки в современных рекомендациях, забудьте.
(К сожалению, до сих пор еще встречаю его в назначениях докторов).
ГИБП.
- Ритуксимаб.
Имеются некоторые слабые доказательства улучшения функции слезных желез, в целом не было доказательств улучшения сухости во рту, усталости или качества жизни и недостаточно доказательств для поддержки рутинного применения. Однако есть некоторые доказательства того, что он может играть роль у пациентов со специфическими органными проявлениями, включая интерстициальное поражение легких.
Рекомендуется использовать ритуксимаб в случаях, когда традиционные методы лечения, включая иммуномодуляторы, оказались недостаточными. Особенно в случае васкулита, выраженного отека околоушной железы (улучшение эхоструктуры паренхимы околоушной железы у 50 % на 24-й неделе), артрита, заболевания легких и периферической нейропатии.
- Абатацепт
Доказательства эффективности абатацепта остаются неубедительными и необходимы дополнительные исследования, прежде чем абатацепт можно будет рекомендовать для рутинного применения.
- Анакинра
Существенной пользы не выявлено.
- Ингибиторы ФНО альфа
Не рекомендуется использование ингибиторов ФНО-альфа в качестве лечения БШ.
- Ианалумаб
Моноклональное антитело, которое одновременно истощает B-клетки и блокирует рецептор BAFF, тем самым потенциально обходя усиленный ответ BAFF, наблюдаемый после истощения B-клеток с помощью других препаратов, таких как ритуксимаб.
Исследование II фазы в небольшой когорте продемонстрировало значительное и устойчивое истощение B-клеток с некоторым клиническим эффектом. Последующее многоцентровое плацебо-контролируемое рандомизированное контролируемое исследование подтвердило клиническую эффективность и безопасность.
На сегодняшний день препарат еще не получил официальную регистрацию, но показывает хорошие перспективы, возможно, станет первым таргетным препаратом для лечения болезни Шегрена.
- Искалимаб.
Полностью гуманизированное моноклональное антитело против CD40.
В плацебо-контролируемом рандомизированном контролируемом исследовании II фазы с участием 44 человек было показано, что искалимаб безопасен и хорошо переносится, продемонстрировано значительное снижение системной активности.
Повторю, клиническое исследование еще не закончено.
- Дазодалибеп,
Антагонист CD40L, продемонстрировал значительную пользу для пациентов с болезнью Шегрена в крупном исследовании, со снижением активности заболевания в группе с высокой системной активностью, а также снижением симптомов у пациентов с низкой системной активностью, но высокой выраженностью симптомов сухости, усталости и боли.
Клиническое исследование еще не закончено.
Иммуноглобулины
Показанием к введению внутривенных иммуноглобулинов (ВВИГ) являются сенсомоторная и неатаксическая сенсорная нейропатия, связанная с БШ
Иммуноглобулиновая терапия также успешно применялась при рефрактерном миозите, связанном с БШ, не поддающемся традиционному лечению.
Колхицин
Существуют описания случаев успешного лечения гипергаммаглобулинемической пурпуры, связанной с БШ, некриоглобулинемического васкулита, гранулематозного панникулита и перикардита колхицином. В целом он безопасен и обычно хорошо переносится.
В перспективе есть еще 32 новых препарата, которые в настоящее время зарегистрированы и находятся на стадии исследования в клинических испытаниях для лечения болезни Шегрена.
Обсуждаются возможности CAR-T терапии в лечении БШ, есть случай лечения пациента с диффузной крупноклеточной B-клеточной лимфомой. CAR-T также вызвала частичную ремиссию болезни Шегрена.
Имеются противопоказания, необходима консультация специалиста.
Источники:
https://academic.oup.com/rheumatology/article/64/2/409/76459...
https://www.surveyophthalmol.com/article/S0039-6257(19)30283-8/fulltext
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S152169422500052X?via%3Dihub
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S095279152600049X?via%3Dihub
https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/diffuse-large-b-cell-lymphoma
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0952791526000208?via=ihub
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0896841125001660?via%3Dihub
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0952791525001797?via%3Dihub
---
ТГ.
Ну вот и новая фобия. Пойду в баночку сплевывать, слюну измерять. Синдром сухого глаза у меня уже есть