Ответ Kllirik.kir в «Вакцина от рака»43
Так, товарищи. Я вижу, что тема вакцины прямо активно заинтересовало сообщество. Поэтому решил сделать новый рабочий аккаунт для интересующихся пикабутян, чтобы рассказать тему от РАЗРАБОТЧИКА вакцин.
Постараюсь максимально просто, картинки будут в основном из интернета, рисовать, уж извините, нет времени, впрочем, часть из них из моих докладов.
Уважаемый Александр Леонидович Гинцбург рассказывает о совместном проекте нескольких институтов по созданию персонализированной вакцины для иммунотерапии некоторых типов рака. Не всех, увы, но об этом ниже. Сейчас в проект входит НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина, НИЦ эпидемиологии и микробиологии им. Н. Ф. Гамалеи, Московский онкологический НИИ им. П.А. Герцена и центр Сириус.
Проект вакцины был начат в НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина 2018 году. На тот момент это было прямо на пике - за рубежом появились первые инструменты по обработке генетической информации на основе нейросетей для поиска иммуногенных участков в опухолях. На тот момент мы разрабатывали так называемый "пептидный вариант вакцины". Что это значит? Сейчас расскажу. Но начнем немного с базы.
По очень простому, клетки опухоли в организме получают несколько "способностей". Самые главные - быстро и бесконтрольно делиться и избегать узнавания иммунной системой. Потом могут подключаться другие адаптации, вроде прорастания сосудами или сосудоподобными структурами для питания, появления способности к метастазированию или способности прорастать в соседние ткани и органы. Опухолевые клетки у любого из нас образуются более менее постоянно - мутации появляются и иммунная система контроля их отлавливает, а также есть еще системы внутриклеточного контроля "нормальности клетки". Вот эти системы и отвечают за то, что потенциальные опухолевые клетки погибают сами (включение систем клеточной гибели типа апоптоза и др) или убиваются клетками иммунной системы. Но иногда что-то ломается и одна или несколько систем перестают срабатывать - и отдельные клетки начинают образовавать скопления, а потом уже и начинается рост опухоли, как мы его себе представляем.
nichd.nih.govНачальная стадия образования опухоли. (с nichd.nih.gov)
Уже из перечисленного понятно, что есть много мест где могут сломаться системы контроля и начаться бесконтрольный рост. Одно из важных изменений - это как раз способность избегать иммунной системы контроля. Как ИС узнает, что эта клетка - опухолевая? На поверхности нормальных клеток всегда есть специальные молекулы MHC - молекулы гистосовместимости. Упрощенно, они могут показывать "во вне" кусочки практически всех белков этой клетки. А иммунные клетки - Т-лимфоциты, имеющие свой ответный рецептор, курсируют по тканям и могут проверять что в этих молекулах MHC за кусочки. Как они отличают свое от чужого? А никак. Точнее в норме просто нет Т-клеток, которые узнают "свое". Процесс роста и взросления Т-лимфоцитов очень сложен и тут все не рассказать (ищите в инете "процесс дифференцировки Т-лимфоцитов"), но один из этапов - это процесс по "негативной селекции" - в тимусе (вилочковая железа, важнейший иммунный орган) происходит гибель тех Т-лимфоцитов, которые узнают собственные белки, а соответственно, могут атаковать свои же клетки. То есть, после созревания все Т-лимфоциты, которые плавают по телу, могут узнавать что-то чужеродное. Вернемся к опухолям. В опухолевых клетках многих типов рака часто нарушены процессы контроля за правильностью удвоения ДНК. Соответственно, сильно повышается частота мутаций. С одной стороны, это позволяет опухоли плодить множество разных клонов, некоторые из которых получают удачные мутации для продолжения роста, с другой, мутации делают опухоль отличающейся от нормальной ткани за счет появления "мутантных белков".
Assoc.Prof. Işık G. Yuluğ)">Мутации позволяют появляться более агрессивным клонам опухоли. (Assoc.Prof. Işık G. Yuluğ)
Они, как правило, никак не влияют на рост клеток, но могут продуцировать пептиды - короткие куски белка, которые появляясь на молекуле MHC, могут выступать как чужеродные и отмечать клетку как "подлежащую уничтожению". После того, как "наивный Т-лимфоцит" встретит свою Горгону клетку-мишень, он активируется, размножается и множество таких же, узнающих эту мишень лимфоцитов начинают находить и убивать клетки с мишенью. Если все складывается хорошо, то появляется противоопухолевый Т-клеточный иммунитет. Много букв, но, поверьте, я все сильно упрощаю. Так вот, успешная опухоль, в некоторых случаях, способна не давать клеткам ИС обучаться разными способами (а вариантов там довольно много) и против нее не возникает выраженного иммунитета. Тут на помощь приходят методы иммунотерапии. Вакцина - это один из методов иммунотерапии и, слава ученым, он не единственный. Грубо говоря, сейчас существует уже ряд препаратов, вроде антител-ингибиторов контрольных точек (ИКТ), позволяющих значительно снижать защиту опухоли от иммунной системы, делать ее более видимой. К сожалению, применение ИКТ дает эффект в 10-40% случаев в виде какого-либо клинического отклика. Это все равно хорошо, но мало.
И вот, наконец, мы подошли к вакцинам. Сметливые друзья уже на этом этапе повествования должны понять, что опухоли исключительно разнообразны в своих проявлениях, способах защиты от ИС и нарушениях, которые они содержат. "Ума" у опухолей нет, но те самые частые мутации позволяют появляться все новым изменениям, редкие из которых становятся успешными и могут продолжить рост опухоли, даже если ее в какой то период удалось придавить хирургически или химиотерапией. А кому не повезло часть мутантного багажа получают по наследству, но это около 10% доказанных случаев. Вакцины против опухолей пытаются делать уже лет 30. И пытались их делать к неким "универсальным маркерам опухоли". Они тоже разные, но для некоторых типов раков есть характерные, например, HER2 для рака молочной железы. Это нормальный белок, который сильно синтезируется в клетке и появляется на ее поверхности (фактор роста, который является одним из путей к бесконтрольному росту). Так вот антитела (иммунные белки, узнающие какую-то структуру-антиген и наводящие на это место цитотоксические клетки) против него сделать удалось, а вот вакцину нет. Почему? Вспоминаем что было сказано выше - сам процесс созревания иммунных клеток уничтожает клетки узнающие свои нормальные белки. Вот и не работают такие вакцины, а их было множество. Но, тут появились новые технологии секвенирования - возможность прочитать весь геном человека теперь стоит не так дорого. С миллионов долларов цена упала до условных 2-3 тыс. Тем более, нам нужно читать не весь геном, где много "мусора", а только синтезируемые белки, что сильно меньше. Для вакцины требуется найт такие маркеры, которые ИС может узнать как чужеродные, то есть результаты мутаций. У всех пациентов они будут абсолютно разные и это основная причина, что такая вакцина может быть только персональной, то есть исключительно созданной под конкретного пациента и его уже существующую опухоль. Для создания вакцины опухоль нужно извлечь - это или штатная операция, назначенная по протоколу лечения или биопсия - специальным инструментом достают кусочек опухоли. Потом из нее выделяют ДНК и РНК, секвенируют, то есть определяют последовательность генов в нормальных тканях и опухоли пациента. Далее работает так называемая Биоинформационная система обработки генетических данных. В нашем случае часть ее была создана самостоятельно, часть модулей применена из доступных и "заточена" под нашу задачу. Мы получаем набор мутаций, которые есть в опухоли пациента. Их может быть 100, а может и 10000, по разному.
Это из моего доклада по вакцинам
С помощью модуля на обученных нейронных сетях мы можем в некоторой вероятностью отобрать те мутации, которые генерируют мутантные пептиды с высокой вероятностью появления на поверхности опухолевых клеток на молекулах MHC. Опять вероятности, но мы доказали на животных моделях, что из 10000 мутаций мы можем собрать в первой сотне высокий процент вполне иммуногенных кандидатов. То есть из 30-40 компонентов вакцины 40-60% могут быть вполне иммуногенны и обучать иммунную систему находить и убивать клетки опухоли. Далее в случае пептидной вакцины эти мутантные куски белков синтезируют на роботизированных установках химического синтеза и получают компоненты вакцины, которые можно вводить пациенту. Мишеней там будет 15-40, в зависимости от опухоли и ее мутаций.
Чем это хорошо? Да тем, что мишени у нас заметно отличают опухолевые клетки от нормальных, этих мишеней много, что очень важно, так как позволяет атаковать большинство клонов опухоли, а то и все. Немаловажно, что обучение клеток ИС будет происходить удаленно от опухоли и ее защитных механизмов и к ней уже придут активированные "злые" Т-лимфоциты.
Это наши вакцинные пептиды специфически индуцируют иммунитет против опухоли меланомы.
К сожалению, наше законодательство не позволяет применять персонализированные препараты химического синтеза, а пептидный синтез именно так и рассматривается. Поэтому после успешной разработки и испытания на мышах с меланомой этой технологии в 2020м году мы подзависли. Но в последний год появилась возможность в создании и применения пациентам персонально созданных мРНК-вакцин (вспоминаем антиковидную вакцину от Модерны - это та же платформа). В какой-то мере синтез мРНК вектора можно считать биотехнологическим продуктом, а они потенциально могут делаться персонально. Почему такое различие от препаратов химсинтеза не спрашивайте, но надеюсь через пару лет и это изменится в лучшую сторону. Так вот, мРНК-вакцина. Кто у нас в стране по ним специалисты - НИЦ эпидемиологии и микробиологии им. Н. Ф. Гамалеи - те, кто сделал известный всем "Спутник", антиковидную вакцину. У них есть компетенции, они строят большую платформу для создания мРНК-вакцин для инфекций, но она же может быть использована и для персональных вакцин. Минздравом была поставлена задача в продвижении технологии, нами был создан консорциум институтов и продолжена разработка персональных противоопухолевых неоантигенных вакцин уже в форме мРНК. Опять же на пальцах - вектор мРНК в специальной оболочке в микрочастицах колят в тело. Частицы попадают в условно рандомные клетки и там производят небольшие белочки состоящие из неоантигенов, которые мы там закодировали, а ранее получили из набора мутаций модулем нейросети.
Вот так схематично выглядит работа мРНК вакцины. Наш "убийца опухоли" CD8+Т-лимфоцит отмечен красной стрелкой. Но тут он только учится, а убивать будет его потомство..
Обучение происходит удаленно от опухоли. мРНК сама по себе неслабый активатор иммунитета, так что ответ получается даже сильнее, чем от чистых пептидов.
Таким образом, получение мРНК-вакцины не сильно отличается от ее пептидного прототипа:
мРНК подход на сейчас уже тоже проверили на животных - он работает, будем делать технологию уже для человека.
Теперь про вопросы, которые возникнут у многих:
А это правда это вакцина от всех раков?
Увы не правда. Внимательный читатель моего рассказа мог заметить, что часто встречается слово - "вероятность". Лечение рака - это вообще вероятностный процесс, так как только типов рака сотни, а индивидуальные разновидности вообще без числа. Нет принципиальной возможности сделать вакцину от всего. Даже для отдельного типа рака тоже сложно сделать общую для группы пациентов - мы же читали, что в универсальных вакцинах 1-2 маркера, а надо минимум от 15, чтобы накрыть достаточным иммунным ответом все клоны опухоли. И то, опять мы имеем вероятность положительного ответа просто сильно выше, чем просто иммунотерапия или химия. Но пока не 100% увы. Реально вакцина повышает процент стабилизаций в 2 раза по сравнению с иммунотерапией ингибиторами КТ. Всегда есть пациенты, которым не поможет и вакцина, у опухолей бывает столько вариантов поломок и нарушений, что пока все дырки мы закрыть не смогли.
Кроме того, исходно не все типы рака подходят под вакцинотерапию. Сейчас ее можно использовать только совместно с иммунотерапией ингибиторами контрольных точек, а она применяется при меланоме, немелкоклеточном раке легкого, раке мочевого пузыря, раке молочной железы и некоторых других формах злокачественных новообразований. Еще будет разрабатываться технология вакцинотерапии для рака почки и некоторых форм рака ЖКТ. Если в опухоли пациента мало мутаций, то тоже эффективную вакцину не сделать. Однако, и то что уже доступно сейчас - это сильный шаг вперед, новый подход у которого есть огромный потенциал роста. Причем как технологически, так и клинически.Что именно дает вакцина? Вариант вопроса: А можно ли привить заранее, как от гриппа.
Как уже говорил, для вакцины нужна опухоль. Перефразируя классика - это гриппом все вместе болеют, а рак у всех свой. То есть, заранее сделать персональную вакцину нельзя, пока нет возможности вырезать опухоль. А зачем она тогда? А затем, что после первичного лечения, хирургического иссечения наступает "ремиссия". То есть время между первичным излечением и рецидивом заболевания. Без следующего за операцией лечения эта ремиссия может быть очень недолгой - месяцы. Вакцина позволяет после операции обучить и активировать иммунитет против опухоли, против мелких клеток, которые часто сидят в разных местах, включая лимфоузлы. И вот помощь иммунитету в уничтожении единичных клеток и метастазов опухоли может продлить ремиссию на годы вместо месяцев вплоть до пожизненного защитного иммунитета. В зарубежных клинических исследованиях подобной технологии показано, что пациенты под вакциной имеют длительность жизни кратно дольше контрольной группы. В среднем и те кто ответил на вакцину, но эффект однозначно есть и значимый.Сколько оно будет стоить?
Закономерный вопрос, которые задают абсолютно все. Пока сказать сложно, но будет стоить сильно не дешево. Все таки, препарат со всеми сериями, проверками и контролями будет создаваться индивидуально под человека и никому кроме него не пригодится. Однако, как вы понимаете, если бы это стоило безмерно много ни мы ни Минздрав бы этим активно не занимались. Это будет стоимость укрывающаяся в рамки высокотехнологичной медицинской помощи. Пока это условные несколько миллионов на пациента. Условные потому что все работы проводятся в рамках исследований и оплачиваются из профильных проектов. В будущем, при стандартизации технологии, затраты будут меньше.А точно будет работать то? А то напридумывают тут.
Для подходящих случаев - будет. Не все 100%, но близко к тому. Именно для того, чтобы выбирать пациентов у которых данная технология с большей вероятностью будет эффективна мы разрабатываем диагностические подходы для определения особенностей опухоли. За рубежом клинические исследования подобных технологий идут и показывают хорошие результаты. У нас денег на 2 порядка меньше, но разработки сделаны "на уровне", хуже не будет. А так как у нас еще и свои хитрости есть, то, возможно, и будет несколько интереснее и эффективнее.Когда можно будет получить лечение?
Тоже частый вопрос. Ожидается, что к конце 25 года члены консорциума получат разрешение на клиническое применение технологии. Для пациентов это значит, что несколько десятков человек будут набраны в исследовательские группы, для них будут созданы вакцины и в течение двух-трех лет они будут проходить множество исследований по контролю за развитием противоопухолевого иммунитета. Если в результате этих работ мы стандартизуем технологию, докажем эффективность, разработаем протоколы лечения и диагностики, то будет запущен процесс более широкого внедрения технологии и формализация финансирования из страховой системы.
В общем в заключение скажу что да, вакцине быть, она не панацея, но это перспективный и прорывной подход, причем технологически новый, с большим потенциалом развития на новые типы рака, сочетанные методы лечения и диагностики.
Надеюсь эта публикация поможет пациентам сориентироваться в понимании вакцинной технологии, не испытывать излишних надежд, но, понимать возможность потенциального участия в исследованиях или в возможности получения такого лечения в ближайшем будущем.
Если накопятся вопросы, на которые я не отвечал в посте или интервью, то дополню информацию.
Всем здоровья!
Вот несколько интервью, которые я давал:
Да и вообще поиском Онкоцентр Блохина и вакцина ищется много информации.
UPD:
Уважаемые друзья, тема с блокировкой разрешилась через техсаппорт. Спасибо за поддержку и интерес к нашей теме. В выходные постараюсь разгрести, что мне накомментировали, выделить ключевые неотвеченные вопросы.
