Страшная онкология⁠⁠

К сожалению (или счастью), я не врач-онколог, поэтому не имею права давать какие-либо рекомендации по тому, как превентировать развитие онкологических заболеваний, какие мероприятия по профилактике стоит проходить в каком возрасте и какие препараты являются наиболее эффективными. Для этого я вас направлю к своему коллеге, который ведет потрясающий паблик HSO talks.

Я же со своей молекулярной колокольни (мне повезло поработать и с медиками, и биологами, и химиками, и генетиками) хотела бы поделиться мыслями, как я вижу, что же это такое РАК, как он появляется, какие есть возможности его лечить ( а как лечат сейчас – в HSO talks), и почему некоторые онкозаболевания вообще называются как ракообразные!?

Это был теплый летний вечер в древней Греции….

Геродот препарировал пациентов со злокачественными новообразованиями, которые в запущенной стадии сильно прорастают сосудами, имеют много соединительной ткани, из-за чего становятся твердыми. Геродоту это напомнило панцирь краба – καρκίνος. Что потом перешло в латынь как «cancer». А к нам как «рак», тк крабы были для нас диковинкой (©)!

В чем особенность раковых клеток

Что же такое рак? По определению, это злокачественное новообразование из эпителиальных клеток. Эпителий не только составляет нашу кожу, но и образует все слизистые оболочки, а значит, рак может появиться почти в любом органе. Клетки злокачественного новообразования обязательно должны неограниченно делиться, индуцировать рост сосудов (ангиогенез), прорастать в другие ткани и даже мигрировать в другие органы – метастазировать.

Почему он так страшен? Раковая опухоль по своей сути – это новый орган, который работает не в нашу пользу. Он неограниченно растет, забирает наши ресурсы, а иногда даже синтезирует вещества, способствующие развитию нежелательных симптомов.

Самое интересное, что раковые клетки появляются в нашем организме «ЕЖЕСЕКУНДНО». Одной из основных причин появления таких клеток считается повреждение ДНК, обусловленное эндогеннымии экзогенными факторами.

Любые повреждения нуждаются в репарации, и вот тут-то как раз случаются ошибки, из-за которых появляются мутации. Эти мутации могут сделать клетку бессмертной и способной делиться почти бесконечно. Гены, в которых такое происходит называют прото- или онкогенами.

Факторы риска

Эндогенные факторы

- обусловлены изменениями в нашем организме.

* Наличие хронического воспаления обеспечивает постоянный процесс «клетки постоянно повреждаются – умирают – появляются новые для восстановления ткани». Деление клеток часто сопровождается мутациями, которые как раз могут привести к появлению прото-/онкогенов. Чаще всего такую взаимосвязь можно проследить у пациентов с хроническим колитом и гастритом.

* Одним из главных факторов риска является пожилой возраст. С годами репарационные системы ухудшаются, риски образования мутаций увеличиваются. Более того, в пожилом возрасте можно обнаружить множество хронических заболеваний, а согласно одной из теорий старения – весь организм в воспалении.

* Лишний вес был также ассоциирован с более высоким риском развития рака. Во-первых, ожирение поддерживает хроническое воспаление, а во-вторых – жировые клетки синтезируют как факторы роста, так и гормоны, которые в большой концентрации могут стимулировать и поддерживать рост опухоли.

* Ну и не стоит забывать про генетическую предрасположенность – наследуемые мутации, способствующие появлению раковых клеток.

Экзогенные факторы

- влияние внешней среды, усиливающее повреждения ДНК или нарушающее процессы восстановления

* Курение
фактор риска для 15 видов рака за счет канцерогенных веществ в табачном дыме

* Ультрафиолетовый свет от солнечного излучения

* Радиация

* Высокие уровни активных форм кислорода при инфекции Helicobacter pylori (что происходит при язвенной болезни желудка)

* Вирусные инфекции
при попадании вируса в клетку происходит вставка его генетического материала в ДНК. Т.о. могут быть включены промотеры или гены, активирующие экспрессию прото- и онкогенов. Подобные процессы наблюдаются при вирусных гепатите С и папилломе человека.

Теперь нельзя загорать?

Всегда стоит помнить, что для развития какого-либо процесса необходима комбинация внутренних и внешних факторов. Так и при онкологических заболеваниях нужно совпадение нескольких аспектов, которые могут привести к появлениям мутаций в клетке. При неудачном стечении обстоятельств модифицированная клетка становится раковой.

Почему тогда рак не у каждого второго

И вот тут самое интересное.

Наш иммунитет ДОЛЖЕН вычислять такие клетки и уничтожать.

Помните про молекулы MHC? Это такие белки на поверхности, через которые клетка показывает свои антигены – пептиды, по которым ее и можно классифицировать по критерию «свое-чужое».

Когда клетка становится опухолевой, она начинает либо показывать альтернативные антигены, по которым ее узнают иммунные клетки (CD8 лимфоциты и антигенпрезентирующие клетки – АПК), либо наоборот не показывает нормальные антигены, что тоже является триггером для иммунной системы (макрофаги и натуральные киллеры).

Так, все эти «ЕЖЕСЕКУНДНЫЕ» ошибки природы исправляются нашей иммунной системой, как врожденной, так и приобретенной. Это значит, что даже ребенку по силам уничтожать опухолевые клетки, а с возрастом у нас еще и появляется память на некоторые опухолевые антигены.

Опухоль VS человек

Кажется, какая красивая система по вычислению и уничтожению раковых клеток, что же может пойти не так?

А вот что

Иммунитет может просто не заметить раковую клетку или быть неспособным ее уничтожить. Причинами могут быть как проблемы с иммунными функциями, например у лейкоцитов не хватает нужных рецепторов или цитокинов, но чаще всего это результат эволюции опухоли.

Поэтому я бы назвала рак – иммунным заболеванием, для развития которого необходимо сочетание эндо и экзогенных факторов.

Как я писала, опухоль похожа на отдельный орган. Хотя в некоторых моментах, мне кажется, что это отдельный организм, который ПОДСТРАИВАЕТ всю окружающую среду под себя, в том числе и иммунитет.

Уроки выживания от опухолевых клеток

* Опухолевые клетки могут прятать свои антигены, не выставляя их с белками MHC

* Могут экспрессировать молекулы, блокирующие иммунный ответ – контрольные точки

* Выделять вещества, индуцирующие смерть лимфоцитов или блокирующие их функцию

* Перестраивают свой метаболизм, чтобы при малом количестве кислорода употреблять много глюкозы, из-за чего межклеточная среда становится кислой – это тоже снижает активность лимфоцитов

Самое страшное, что опухоль еще и влияет на окружающие клетки, тк называемое микроокружение опухоли, из-за чего они начинают поддерживать ее рост и создавать оптимальные условия.

Раковые клетки синтезируют вещества, усиливающие рост сосудов, меняющие функциональность иммунных клеток и клеток соединительной ткани.

В итоге вокруг опухоли получается целая система, поддерживающая доставку питательных веществ, защищающая от иммунного ответа и помогающая метастазировать.

Как же уничтожить этого монстра

Я считаю, что эффективная терапия обязательно должна быть комплексной. Помимо уничтожения опухолевых клеток, необходимо снизить активность микроокружения опухоли и повысить активность лимфоцитов. И при этом сделать это все таргетно, чтобы избежать побочных системных эффектов.

Уже опубликованы результаты клинических исследований, показавших, что комбинированный подход более эффективен, например, при применении химио и иммунной терапии.

В моем идеальном мире мы оцениваем характеристики не только опухоли, но и иммунных клеток, и в зависимости от всех факторов назначаем, например, таргетные препараты, ингибиторы ангиогенеза и ингибиторы контрольных точек. Т.к. мы рассчитываем на синергический эффект, дозы препаратов должны быть снижены, а значит, и ожидается меньший риск побочных эффектов.

Что есть в арсенале и что готовится

Ресурсы

Знаете, какой ужас я сейчас сотворю

Буду ссылаться на работы, к которым имею непосредственное отношение

📓 doi: 10.1111/imm.13486

📓 doi: 10.21294/1814-4861-2022-21-2-109-117

📓 doi: 10.18620/ctt-1866-8836-2021-10-3-4-8-18

📓 doi: 10.1016/j.ctarc.2021.100489

📓 doi.org/10.3390/ijms222413405

🌏 HSO talks

https://vk.com/hsotalks

🌏 Порталы о раке, где все просто и понятно расписано

https://www.cancer.net/

https://www.cancer.gov/

https://www.cancer.org/