SiberXXX

Пока все радовались чудесам науки. Внутренние исследования производителей PFAS это 3M и DuPont уже в шестидесятых знали о высокой токсичности PFAS, высокой биоаккамуляцией и вообще чет работникам на производстве явно не здоровится. Однако производство продолжалось. Деньги текли рекой, какой идиот откажется от таких прибылей, ну а то что ядовитый, вечный химикат, да тьфу, делов то, от чего кто загнулся, все равно никто не вечен. Зато сковородка красивая и тушь не течет.

В конце девяностых годов один юрист взялся за дело фермера. Рядом со свалкой DuPont погибали коровы, а причиной подозревали загрязненную воду. Через суд юрист получил внутренние документы компании. Затем появилась независимая научная комиссия, которая установила вероятную связь воздействия C8 (PFOA тоже из группы PFAS) с шестью заболеваниями, включая рак и болезни щитовидной железы.
Начались суды, компенсации и отказ крупных западных компаний от длинноцепочечной группы PFAS таких как PFOA и PFOS. Но старые PFAS не исчезли, производство тупо перенесли с глаз долой в другие страны, подальше от регуляторов, заплатив смешные штрафы.
Чисто для маркетинга и что-бы все отвалили, на смену старым PFOA и PFOS презентовали короткоцепочечные аналоги, тот самый GenX. Предлагая как более "безопасную" замену.

А на новые исследования, которые показывают, что короткоцепочечные безопасными по умолчанию не стали - тупо забили.

Что имеем? А то что сегодня PFAS находят в арктическом снегу, дождевой воде, плаценте, грудном молоке и крови подавляющего большинства обследованных людей. И то, что в ряде крупных стран нет мониторинга на эту группу веществ, вот такая вот случайность. Но самое неприятное начинается дальше.

Почему я так залип на железе в данных?

Представьте, что эмбрион это огромная стройка. ДНК представляет собой генеральный план. Гены развития содержат задания для бригад. Где строить нервную систему, где конечности, а где остальные ткани и в какой последовательности. На особенно важных заданиях висят две бирки.
Зеленая сообщает, что бригада готова.
Красная запрещает начинать работу раньше времени.
Такое состояние называется бивалентным хроматином. Ген подготовлен к быстрому запуску, но пока удерживается в режиме ожидания, что-бы не сбить последовательность "сборки".

В нужный момент специальные ферменты снимают одну из бирок. Среди них есть JmjC деметилазы. Для работы им критично нужны доступное железо Fe2+.
PFAS похоже могут нарушать распределение железа, работу митохондрий и эпигенетических ферментов.
Если просто, прораб Петрович набухался, потерял ключи и не снял красную бирку с нужного задания. На стройке паника. Одна бригада ждет команду. Другая лезет вперед. Третья вообще не понимает, что должна строить. На шум приезжает инспекция. Разбираться ей некогда, сроки жмут. Она видит бардак, пьяного Петровича, тупо ставит на текущей части работ печать отказать и уезжает.
В результате рандомный участок стройки могут пропустить. Временная задержка превращается в длительное молчание гена. Если это произошло во время раннего развития эмбриона, вернуться назад и спокойно достроить нервную систему уже не получится.

Это и есть эрозия бивалентности. Система, которая должна точно переключать гены развития, начинает терять балансировку, метки H3K4me3 и H3K27me3 осыпаются вместе. Потеря H3K4me3 снимает естественный блок с фермента DNMT3A, который начинает наглухо запечатывать ДНК метилированием. И это уходит в наследование.

А что будет дальше?

Хм... массовое производство PFAS продолжается несколько десятилетий. За это время в условиях постоянного воздействия родились уже три или четыре человеческих поколения.

Даже если завтра волшебным образом удалить PFAS из воды, еды и крови, это не отменит уже возникшие нарушения развития. Но называть их вечными поломками генов без полных данных пока нельзя.
И да, проблема в том, что волшебного удаления не будет.

Каждое новое поколение получает не только возможное "рандомно поломанное" наследие предыдущего, но и собственную дозу воздействия. Да, на новой стройке Петрович опять набухается, а инспекция продолжает закрывать случайные участки и так далее.

Что произойдет к условному поколению F6, никто честно не знает. Результаты на червях и крысах нельзя прямо переносить на людей. Но человечество уже проводит этот эксперимент на себе. Без чистой контрольной группы и без кнопки "отмена".

Главный вопрос в том, какие нарушения к этому времени начнут казаться нормой, потому что мы уже забудем, как выглядела норма до появления PFAS.

Стимул настиг меня в пятницу вечером, за просмотром фильма "Темные воды".
Там была жесткая сцена с коровой (кадры из реальной документалки). У буренки глаза затянуты бельмом (привет, пробитый гематоэнцефалический барьер), передние ноги хотят идти прямо, задние танцуют лунную походку (привет, отлетевшая ЦНС), и она в приступе немотивированной агрессии бросается на фермера. Я чуть пивом не поперхнулся, глядя на это.

Я смотрел на эту слепую полупарализованную коровенку и думал на "китайском": "Ё-моё!".
Поведение буренки подозрительно напоминало коровье бешенство (BSE).
Я полез в Гугл и... понеслась! Теория дефицита меди с компенсаторикой марганца, который повреждает белок и гипотетически может приводить к поломке белков, аж до "предприонных состояний". Далее, карты вспышек прионных заболеваний диких животных (если там водятся подходящие) идеально ложились на места производства фторуглеродов, конкретно семейства PFAS. Не верите - посмотрите сами, да я в курсе что PFOA (с-8) это не органофосфаты, а фторуглероды. Тех самых, которыми покрывают ваши любимые антипригарные сковородки и прочую посуду. Приятного аппетита, друзья!
Ну корреляция и корреляция - думал я, <сарказм>подумаешь, блин, прионы, делов-то </сарказм>.

Итак, есть гипотеза о связи дефицита металлов (меди) с образованием предприонов (да, та самая корова). Но как это доказать, если у тебя в арсенале нет собственной лаборатории, а есть только диплом психолога и хреновый доступ к интернету (спасибо РКН, вы лучшие!)?

Тут я нагуглил про публичные зарубежные биобанки с открытыми данными. И внезапно оказалось, что та самая унылая математическая статистика, которой нас безжалостно пытали на психфаке (чтобы мы умели высчитывать валидность и погрешность тестов), работает для поиска скрытых корреляций в большой биологии! Математика - "ето вам не это..."

Я написал несколько скриптов на Питоне, закинул удочку в массивы данных в поисках металлов и… откровенно выпал в осадок.

Да, медь там была. Но с железом творилась какая-то лютая дичь. Получалась следующая картина, в крови сывороточного железа - хоть гвозди куй, а внутри самой клетки (Fe2+) - жесточайший дефицит. То есть выглядело так, что транспортные механизмы сломались, и клеточный "замок" для железа что-то забетонировало. Я стал пристальнее смотреть на данные, крутя их (да как я их только не крутил) отслеживая эту аномалию. А от Fe2+ потянулась ниточка к конкретным зависимым механизмам в генах, конкретно к HOX-промоторам и белкам, к тому же PHF8.

Я начал копать вширь, опираясь на разрозненные работы эпидемиологов, клинических генетиков и токсикологов по всему миру. Пазл начал складываться в жуткую картину.
Начали проступать четкие связи конкретных фторполимеров с нарушениями нейроразвития у детей и нейродегенерацией у взрослых. Параллельно бодро ползет вверх кривая болезни Альцгеймера, Паркинсона и прочей пакости. Солнечная радиация, ага.
Когда все это сошлось воедино, моя кукушка слегка пошатнулась. Масштаб того, как эта химическая дрянь может травить нас, ломая нервные клетки и гены (причем так, что это передается по наследству!), пугал до икоты.
Поняв, что если я буду держать это в себе, то точно уеду в дурку, я собрал все нарытые данные, оформил их в "реферат" получил ORCID и залил свой препринт на Zenodo. А потом начал веерную рассылку холодных писем мировым светилам. Суть сводилась к следующему: "Здрасьте! Я тут мимо проходил, но кажется, нашел общий механизм, как ПФАС ломают гены. Можете у себя в пробирках потыкать это?"

Уровень моей наглости рос по экспоненте, а синдром самозванца просто ушел в запой. Да, я независимый исследователь из Новосибирска. Да, у меня за спиной нет профильного образования, института и грантов на миллионы долларов, а в бэкграунде я честно писал, что я педагог-психолог (и ни хрена в этом не понимаю). Но мне было плевать - как на это, так и на корпоративное лобби.

Ну что они мне сделают? Высмеют? Пфф! Так я с порога заявлял, что я педагог-психолог из Сибири. Хотите высмеять - смейтесь на здоровье. Я один хрен не профильный специалист.
Или что мне сделают условные DuPont или 3M? Перекроют гранты на проведение тестов по профориентации или пожалуются президенту?
Отправляя этот спам мировым ученым, я был морально готов к ответам в стиле: "Мальчик, иди потрогай траву, не пей столько по пятницам и вообще сходи сам к коллегам-психологам на прием".
Но мне ответили... кхм... иначе...

Так началась моя история.