Как умирают клетки (часть 2)⁠⁠

На рисунке – два основных типа гибели клеток нашего организма (отчитываюсь для ЛЛ). Про некроз на примере лопнувшей инфузории было тут: Как умирают клетки - рекомендую ознакомиться для полноты картины. А в этом посте будет рассказ про клеточный "суицид" - апоптоз.

Если вы заболели, и в организме массово начинают гибнуть клетки, вы это почувствуете. Об этом скажут признаки воспаления: температура, боль, отёки, недомогание и т.д. А ведь клетки не только больного, но и здорового организма ежедневно мрут в немыслимых количествах - а мы при этом и ухом не ведём. Только за эти сутки уйдут из жизни 50 000 000 000 (50 миллиардов, если лень считать нули) ваших клеток - в 7 раз больше, чем население Земли. Моргнули – минус 60 000 «граждан». И так каждую секунду.  А за год количество погибших будет эквивалентно массе вашего тела.

Миллиарды в голову плохо укладываются, давайте в граммах: получается, примерно 150-170 грамм человека погибает каждые сутки. Так почему эти смерти, в отличие от тех, которые случаются при болезни, мы не замечаем?

Во-первых потому, что на место погибших сразу приходят новые сотрудники, либо соседние клетки той же специализации берут на себя функции ушедшего собрата. В здоровом организме, в отличие от больного, этот процесс уравновешен (клеточный гомеостаз). А во-вторых - при болезни клетки чаще всего гибнут путём некроза, выпуская из себя кучу активных и опасных веществ в межклеточную жидкость - от этого и развивается (или из-за этого усугубляется) воспалительный процесс. В спокойное же время старая, ненужная или испорченная клетка не дожидается, когда окочурится и лопнет, а уходит из жизни сама. Добровольно, через программируемый суицид. При этом клетка не просто приставляет к виску пистолет и разбрызгивает свою цитоплазму куда попало. Она, как порядочная, сообщает об уходе иммунным защитникам, улаживает все свои дела, пишет завещание и делает всё, чтобы своей гибелью не нанести урон остальным. Этот сложный и энергозатратный процесс называется  апоптоз.

Общее благо – над личным

Каждая клетка многоклеточного существа – "альтруист", готовый погибнуть в любой момент ради интересов организма. Это закон, без которого ни постройка, ни функционирование организма в принципе невозможны. Посмотрите хотя-бы на свою кожу: эта штука состоит из эшелонов гибнущих друг за другом клеток, буквально грудью встающих на защиту вас от опасного мира. Чтобы превратиться в кератиновую чешуйку, защищающую организм от высыхания и проникновений всяких тварей извне, клетки кожи послушно гибнут путём корнификации (одного из вариантов апоптоза). Благодаря апоптозу организм растёт, обновляется, приспосабливается к изменяющимся условиям. Старые и немощные сменяются молодыми; "поломанные" и неспособные себя "починить" предусмотрительно отправляются в утиль; даже клетки, в которых просто отпала нужда - самоудаляются, так как в организме никто не кормит дармоедов. Жестоко - но справедливо. В последнем случае клетки недополучают гормоны или факторы роста, которые сигнализируют самой клетке, что в ней есть необходимость. А если организм клеткам не даёт понять, что они нужны - те вздыхают, собирают вещички и уходят в мир иной. Например, нейронов в головном мозге плода образуется с огромным избытком. После рождения они начинают конкурировать за ограниченное количество факторов роста нервов. Те нейроны, которые получили достаточно факторов роста, образуют синаптические связи с другими и выживут, остальные "почувствуют себя ненужными" и погибнут путём апоптоза.

Или вот ещё интересный пример апоптоза - аноикис. Потеряв связь со своим привычным местом обитания (внеклеточным матриксом) и соседями, клетка тоже покончит с собой. Особенно этому подвержены неподвижные и малоподвижные клетки, которым положено "сидеть" в определённом месте и не шляться по всему организму, так что путешественники из клеток - так себе. Зачем нужна такая строгая мера в виде самоликвидации? А для того, чтобы специализированная клетка одного органа, случайно попав в другой орган, не решила там осесть и прижиться, да ещё и копий своих наклепать. Без аноикиса в организме были бы не чётко сформированные органы и такни, а сборная солянка из местных и случайно "приблудившихся" клеток. А кому нужен базар-вокзал вместо печени или поджелудочной?

Каспазы-экзекуторы

Есть два пути запуска апоптоза. Внешний путь - через рецепторы смерти на оболочках клеток, и внутренний путь - через митоходндрии (электрические станции клетки). Рецепторы смерти на оболочке - это "красная кнопка", которую обязаны иметь практически все клетки организма. А доступ к этой кнопке (ключ) имеется у иммунной полиции - макрофагов, эозинофилов и др. Через выведение из строя митохондрий клетка запускает аппотоз сама, обнаружив, например, опасные поломки или мутации у себя в генах.  Подробно зависать на этом не буду, в двух словах: и в том и другом случае, просто из разных дверей, в клетке запускается сложный каскадный механизм, в котором рулят  разнообразные каспазы – расщепляющие белки ферменты. Клетка преимущественно состоит из белков (только оболочка липидная, да и то в ней куча белковых насосов и рецепторов), и экзекуторные каспазы разрушают более 600 компонентов в клетке. Уничтожается белковый цитоскелет: микротрубочки из тубулина деполимеризуются и распадаются. Актиновые микрофиламенты, сплетённые в аккуратную трёхмерную сеть под оболочкой клетки, расходятся в пучки, образуя дыры. Клетка теряет связь с межклеточным матриксом и с остальными собратьями – структуры, «сшивающие» клетку с другими (белки клеточной адгезии) тоже разрушаются. Из-за потери цитоскелета и опор клетка теряет свою форму и становится круглой.

«Съешь меня!»

Пока внутри клетки работают экзекуторы-каспазы, давайте посмотрим, что происходит снаружи. Все здоровые клетки снаружи на оболочке имеют особые белковые маркеры. Для иммунной охраны эти маркеры всё равно что табличка «Не ешь меня!». Приползёт патрульный Макрофаг, "ощупает" клетку своими чувствительными рецепторами, и сразу поймёт по маркерам – он же не безграмотный, читать умеет - клетка здорова. И отстанет. Пока.

Но когда запускается апоптоз, количество таких маркеров на поверхности клетки резко уменьшается. Помимо этого, каспазы активируют выброс из клетки в межклеточную жидкость лизофосфатидилхолина, который является молекулярным посланием для иммунных клеток. Послание гласит: «Найди меня!» и является своеобразным "звонком в полицию". На эти сигнальные молекулы, как собаки на запах, сползаются местные Макрофаги и другие пожиратели (такое движение называется хемотаксис). А пока полицейские медленно тащатся к месту трагедии, с внутренней стороны оболочки клетки на внешнюю вывешивается фосфатидилсерин, который является для прибывающих стражей порядка табличкой «Съешь меня».

Уничтожение документации

Помимо разрушения белковых структур, клетка благоразумно уничтожает свои документы – геном. Каспазы активируют ферменты нуклеазы, и те, как самый настоящий шредер, разрезают нити ДНК, которых в ядре каждой клетки, между прочим, метра с два. Сначала ДНК разрезаются на куски по 30 000 -70 000 пар оснований, потом измельчают до огрызков в 200 пар. Затем происходит фрагментация ядра – оно распадается на несколько более мелких пузырьков.

После того, как все дела улажены, звонок в местное полицейское отделение сделан, наступает завершающий этап апоптоза. Актиновые микрофиламенты (та сеть, которая стала дырявой), сокращаются, образуя на клетке вздутия. Поверхность клетки словно закипает пузырями. И… клетка акккуратно распадается на несколько пузырей, покрытых оболочкой. При этом одержимое не выливается наружу, не вредит соседям и не может спровоцировать аутоиммунную реакцию. Фрагменты, на которые распалась клетка, называются апоптотические тельца. Такие штуки очень удобно ликвидировать без последствий - их находит, опознаёт по маркерам и съедает иммунная полиция. Чистая работа. Никто, кроме самой клетки, не пострадал. То, что попало в "желудки" фагоцитов, будет расщеплено до составляющих и использовано заново - самими пожирателями или другими клетками. Ничего зря не пропадёт.

Ниже наглядное видео процесса апоптоза клеток (внутренний путь, через митохондрии). 

https://www.youtube.com/watch?v=5SMoJpoGoE4&ab_channel=M...

Натуральные киллеры (врождённый иммунитет) и Т-киллеры (приобретённый иммунитет) имеют альтернативный путь запуска программы апоптоза в клетках. Обнаружив заражённую или подозрительную клетку, киллеры создают с ней герметичный контакт и при помощи белков перфоринов оформляют в оболочке клетки аккуратную дырочку (пору). Через эту пору киллеры вводят внутрь клеточные яды - гранзим и гранулизин. В ответ на это у офигевшей клетки запускается процесс самоуничтожения.

Кстати, помните, в серии моих постов про врождённый иммунитет, был рассказ о том, что клетки обязаны отчитываться перед иммунной полицией при помощи МНС-комплексов - выставлять на оболочку фрагменты строящихся внутри белков для обыска. А если туда попадают кусочки вирусных или собственных мутантных белков, Т-киллер уничтожает клетку. Но вот в чем штука - без МНС комплекса Т-киллер не в состоянии определить заражённую клетку. То есть можно перестать отчитываться (некоторые зомбированные патогенами или опухолевые клетки так и делают),  и Т-киллер окажется бессилен - улик-то для него нет. Ему бы соображалку, конечно, включить и что-то заподозрить, но у него - лапки. Так и уходят некоторые преступники от закона. Но недалеко. Клетка, которая что-то мутит с МНС-отчётами попадает под полномочия натурального киллера из отдела врождённого иммунитета. Для него отсутствие МНС-отчётов (или даже просто подозрительное уменьшение их количества) - уже значительный повод просверлить в клетке дырку.

Так и живём...

Для нас, человеков, такие жесткие законы и жертвенное поведение, как апоптоз, кажутся удивительными, если не сказать - дикими. А для клеток в этом ничего странного нет - ведь каждая клетка многоклеточного  генетически идентична. Я - это ты, а ты - это я , так сказать. А без такой дружной кооперации, альтруизма и строгого порядка невозможно построить исправно функционирующую вселенную из триллионов живых существ, которая сейчас читает это пост.

Бывает, события складываются не лучшим образом и что-то идёт не так: одной клетке вдруг становится плевать на организм и на всех вокруг. Она "решает" жить вечно, путешествовать, куда захочет и производить свои собственное, генетически изменённое потомство. А кто-то из отдела иммунной полиции, заснув на посту, упускает эту преступницу.  Но это - уже другая история. О раковых отступниках, "хранителе генома" и "падшем ангеле" - в следующий раз. Пишите вопросы на эту тему, которые вам интересны - постараюсь их учесть в будущем посте.

Рисунки мои. Пишу книгу про человеческий организм для детей. Подумываю написать весёлую цитологию для взрослых. Тренируюсь на вас:) Интересно - подписывайтесь.

Что ещё можно почитать: https://medach.pro/post/1690