Londi

- Побочные эффекты есть у всех лекарств, чем лучше изучено лекарство, тем больше побочных указанно в инструкции. Длина перечня побочных эффектов отражает не опасность препарата, а степень его изученности. Чем лучше изучен препарат, тем он безопаснее. Кстати, в исследованиях в группе плацебо стандартно высокий риск сообщения о побочных эффектах, то есть люди, которые принимают "пустышку", испытывают побочные эффекты. Так, например, по данным одного из последних систематических обзоров, общая частота хотя бы одного побочного эффекта в группе плацебо была 71%, а в группе антидепрессантов (СИОЗС + СИОЗСН) 80,2%.

- Антидепрессанты не выделяются из всех остальных групп лекарств по профилю безопасности, они не являются чем-то особенно опасным. Так, например, частота таких побочных эффектов как диспепсия, диарея, рвота, боль в животе и головокружение у ибупрофена и эсциталопрама находятся в одном диапазоне.

- Побочные эффекты антидепрессантов чаще всего зависят от дозы, что позволяет нам снизить их проявления через изменение дозы.

- Большинство побочных эффектов от антидепрессантов проходят со временем, когда организм привыкает к их действию. Обычно это две недели - месяц, но тяжелее всего первые 1-5 дней.

- Побочные эффекты обратимы, то есть пройдут через пару дней после прекращения приема. Поэтому я не думаю, что страх побочек - повод для отказа от начала приема, если есть показания. Вы всегда можете просто прекратить прием.

- Побочные эффекты - основная причина прерывания терапии, поэтому важно, чтобы психиатр объяснил пациенту нормальность их появления, их обратимость и вероятную временность. Не смотря на то, что современные АД родственны по механизму действия, их профиль отличается и если побочный эффект сохраняется долго и приносит дискомфорт - всегда есть вариант попробовать другой препарат.

Конкретные побочные эффекты

Давайте возьмем за основу тот же обзор Gosmann et al., 2023 (на более 21к человек), так как в нем указана частота возникновения, а не только сравнение частоты с плацебо, как это чаще бывает. Там мы увидим такую таблицу:

Нас интересует столбец Incidence, это показатель того, с какой частотой в среднем в исследовании встречался данный побочный эффект. Соответственно мы можем сравнить эти показатели для группы плацебо и для группы препаратов (СИОЗС + СИОЗСН). Возьмем тошноту, в группах плацебо ее отмечали в среднем 12% пациентов, в группе принимающих лекарство около 26%, показательно, ведь это один из самых частых побочных. Посмотрите еще графу NMH, этот показатель дает нам понять, скольким пациентам (с вычетом группы плацебо), надо назначить препарат, чтобы вызывать побочный эффект. То есть тошнота возникнет у каждого 7го при назначении препарата.

Что ж, пройдемся по конкретным побочным:

1. Тошнота - самый частый из реальных побочных эффектов, по данным исследований частота до 30%, по моим личным впечатлениям даже чаще. Чувство неприятное, но что хорошо, обычно довольно быстро проходит, особенно сильно проявляется в первые дни приема и после повышения дозы. Помогает частое и дробное питание. Пожалуй пароксетин, сертралин и венлафаксин вызывают тошноту чаще всего, эсциталопрам и сертралин меньше. Если данная побочка выраженно сильно, можно начать старт с меньшей дозы и наращивать медленнее чем обычно, но отказываться от приема не стоит, она реально проходит в большинстве случаев.

2. Нарушения сна - частота около 20%, больше этим страдает сертралин и флуоксетин, но тут все очень индивидуально. В целом антидепрессанты этих групп мы обычно назначаем на утренний прием, потому-что они могут вызывать активизацию. Бессонницу можно скорректировать другими препаратами на первое время, это чаще всего ранний и временный эффект.

3. Сонливость - тоже встречается, но реже, по разным данным до 15%. Ее чаще вызывает пароксетин и флувоксамин, можно просто перенести прием на вечернее время.

4. Диарея - тут лидер сертралин, по нему идут данные вплоть до 20%. Та же история с временностью, возможна коррекция на первое время.

5. Сухость во рту - тут лидером будет пароксетин, но и другие препараты группы могут его вызывать.

6. Повышенная потливость. Чаще всего ее вызывает венлафаксин, еще бывает на сертралине, собственно может быть и на других препаратах, но реже. По венлафаксину частота до 15%, причем неприятно то, что она может сохраняться долго. Часто помогает снижение дозы, если это возможно, либо смена препарата.

7. Снижение либидо. По-моему мнению один из самых неприятных возможных побочных эффектов, так как он может длиться долго. При активном расспросе на некоторую степень снижения либидо указывают от 20 до 40% пациентов. Довольно часто этот эффект пропадает, либо значительно снижается через пару месяцев приема, есть смысл подождать. Также есть пути коррекции, если смена препарата нежелательна. Чаще всего снижение либидо вызывает пароксетин, реже сертралин, еще реже эсциталопрам.

8. Эякуляторная дисфункция - также частая проблема, по данным метаанализа 14%, по данным инструкций очень часто, от 20% до 50% у разных препаратов. Проявляется отсутствием эякуляции, уменьшением объема, задержкой эякуляции. Мужчин пугает отсутствие спермы после оргазма, так что о таком возможном эффекте стоит упомянуть. Тут также чаще виновники пароксетин и сертралин.

9. Головная боль, как видим из метаанализа она практически идентична с группой плацебо и в целом мои впечатления с этим сходятся, это скорее неспецифичный симптом.

Еще раз сделаю акцент, вовсе не значит, что у вас возникнет что-то из этого списка. Даже если возникнет, вовсе не значит, что это будет нестерпимо. Например меня после начала приема АД беспокоила тошнота, примерно первые 3 дня. Первый день прямо заметно, потом это полностью прошло, других побочных я не заметил. Большинство из побочных эффектов безопасны и преодолимы, если они снижают качество жизни - стоит предпринять меры, изменить дозу, назначить корректирующие препараты или сменить препарат, в самом по себе возникновении побочного эффекта нет ничего экстраординарного.

Безусловно, есть антидепрессанты с более плохим профилем безопасности (например амитриптилин), но сейчас они используются крайне ограничено, а именно на их эффектах основывается мифология вокруг побочных эффектов. Всем удачи, а я пошел ждать перевод от бигфармы!

"Прогнозирование эффективности терапии и вероятности развития побочных эффектов перед началом терапии ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина".

Формально здесь вроде бы даже нет прямой лжи. Но, скажем прямо, подобные формулировки вводят в заблуждение. Чтобы понять, где именно здесь лукавство, придётся немного залезть в скучное и нудное. Мы все знаем, что действие лекарств в определённой степени индивидуально. Один и тот же препарат у разных людей может вызывать разные побочные эффекты, работать по-разному или не работать вовсе. Особенно это заметно для препаратов, влияющих на центральную нервную систему - слишком уж сложная это система.

Причин такой вариабельности много, и одна из них - то, как именно метаболизируется препарат. Антидепрессант, попадая в организм, в печени окисляется ферментами, из-за чего теряет активность (некоторые препараты, наоборот, приобретают активность, но это уже другая история), становится более водорастворимым и легче выводится. Если эта система ферментов работает быстрее или медленнее обычного, концентрация препарата в крови будет другой, выше или ниже ожидаемой. Соответственно изменится и эффективность.

Для антидепрессантов (СИОЗС, СИОЗСН, трициклических) достоверно выделены два ключевых гена ферментов - CYP2D6 и CYP2C19. Они определяют, насколько активны соответствующие ферменты у конкретного человека. Важно помнить, что эти ферменты окисляют не только антидепрессанты, но и множество других лекарств. У обоих генов существуют вариации, которые условно определяют "мощность" ферментной системы. Грубо говоря, фермент может работать нормально (как у большинства людей), быстрее или медленнее. Если фермент "быстрый", препарат выводится быстрее, если "медленный" - дольше.

Если упростить, представьте трёх человек, которые принимают одну и ту же дозу антидепрессанта, например 10 мг. Первый с обычным метаболизмом: он получает ровно ту концентрацию в плазме, на которую и рассчитывали в клинических исследованиях. Второй с "быстрым" метаболизмом: его 10 мг по факту эквивалентны примерно 5 мг у первого. Третий с "медленным" метаболизмом: его 10 мг это уже что-то ближе к 20 мг для первого. Получается, что чтобы поставить их в равные условия, первому нужно оставить 10 мг, второму повысить дозу до 20 мг, а третьему снизить до 5 мг. Клинически мы, скорее всего, увидим у первого какой-то эффект (хотя и это не гарантировано), у второго - отсутствие эффекта, а у третьего - повышенный риск побочных эффектов. Модель, конечно, очень примитивная, но она хорошо иллюстрирует сам принцип.

Если посмотреть на статистику по популяции, то основные данные есть для Европы. По CYP2D6 усреднённая картина такая: около 5-10% людей имеют отсутствующий или почти не работающий фермент, 10-15% - "медленный", 65-80% - нормальный и до 10% - "ультрабыстрый". Этот фермент влияет на метаболизм пароксетина, флуоксетина, венлафаксина, дулоксетина и трициклических антидепрессантов (амитриптилин, имипрамин, кломипрамин).

По CYP2C19 распределение другое: 2-5% - отсутствующий или практически не работающий фермент, 25-30% - "медленный", 35-45% - нормальный, 20-25% - "быстрый" и до 5% - "ультрабыстрый". Он влияет на метаболизм эсциталопрама, циталопрама, сертралина и флувоксамина. То есть довольно большая часть людей, принимая стандартную дозу препарата, фактически получает либо больше, либо меньше ожидаемой дозы.

Собственно, именно гены CYP2D6 и CYP2C19 и предлагают определять лаборатории. По результатам теста человеку сообщают фенотип его ферментной системы и делают выводы о "подходящих" или "неподходящих" препаратах. И вот здесь начинается самое важное ограничение: такое тестирование не показывает, какой антидепрессант будет эффективным. То, что препарат метаболизируется "стандартно", совершенно не гарантирует, что он подействует. Поэтому фраза "оценить индивидуальную эффективность" по сути является лживой. Максимум, что мы можем сделать, так это предположить, что у конкретного человека стандартная доза приведёт к стандартной концентрации в крови. Но вот эффективность антидепрессанта уже совсем другой уровень, который пока непостижим для фармакогенетики. Точно также это исследование никак не гарантирует, что на стандартную концентрацию препарата в плазме не начнутся побочные эффекты, это невозможно предсказать.

Теоретически фармакогенетика может немного сократить время подбора лечения. Логика понятна: если мы видим, что определённый препарат будет метаболизироваться нетипично, мы либо не будем его выбирать, либо сразу скорректируем дозу. Однако на практике большинство пациентов всё равно попадает в самую большую группу с нормальным метаболизмом. Кроме того, CYP2D6 и CYP2C19 лишь часть картины. На метаболизм влияют другие ферменты, последующие этапы биотрансформации, состояние печени, возраст, пол, курение и лекарственные взаимодействия. Есть и ещё один важный момент: разные лаборатории используют разные панели, разные алгоритмы анализа и по-разному переводят генетические варианты в фенотипы. В итоге один и тот же человек может получить заметно разные рекомендации в разных лабораториях. Дело тут не в том, что лаборатории плохие, просто ген даже одного фермента это иногда сотни вариантов аллелей.

В реальных исследованиях влияние фенотипа фермента на концентрацию препарата в плазме действительно подтверждается, но оно гораздо менее наглядно и более вариабельно, чем в моем примере с тремя пациентами. Качественных исследований, показывающих влияние фармакогенетического тестирования на клинический процесс, пока немного, и их дизайн лично мне не кажется удачным. Результаты противоречивые и довольно скромные. Если обобщать ту информацию что есть, то на данный момент фармакогенетика в контексте антидепрессантов может несколько снижать риск побочных эффектов, но не демонстрирует существенного ускорения достижения клинического улучшения. Для среднего пациента этот метод пока не показывает заметной эффективности именно в плане подбора успешного лечения. Повторю ещё раз: фармакогенетическое тестирование не отвечает на вопрос, какой антидепрессант будет работать, оно лишь позволяет спрогнозировать особенности метаболизма некоторых препаратов, но на практике выходит, что и через это она влияет на лечебный процесс довольно слабо.

В национальных клинических руководствах фармакогенетические методы начали упоминать, но пока именно как упоминание, а не как фактор, определяющий тактику лечения. В этом плане Финляндия сейчас чуть впереди остальной Европы, в местных рекомендациях этот подход присутствует, и мы периодически используем фармакогенетические панели в практике. Мои практические ощущения пока совпадают с результатами исследований, это занимательно, но не особо помогает в процессе. На ум приходит пару случаев, когда нам могло бы помочь выполнение фармакогенетической панели на ранних этапах лечения, но оно было выполнено значительно позже.

В каких же случаях есть смысл задуматься о таком исследовании? На текущем этапе определённая рациональность есть, когда у пациента несколько препаратов вызывают выраженные побочные эффекты в обычных дозах, когда отмечается резистентность к лечению или когда пациент принимает множество лекарств по поводу других заболеваний. В этих ситуациях понимание особенностей метаболизма может немного повысить безопасность и, возможно, ускорить подбор терапии. Но это точно не будет полным решением проблемы, лишь один из вспомогательных инструментов в подборе терапии, и то он будет эффективным только в умелых руках.

Выполнять такое исследование без показаний, скорее всего, будет пустой тратой денег. Повторюсь, оно точно не даст ответа, какой антидепрессант окажется эффективным. В целом фармакогенетика в психиатрии действительно перспективное направление, но пока находящееся на этапе развития. Активное внедрение в рутинную практику на данный момент выглядит преждевременным: это очень индивидуальная история с не самым большим практическим выхлопом.

Думаю важно указать, что в медицине есть области, где фармакогенетика уже стала стандартом. Это области, где ген определяет либо саму возможность лечения, либо риск тяжёлой, иногда смертельной реакции (онкология, гематология, кардиология). Так что я с большой надеждой смотрю на фармакогенетику, но рекомендую вам понимать, что конкретно вы идете оценивать в лабораторию.

Дополнительно для интересующихся:

Вводим в поиск clinical pharmacogenetics implementation consortium genes-drugs - это рекомендации международного экспертного консорциума, который разрабатывает клинические рекомендации по тому, как использовать уже имеющиеся фармакогенетические данные при назначении лекарств. Там вы можете поискать лекарства, которые принимаете или назначаете и актуальную информацию по ним.

Попроще Table of Pharmacogenetic Associations FDA - официальная справочная таблица FDA, в которой перечислены известные связи между генетическими вариантами и лекарственными препаратами.

Стоит отметить, что абзацем ранее автор выражает совершенно верную мысль "это тревога". Да, это именно она. Люди с травматическим опытом живут в состоянии постоянной готовности, они считывают окружающее пространство активнее, они склонны видеть опасность там, где ее нет. Это также происходит неосознанно, из-за гиперактивации определенных структур мозга. Порог того, что принимать за предполагаемую опасность у них тоже ниже.

Что интересно, люди с повышенной тревожностью и гипербдительностью как раз наоборот, хуже считывают людей. Они склонны видеть опасность там, где ее нет и приписывать людям свои эмоции, либо те, которые они от них ожидают. Они изначально ожидают подвоха, негатива, агрессии. Возьмём простой пример, 100 случайных быстрых взаимодействий - на кассе в магазине, в столовой на работе, в автобусе, МФЦ тд. Человек в состоянии готовности проинтерпретирует любые сигналы с большей вероятностью как негативные и в общение изначально будет входить с напряжением, стараться быстрее его прекратить, оградиться. Да, в каких-то случаях другой человек и правда может быть не в духе, эти случаи подсветятся в сознании как подтверждение правильности такой установки. Итого из этих 100 взаимодействий как негативные он проинтерпретирует большее число, чем человек без гипербдительности, проинтерпретирует ошибочно. Даже в случаях, когда человек подаёт очевидно позитивные сигналы, тревожный человек может считать угрозу там где ее нет - хочет подмазаться, обмануть. Это кстати бывает не только после психологических травм.

Так что работать тут надо даже не с травмой, а с этой самой тревогой. В том числе объяснять, что к эмпатии это имеет мало отношения. Эмпатия - совершенно нормальная способность здоровой психики. Часть людей обладают более выраженной способностью к эмпатии, но при этом не имеют травматического опыта и не тревожны. У части людей эта способность выражена меньше и ее стоит развивать, особенно хорошо развивается когнитивная эмпатия. Уж точно посыл "Выраженно эмпатичный - травмированный" неверен. Вообще эмпатия многокомпонентна, выделяют аффективную и когнитивную эмпатию, а ещё компонент регуляции. Так вот, по-моему намного чаще эмпатичными себя называют люди, у которых слабо развита когнитивная эмпатия и компонент регуляции, но это уже совсем другая история.