ПОДАГРА - хроническое (длится долго) аутовоспалительное (в воспалении участвует врожденное звено иммунитета) заболевание, в результате которого поражаются суставы из-за скопления кристаллов мочевой кислоты. Всё это происходит у генетически предрасположенных лиц.

Сопровождается периодическими, но острыми приступами болей в суставах.

Это самый распространенный вид воспалительного артрита и количество пациентов с подагрой глобально растет как среди молодых (в том числе и подростков), так и среди пожилых (наиболее вероятная причина - ожирение).

Существуют метаболические индексы, которые могут прогнозировать риск возникновения подагры. Например, индекс массы тела по содержанию триглицеридов и глюкозы (TyG-BMI) - сочетает в себе измерение триглицеридов и уровня глюкозы в крови с индексом массы тела. Индекс обеспечивает более полное представление о метаболической дисфункции.

Необходимое условие подагры - повышенный уровень мочевой кислоты в крови.

Мочевая кислота - конечный продукт распада пуринов. Пурины (аденин и гуанин) - органические соединения, входят в состав ДНК и РНК. Таким образом, предшественники мочевой кислоты содержатся во всех ядросодержащих клетках.

Почему мочевая кислота повышается в крови?

Может произойти целая россыпь генетических поломок:

1. При дефекте в генах URAT1 или ABCG2 и/или OAT7 (этот ген пока включен авансом, нужно дольше данных) - нарушается регуляция почечного выведения урата - часть мочевой кислоты возвращается обратно в кровоток. Это наиболее частая причина.

2. Мутации в гене HPRT1 - приводят к дефициту фермента гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансферазы - этот фермент нужен для переработки гипоксантина и гуанина с целью повторного использования в структуре ДНК и РНК. При его поломке повторное использование нарушается и реализуется путь превращения до мочевой кислоты.

3. Избыточное поступление в результате питания (так называемый пиво-мясо-пепсикольный рацион). Но с пищей поступают только 20-30% пуринов, все остальное образуется в самом организме.

4. Любое повреждение клеток - ожог, псориаз, ушибы, интенсивные тренировки.

5. Прием лекарств: к основным препаратам, потенциально повышающим уровень мочевой кислоты в сыворотке крови, относятся диуретики, противотуберкулезные препараты, противоопухолевые средства, ингибиторы кальциневрина, инсулин, бета-блокаторы (минимально), аспирин в низких дозах (невыраженно).

Как развивается приступ?

При длительном повышении мочевой кислоты в крови (независимо от причины) начинает формироваться осадок в виде кристаллов. → 

Кристаллы откладываются в тканях, могут - в любых, но чаще всего там, где проще - в наиболее удаленных участках тела например, в первых пальцах стоп.

Запас кристаллов может формироваться довольно долго, человека при этом совершенно ничего не беспокоит - это бессимптомное отложение кристаллов мочевой кислоты. → 

Проблема возникает тогда, когда сторожевая иммунная клетка внутренней оболочки сустава - макрофаг, в рамках рейда по поиску нарушителей находит и “поедает” кристалл. Находящиеся внутри макрофага инфламмасомы NLRP3 (белковые комплексы, регулирующие воспалительный ответ) “сходят с ума” и реагируют на несчастный кристалл неоправданно сильно - активируют провоспалительный цитокин ИЛ-1, тот, в свою очередь, собирает другие цитокины (ИЛ-6, ИЛ-8) и все вместе запускают мощный хемотаксис - привлекая нейтрофилы из крови в полость сустава, а тех, липополисахаридами не корми, дай кого-нибудь “нахлобучить” (вот на этом моменте и возникают непередаваемые ощущения в виде покраснения, припухлости и острой боли в суставе).

Нейтрофилы, насытившись проглоченными кристаллами, благородно умирают, оставляя после себя нейтрофильные внеклеточные ловушки (NETs), вырабатываются противовоспалительные цитокины (антагонисты рецептора ИЛ-1), макрофаги успокаиваются, общий кураж спадает - и воспаление затихает.

Все это действо длится несколько дней (максимум 2 недели). Длительные ноющие боли в суставах на фоне повышенной мочевой кислоты - это не подагра. 

Чтобы организм отреагировал на кристаллы мочевой кислоты острым воспалением, тоже должно совпасть немало факторов.
Какие есть данные для дотошных, остальным пропустить:

Активность NLRP3 зависит от окислительного стресса. Посредством РНК-хеликазы DDX3X выявляется временной переключатель, при котором ранний окислительный стресс способствует сборке инфламмасомы и пироптозу макрофагов, в то время как более поздняя секвестрация DDX3X в стрессовых гранулах способствует спонтанному разрешению воспаления.

Альфа-1-антитрипсин ограничивает пироптоз макрофагов, зависящий от каспазы-3/GSDME, в то время как на клеточном уровне невоспалительные макрофаги активно фагоцитируют и гидролизуют кристаллы мочевой кислоты без запуска высвобождения цитокинов, особенно во время бессимптомной гиперурикемии.

Транскриптомный анализ выявил SOCS3 как центральный регулятор, связывающий вызванное кристаллами мочевой кислоты воспаление с путями PANoptosis, усиливая высвобождение цитокинов и привлечение иммунных клеток во время острых обострений.

Внеклеточные ловушки нейтрофилов (NETs) - ключевые факторы воспаления. ДНК, образующаяся из NETs, в свою очередь, активирует инфламмасому AIM2 в синовиальных фибробластах, вызывая пироптоз и усиливая продукцию цитокинов, в то время как актин-зависимая стабилизация NETs внутри тофусов делает внеклеточную ДНК устойчивой к деградации, что позволяет IL-1β длительно поддерживать воспаление

IL-1α действует как ранний сигнал тревоги, связывающий сигнализацию TLR4/MyD88/NF-κB с активацией NLRP3 и повреждением эндотелия. Параллельно IL-6 усиливает вызванное кристаллами мочевой кислоты воспаление через ось JAK2-STAT1/3, поддерживая продукцию IL-1β во время острых обострений

Ось IL-33/ ST2 способствует привлечению нейтрофилов и сигнализации TREM-1, которая избирательно усиливает продукцию провоспалительных цитокинов, избегая при этом разрешения, связанного с TGF-β.

Макрофаги SPP1+ накапливаются в тофусах, вызывая ремоделирование матрикса, фиброз, дифференцировку остеокластов и эрозию кости посредством взаимодействия с фибробластами и остеобластами, в то время как клетки адаптивного иммунитета смещаются в сторону регуляторных фенотипов

Лечение.

Принципы лечения незамысловаты - снять острый приступ, снизить уровень мочевой кислоты в крови.
Схематично:

1. Снять острый приступ - НПВП, колхицином (предотвращает активацию и миграцию нейтрофилов) или глюкокортикостероидами коротким курсом (строго по назначению врача).

2. После снятия приступа начать прием уратснижающего препарата с низкой дозы, увеличивая дозировку постепенно в зависимости от показателей мочевой кислоты в крови, принимать такую терапию длительно и непрерывно.

Уратснижающие препараты в РФ. 

• Аллопуринол - препарат, структурно похожий на пурин, мешает работе одной из форм фермента ксантиноксидазы, тем самым предотвращая превращение до мочевой кислоты. 

*ксантиоксидаза - фермент, который участвует в метаболизме мочевой кислоты на двух этапах: превращении гипоксантина в ксантин и ксантина в мочевую кислоту. Есть две формы ксантиноксидазы - окисленная и восстановленная.

Препарат на 80% выводится почками, поэтому лицам со сниженной функцией лучше отдать предпочтение второму уратснижающему препарату - фебуксостату.

У носителей гена HLA-B58:01 (преимущественно юго-восточные ребята) аллопуринол может вызвать тяжелую аллергическую реакцию.

Рутинно мы не смотрим этот ген, стоит он как 3-летний запас аллопуринола

• Фебуксостат - препарат второй линии (кроме пациентов со сниженной функцией почек и потенциальной непереносимостью аллопуринола): блокирует обе формы ксантиноксидазы, более эффективен в вопросах снижения мочевой кислоты. Почками выводится примерно 49% метаболитов фебуксостата, через кишечник 45%.

Кроме цены, почти во всем лучше.

Важное уточнение: прием уратснижающих препаратов при уже случившемся приступе, никак не ускорит разрешение боли. Смысла в момент приступа увеличивать дозировки нет, как и принимать препараты только в периоды острых атак.

3. Профилактировать приступы в начале уратснижающей терапии приемом  противовоспалительных препаратов в течение 3-6 месяцев (иногда дольше) - предпочтительнее использовать колхицин.

Что делать, если нельзя НПВП, колхицин, ГК, а снять приступ нужно?

Например подагрический приступ после инфаркта миокарда.

Ингибиторы ИЛ-1: анакинра (самый доступный), канакинумаб (очень дорого), рилонацепт (не зарегистрирован в РФ)

Диета.

Показано сбалансированное средиземноморское питание без переедания с контролем массы тела.

В стоп-листе: алкогольные напитки, красное мясо чаще 2-3 раз в неделю и подслащенные сахаром напитки.

Умеренное разнообразие рациона питания - злаки, молочные продукты, фрукты и овощи - обеспечивает максимальную защиту от подагры.

Изменение питания, как единственная мера при подагре, без медикаментов, как правило, недостаточно.

Факторы образа жизни могут частично ослабить наследственную предрасположенность.

Более высокая активность, связанная с ходьбой, ассоциировалась с более низким риском подагры при всех уровнях генетической предрасположенности, при этом наиболее выраженный эффект наблюдался у лиц с высокой генетической предрасположенностью.

Будьте здоровы.

Имеются противопоказания, необходима консультация специалиста перед тем как решить прием любого лекарственного препарата.

ТГ

МАКС