Почему мы умираем (5)⁠⁠

Продолжаем знакомиться с книжкой Венки Рамакришнана.
Все части выложены в серии.

Сбыча мечт профессора Преображенского

Коротко для ЛЛ: Зомби-клетки мешают нам жить, и чем старше мы - тем их больше. Можно попытаться от них избавиться, но новых нужных нам клеток мы таким образом не создадим и не омолодимся. Также можно наделать индуцированных стволовых клеток, но здесь мы в самом начале пути. Много шума наделала молодая кровь, которой вовсю уже барыжат тут и там. Но и эта тема пока плохо изучена.

Нам в наследство от далёких наших одноклеточных предков достались энергетические станции клетки – митохондрии. Предполагается, они сформировались в результате симбиоза бактерий с клеткой. Растительные клетки получили таким же образом свои хлоропласты. Митохондрия преобразует энергию из менее в более удобоваримый вид: из сахара делает АТФ, которую можно назвать универсальной энергетической валютой организма. Что интересно: митохондрии наследуются только от яйцеклетки, сперматозоиды их не передают. Клетка может содержать от десятка до тысяч митохондрий, которые не ведут отдельную жизнь, подобно бактериям, но постоянно сливаются и делятся. Делятся они и при делении клетки. Кроме производства АТФ, они совершают много других важных вещей: дожигают сахар, сжигают жир, а также сигнализируют клетке об уровне энергии.

Таким образом, они являются центральным элементом клеточного обмена веществ. Если они не работают – мы умираем. Но даже в процессе нормального функционирования с возрастом они начинают сдавать. На это у них есть своя дополнительная причина, которая объясняется свободнорадикальной теорией старения. Свободные радикалы являются продуктами обмена веществ, и со временем они начинают вредить клетке. С этой точки зрения ограничивать калории – тоже значит продлевать жизнь.

Особенно много свободных радикалов производится в митохондриях в процессе окисления. Процесс их улавливания и нейтрализации небезупречен, и что-то сбегает и причиняет вред, в том числе генам самой митохондрии. С соответствующими последствиями.

Лекарством против свободных радикалов могут быть антиоксиданты. Как только свободнорадикальная теория получила признание, пошла реклама, пошли продажи витаминов А, С, Е. Их теперь куда только не пихают. Но увы, практика такова, что они не только не продлевают жизнь, но иногда и увеличивают смертность. Не всё так просто. Этот огонь не затушишь водой, а обмен веществ – сложная штука. Опыты на животных не выявили чёткой корреляции между уровнем ферментов-нейтрализаторов и продолжительностью жизни. Тот же голый землекоп живёт долго, обладая высоким уровнем реактивного кислорода. Возможно, это работает гормезис. Как писал Ницше – что не убивает нас, делает нас сильнее...

Помимо свободных радикалов, одной из причин старения могут быть повреждения митохондриальной ДНК. Вот только найти источник этого повреждения сложно. Митохондрий много, и не все они одновременно портятся. Однако по достижении определённого порога ситуация может развиться лавинообразно. Стоит не забывать, что митохондрии тесно завязаны в обмен веществ. Их отказ вызывает сенесценцию клетки и хроническое воспаление, а это – признаки старения. Так что не зря клетка сжигает дефектные митохондрии в процесссе митофагии. А замена дефектной митохондрии на новую протекает лучше в условиях недостатка калорий. Кто бы мог подумать. Здесь, по идее, может помочь рапамицин. Но есть ещё хороший способ, а главное дешёвый: физические упражнения. Это ведь один из видов гормезиса. Если в меру, то они очень полезны.

Интересно, что повреждения митохондриальной ДНК сбрасываются при рождении. Это осуществляется за счёт лучших механизмов восстановления зародышевых клеток. Кроме этого, эпигенетические отметки стираются при смене поколения во время формирования новых зародышевых клеток. Также работает строгая селекция против мутаций. Строгая, но не всемогущая: как минимум часть потери фертильности с возрастом может быть отнесена на счёт стареющих митохондрий.

Бич старости – боль в суставах. Она является следствием воспаления, происходящего из клеток, которые впали в сенесценцию. Она может быть результатом повреждений ДНК клетки или исчерпания теломеров.  В этом состоянии клетка уже не может делиться. Цель сенесценции проста: не плодить наследственные дефекты, ведь так недалеко до рака. Эти зомби-клетки уже не вносят вклад в нормальное функционирование ткани. Они выделяют особые секреты, которые сигнализируют иммунной системе, чтобы та удалила их. Такое часто случается при травмах и других повреждениях. Но наша иммунная система тоже стареет со временем и перестаёт справляться с этой задачей должным образом. Как результат – накопление бесполезных сенесцентных клеток, ведущее к обширному хроническому воспалению.

Эксперименты на мышах показали, что целенаправленное удаление сенесцентных клеток позволяет предотвратить или отложить возрастные расстройства и продлить здоровую жизнь, в то время как их привнесение приводит к обратному эффекту. Уже разработаны специальные препараты, которые инициируют гибель постаревших клеток, называемые сенолитиками. Но, удалив клетку, мы не сможем автоматически добиться замены её на функциональную. Возможности регенерации организма ограничены. Нервные клетки если и восстанавливаются, то ооочень медленно, например. Восстановление остальных тканей возможно, но оно завязано на возможности стволовых клеток, которые тоже стареют и отмирают со временем. Так что они перестают справляться. Наши кости становятся хрупкими, мышцы и кожа плохо восстанавливаются. Особенно страдает кровь, что приводит к ослаблению иммунитета. Скажем привет инфекциям, воспалению, анемии и раку...

Параллельно падению числа стволовых клеток происходит ухудшение их качества. Со временем преобладают те из них, которые быстрее делятся. Это не всегда является преимуществом. Какие клетки известны своим быстрым делением? Правильно, раковые.

Неужели всё так плохо? Мы ведь знаем, что мы можем обратить процесс и сделать обыкновенную клетку стволовой с помощью специальных факторов, которые открыл японец Яманака. Так, конечно, пытались сделать. И часто результатом являлись опухоли, добро- или злокачественные. Одной из причин этого является то, что мы не обращаем процесс таким же обратным путём. Может быть, стоит делать это кратковременно, чтобы не слишком навредить? Первые эксперименты с мышами внушают оптимизм. Дэвид Синклер смог отрастить новые нервные клетки и улучшить зрение у старой мыши, используя три из четырёх факторов Яманаки. Его достижения включили оптимизм у геронтологов. Ещё бы: удалось не только замедлить старость, но даже омолодить животное. Быстро подключились частники и стали нанимать видных учёных в свои стартапы.

Раз уж зашла речь об омоложении, нельзя пройти мимо парабиоза, когда соединяют кровеносные системы двух животных. Эти опыты делаются уже достаточно давно. Уже тогда было замечено, что молодая кровь приводит к улучшению показателей здоровья пожилых особей. И наоборот, кстати. После паузы в несколько десятилетий учёные возобновили свои исследования и обнаружили, что пожилая мышь смогла даже отрастить новые нейроны. Публика пришла в восторг, узнав об этом. «Состоятельные кроты» принялись закупать молодую кровь для продления своих жизней. Учёные же призывали к осмотрительности, указывая на высоких риск парабиотических заболеваний. Но это не помешало росту стартапов на разогнанном хайпе. Одна из компаний под названием Ambrosia стала предлагать плазму молодых доноров по 8 тысяч долларов за литр, что заставило американских регуляторов выпустить предупреждение. Но поди удержи этих барыг.

Исследователи же пытаются выяснить, какие именно белки в крови могут иметь отношение к возрасту. Оказалось, что молодая кровь содержит больше одних факторов, таких как GDF11, которые могут омолаживать ткани.  Старая же содержит больше других факторов, действие которых не столь благотворно. Недавно обнаружено, что старая кровь резко увеличивает число сенесцентных клеток в циркуляции. Это показало, что сенесценция может быть привнесена извне.

Автор указывает, что улучшить кровь можно не только переливанием. Также помогает старое проверенное средство: физические упражнения. Но некоторые миллиардеры не хотят ждать новых прорывов науки и тратят огромные суммы на спецпрепараты, технику и диеты. Известный биохакер Брайан Джонсон из штата Юта широко разрекламировал трехпоколенный обмен плазмой: ему перелили кровь его сына, в то время, как сам он дал кровь для своего отца. Правда, он перестал этим заниматься после того, как не заметил пользы для себя.