Серия «Рефераты исследований»

Третье исследование включало в себя выборку из 753 человек и сравнивало метаболический риск между группой на оланзапине 373 человека и группой на арипипразоле 380 человек.

Результаты

Первое исследование показало, что развитие метаболического синдрома на арипипразоле 19.9%, а на плацебо - 25.8%. P = 0.466. Разница статистически незначима. Таким образом, арипипразол в соответствии с этим исследованием не коррелирует с метаболическим синдромом. Другими словами - в отношении метаболического синдрома изучение арипипразола не позволяет выявить связь.

Второе исследование показало, что развитие метаболического синдрома на арипипразоле 5.3%, а на плацебо 14.3%, что является статистически значимым (P<0.001). В отношении этого исследования можно сделать вывод о том, что арипипразол не имеет риска развития метаболического синдрома, однако это нельзя интерпретировать как доказательство эффективности арипипразола в лечении этого синдрома.

Третье сравнительное исследование показало, что в группе, принимающей оланзапин метаболический синдром наблюдался в 41.6% случаев, в то время как арипипразол 27.9% (P=0.0002). В этом же исследовании изучалась частота развития метаболического синдрома у лиц, не имевших его ранее; в этом отношении метаболический синдром на оланзапине развивался в 27.4%, а на арипипразоле в 15.7% случаев. То есть, частота развития метаболического синдрома у ранее здоровых по этому признаку лиц на оланзапине повышается в 1.7 раз по сравнению с арипипразолом, а частота встречаемости данного синдрома в целом выше в группе оланзапина в 1.5 раз, чем в группе арипипразола.

Итоги

Препарат оланзапин ассоциирован с более высоким риском развития метаболического синдрома, а арипипразол не имеет статистически значимого прироста встречаемости метаболического синдрома по сравнению с плацебо а оланзапин имеет статистически значимый прирост частоты метаболического синдрома в сравнении с арипипразолом. В этом исследовании оланзапин не сравнивался с плацебо.

Арипипразол был бы предпочтительнее в тех случаях, когда метаболический синдром мог бы быть актуален у лиц, склонных к полноте или уже имеющих какие-либо нарушения обменных процессов. Принимая во внимание второе исследование можно сделать вывод о том, что арипипразол связан со снижением частоты метаболического синдрома относительно плацебо, что не может быть интерпретировано как доказательство эффективности арипипразола в лечении метаболического синдрома (Эта особенность не изучалась в приведенном исследовании).

Оланзапин же в этом отношении оказался неблагоприятен, но с учетом того, что он является одним из сильнейших нейролептиков - его применение не стоит исключать лишь из-за развития этого побочного явления.

Ограничения

Исследование имеет относительно малую выборку. Второе исследование может содержать ограничения дизайна (Гетерогенность выборки, малая длительность наблюдения). Оланзапин не сравнивался с плацебо. Арипипразол не изучался как препарат для лечения метаболического синдрома. При том, частота развития синдрома во втором исследовании статистически значимо ниже, чем в группе плацебо.

Ссылка на оригинальное исследование

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17960964/

Еще больше интересного о профессиональной психиатрии здесь: https://t.me/psychopathology_active
В этом телеграмм канале посты оформлены более презентабельно (На мой взгляд), что не позволяет площадка пикабу.
Канал подойдет только тем, кто интересуется психиатрией на уровне работника/студента медицины. Буду счастлив, если поддержите его своей подпиской. Обещаю - никакой рекламы :)

Дизайн оригинального исследования

Было проанализировано 3 отчета о случаях заболевания (N=9), 1-плацебо контролируемое исследование (N=26) и 1 плацебо-пропранолол контролируемое исследование (N=90).

Терапевтический эффект оценивался по шкале BURNS (Шкала оценки акатизии). Клинически значимым являлось снижение на более, чем 2 балла по шкале BURNS.

Результаты

В первых отчетах о клинических случаях (N=9) было продемонстрировано, что применение миртазапина в дозе 7.5-15 мг коррелирует со снижением выраженности акатизии. Единственное нежелательное явление - появление седативного эффекта.

Во втором исследовании (N=26) миртазапин применялся в дозах 7.5-15 мг и показал свою эффективность, в 38% случаев приведя к полному разрешению акатизии на фоне нейролептической терапии. У 53% больных было выраженное снижение акатизии на более, чем 2 балла по шкале BURNS

В третьем исследовании (N=90) миртазапин применялся на фоне нейролептиков первого поколения у лиц, страдающих шизофренией или шизоаффективным расстройством. Миртазапин показал полное разрешение акатизии у 33% больных, значимое снижение акатизии у 43% больных, в то время как пропранолол показал полное разрешение акатизии у 30% больных, а значимое снижение у тех же 30% пациентов.

В третьем исследовании отмечались нежелательные явления, приведшие к досрочному выбыванию из исследования - брадикардия и гипотензия у лиц, принимавших пропранолол и седация у лиц, применявших миртазапин. Тем не менее, выбывание по поводу нежелательных явлений было мало значимым.

Итоги

Миртазапин и пропранолол не имеют статистически значимой разницы в коррекции акатизии; различны лишь побочные явления, которые и должны диктовать выбор конкретного препарата.

Миртазапин был бы предпочтительнее в тех случаях, когда имеет место нарушение сна, и, по-видимому, в тех случаях, когда снижение АД и ЧСС не должно являться целью терапии. Иногда приходится сталкиваться с коморбитными больными, когда гипертоническая болезнь требует контроля: в таких ситуациях возможно применять пропранолол.

Выбирать миртазапин или пропранолол следует исходя из противопоказаний к их применению или наличия факторов риска (Например, для пропранолола это AV-блокады, бронхиальная астма, брадикардия; для миртазапина - склонность к диабету 2 типа, инсулинорезистентности)

Не проводилось исследований по комбинации пропранолола и миртазапина, но вероятно, ввиду разного механизма их действия - может достигаться суммация их действия и подавление акатизии при резистентности к монотерапии.

Ограничения

Малая выборка (N=9,26,90), открытое исследование, длительность - не превышала 7 дней. Также не проводились исследования по комбинации обоих этих препаратов. Данное исследование не оценивало риск развития диабета 2 типа у лиц, применяющих миртазапин, однако ожидается, что этот риск повышается при длительном приеме.

Ссылка на оригинальное исследование

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18460588/

Еще больше интересного о профессиональной психиатрии здесь: https://t.me/psychopathology_active
В этом телеграмм канале посты оформлены более презентабельно (На мой взгляд), что не позволяет площадка пикабу.
Канал подойдет только тем, кто интересуется психиатрией на уровне работника/студента медицины. Буду счастлив, если поддержите его своей подпиской. Обещаю - никакой рекламы :)

Агомелатин - лекарственный препарат из группы атипичных антидепрессантов, обладающий уникальными свойствами и своим рецепторным профилем. Применяется для лечения расстройств депрессивного и тревожного спектра. Агомелатин является агонистом MT1 и MT2 рецепторов мелатонина, таким образом имитируя действие эндогенного мелатонина; также, препарат блокирует 5HT2C рецепторы, что косвенным образом усиливает выделение дофамина и норадреналина в коре мозга.

MT1 рецепторы

Рецепторы MT1 имеют локализацию преимущественно в гипоталамусе; обнаруживаются в гиппокампе, коре, таламусе, черной субстанции и мозжечке. Отсюда следует, что стимуляция рецепторов способна регулировать циркадные ритмы, секрецию гормонов, деятельность экстрапирамидной системы и модулировать работу пирамидных нейронов, а также агонизм к рецепторам этого типа может изменять координационные способности.

Ключевым для психиатрии в вопросе агонизма к MT1 рецепторам является не только хронобиологическая составляющая, но и потенциация экстрапирамидных синдромов или напротив их редукция. Активация MT1 рецепторов приводит к гиперполяризации нейронов, торможению оных и усилению как следствие ГАМК-ергической передачи (Через активацию калиевых каналов происходит гиперполяризация, а усиление токов ионов хлора потенцирует ГАМК-ергическую нейротрансмиссию). Кроме того, длительная стимуляция MT1 рецепторов приводит к долгосрочной экспрессии ГАМК-ергических генов и усилению тормозной передачи, способствуя долгосрочному эффекту в отношении снижения гиперкинетических расстройств.

Ссылка на исследование, подтверждающее снижение гиперкинезов при терапии агомелатином: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26444951/

Немаловажна опция блокады калиевых каналов и в вопросе глутамат-ергической передачи: активация MT1 рецепторов приводит к снижению выброса, синтеза глутамата, что способствует лечению различных дискинезий, в том числе и поздних (Ятрогенных).

Следует иметь в виду, что существует и обратное влияние. Описан случай провокации синдрома беспокойных ног агомелатином. Ссылка на сообщение: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33827492/

Также, агомелатин сам способен вызывать акатизию. На это указывают единичные сообщения.

Другие сообщение об акатизии при комбинации дулоксетина и агомелатина. Ссылка на сообщение: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22290205/

Существует мнение экспертов, которое предполагает, что стимуляция MT1 рецепторов может приводить к гипокинезиям вследствие усиления ГАМК-ергического торможения по вышеописанному механизму, однако достоверных данных по этому вопросу не обнаружено.

MT2 рецепторы

Агонизм в отношении рецепторов мелатонина второго типа проявляется регуляцией циркадных ритмов, что вытекает из локализации рецепторов такого типа: они располагаются в гипоталамусе. Также эти рецепторы обнаруживаются в костной ткани на остеобластах, на клетках сетчатки глаза. Это наводит на мысль о способности агомелатина стимулировать остеогенез и цветочувствительность, однако сведений, подтверждающих эту гипотезу не обнаружено.

Достоверно известно, что стимуляция MT2 рецепторов мелатонином (Не агомелатином) приводит к снижению экстрапирамидной симптоматики, по видимому, вследствие локализации рецепторов данного типа в стриатуме. Вероятно, это еще один механизм, подтверждающий, что стимуляторы мелатониновых рецепторов снижают выраженность экстрапирамидных гиперкинезов, что показано в исследовании, приведенном выше.

Существует мнение, что стимуляция рецепторов MT2 типа ведет к повышению устойчивости клеток черной субстанции к гипоксии, однако, в отношении агомелатина эта гипотеза подтверждается лишь косвенно и мало достоверно, что вытекает, вероятно, из приведенного выше исследования.

Рецепторы MT2 локализуются в поджелудочной железе; их стимуляция ингибирует синтез инсулина в ночное время, следовательно, ночная гипергликемия наносит менее разрушительное действие на клетки организма, понижая дневную инсулинорезистентность. В отношении агомелатина данный защитный эффект не был исследован.

Экспрессия рецепторов MT2 типа в гиппокампе подразумевает, что стимуляция рецепторов данного типа усиливает нейротрансмиссию гиппокампа и как следствие - усиливает синтез нейротрофического фактора роста (BDNF) и ведет к долговременной потенциации нейропластичности, приводя, таким образом, к антидепрессивному эффекту. Стимуляция рецепторов данного типа мелатонином изучена в этом исследовании (In vitro, на мышах): https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19421166/

Однако, в другом представленном исследовании на мышах продемонстрирована в условии блокады MT2 рецепторов стимуляция MT1 и 5-HT2C рецепторов агомелатином, в таких условиях антидепрессивный эффект снижался. Ссылка на исследование: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4128060/

Это говорит о том, что рецепторы MT2 вносят огромный вклад в антидепрессивное действие агомелатина и это действие нельзя сводить лишь к блокаде 5-HT2C рецепторов.

5-HT2C рецепторы

Агомелатин является антагонистом 5-HT2C рецепторов. Блокируя их, он оказывает не только антидепрессивное, но и противотревожное действие (На мышах), что продемонстрировано исследованием, ссылка на которое приведена выше.

Изучение противотревожного эффекта на людях включало в себя не только блокаду 5-HT2C рецепторов, но и стимуляцию MT1 и MT2 рецепторов, что, по видимому, усиливает анксиолитическое и тимоаналептическое действие препарата. Ссылка на исследование приведена выше.

Агомелатин оказался эффективен в отношении симптомов тревоги и его эффективность была сопоставима с такими антидепрессантами, как сертралин, пароксетин и прочими. Также, установлено, что агомелатин является хорошо переносимым антидепрессантом и частота выраженности нежелательных явлений у этого препарата низкая. Ссылка на исследование: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30712879/

Блокада 5-HT2C рецепторов, вероятно, не является генерализованной, что следует из доклинического исследования (Уже приводилось выше): https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4128060/

Предположительно, препарат нормализует передачу (Что противоречит некоторым исследованиям), сопряженную с 5-HT2C рецепторами, во многом блокируя их, причем действие носит селективный характер: отдельные изоформы рецептора 5-HT2C не затрагиваются в стандартных клинических дозах у большинства людей (В частности к экстрапирамидной системе, что, по видимому, связано с низкой частотой экстрапирамидных синдромов на агомелатине, что подтверждается малочисленностью сообщений о таковом нежелательном явлении).

Кроме того, безопасность применения агомелатина и отсутствие (Или минимальная выраженность) синдромов отмены доказывает, что препарат в большей степени нормализует синаптическую передачу, а не блокирует ее по 5-HT2C рецепторам. Нельзя говорить напрямую лишь о блокаде, но и отрицать факт блокады рецепторов данного типа также нельзя. Подчеркивается: данные в отношении этого вопроса противоречивы и большая часть исследователей склонна к тому, что агомелатин является полным антагонистом 5-HT2C рецепторов. Отсюда вытекает минимальная степень выраженности синдрома отмены (Отсутствие "мозговых разрядов", минимальная выраженность тревоги при отмене, минимальная выраженность головных болей и иных вегетативных реакций при отмене). Исследование, показывающее низкую частоту нежелательных явлений и синдромов отмены при отмене/применении агомелатина:

Ссылка на исследование, где не обнаружен рост паркинсонизма при применении агомелатина: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26444951/

Ссылка на исследование с синдромом отмены агомелатина (И иных антидепрессантов): https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31288917/

Блокада рецепторов 5-HT2C типа ведет к усилению дофаминовой и адренергической передачи в коре мозга. Немаловажно и то, что агомелатин обладает активностью (Блокада) в отношении 5-HT2A и 5-HT2B рецепторов, однако, на сегодняшний день этот механизм не является превалирующим и упоминается вскользь, но вероятно, у чувствительных лиц этот механизм следует учитывать. Возможно, блокада 5-HT2A рецепторов могла бы вносить свой вклад в стимуляцию коры (Это исследовано на миртазапине), но это не является подтвержденным фактом для агомелатина. Кроме того, блокада 5-HT2C рецепторов исследовалась изолированно от самого агомелатина, что доказывает стимуляцию дофаминовой и норадреналиновой передачи агомелатином в коре мозга. Ссылка на исследование: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12750432/

Важно упомянуть, что выше в материале описывалось, что влияние на экстрапирамидную систему агомелатином минимально. Однако, существует исследование, которое утверждает, что рецепторы 5-HT2C локализуются на ГАМК-А нейронах в черной субстанции и долговременная потенциация через индукцию активности хлорных каналов приводит к росту ГАМК-А передачи в черной субстанции, что приводит к снижению экстрапирамидной симптоматики (Это один из механизмов; доказательство, что агомелатин снижает экстрапирамидные синдромы достоверно отсутствуют, существуют лишь отдельные сообщения и сведения о том, что агомелатин не усиливает гиперкинезы в рамках болезни Паркинсона, что продемонстрировано в исследовании, приведенном выше). Ссылка на исследование: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5329890/

Потенциация нейропластичности агомелатином

Препарат агомелатин потенцирует нейропластичность, что следует из исследования по ссылке: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25423137/

На мышах исследовано воздействие стресса и агомелатина; изучение последствий позволило заключить, что агомелатин стимулирует экспрессию генов, позволяющих легче переносить стрессовые воздействия. Исследование доклиническое.

Антидепрессивное действие агомелатина

Препарат агомелатин обладает антидепрессивным и противотревожным действием не только за счет агонизма мелатониновых рецепторов, но и за счет блокады 5-HT2C рецепторов. Антидепрессивная активность агомелатина сопоставима с таковой у флуоксетина. Более того, тимоаналептическое действие агомелатина превосходит таковое у флуоксетина. Ссылка на исследование: https://medi.ru/info/6082/

В соответствии с вышеприведенным исследованием следует констатировать, что частота выбывания в связи с нежелательными явлениями в группе агомелатина ниже, чем в группе флуоксетина. Следует отметить, что флуоксетин ассоциирован с большей частотой нежелательных явлений на долгосрочной терапии, чем агомелатин. Также, необходимо упомянуть, что флуоксетин - традиционный СИОЗС антидепрессант, доказавший свою высокую эффективность в отношении большого депрессивного расстройства. В приведенном выше исследовании также изучалась противотревожная активность агомелатина, которая оказалась достоверно значимой.

Противотревожное действие агомелатина

Препарат агомелатин обладает противотревожным действием, что следует из исследования. Ссылка на исследование: https://medi.ru/info/6082/ (Уже приводилась выше).

Противотревожное действие, сопоставимое с классическим антидепрессантами типа сертралина, прослеживается в уже приведенном выше исследовании, ссылка на него: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30712879/

Безопасность агомелатина в отношении печени

Агомелатин способен вызывать дозозависимое повышение в крови печеночных трансаминаз, что свидетельствует о провокации цитолиза гепатоцитов. Отсюда исходит необходимость контроля биохимических анализов крови (АЛТ, АСТ в частности) для оценки функции печени. Исходя из инструкции к препарату (Ссылка: https://www.vidal.ru/drugs/molecule/1881 ) контроль ферментов АЛТ и АСТ в начале лечения, через 6 недель и через 12 и 24 недели. Далее в соответствии с клинической ситуацией.

Существует крупное исследование, которое изучало риск гепатотоксичности у препаратов, агомелатина в частности (Ссылка: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6441103/ ). В соответствии с ним установлено, что препарат агомелатин приводит к дозозависимому повышению АЛТ и АСТ даже у лиц, не страдающих заболеваниями печени. Настоящее исследование доказывает тезис о том, что контроль АЛТ и АСТ необходим при лечении агомелатином.

Показания к применению агомелатина

В Российской Федерации агомелатин показан для лечения следующих расстройств:
Биполярное аффективное расстройство (F31) но в соответствии с Российскими клиническим рекомендациями не в монотерапии и при актуальной депрессивной фазе; Депрессивный эпизод (F32); Рекуррентное депрессивное расстройство (F33); Смешанное тревожно депрессивное расстройство (F41.2). Ссылка на ГРЛС: https://grls.pharm-portal.ru/grls/3042b6ba-ea34-44ed-8b53-80568d6dfb96?page=46#dosageForms

Препарат в соответствии с инструкцией от производителя показан в дозировках от 25 до 50 мг. Препарат не оказывает нежелательных побочных реакций на когнитивную функцию, реже вызывает сексуальные побочные явления, не вызывает привыкания и вегетативных реакций (Вероятно, исходя из приведенных выше исследований, это связано со стимуляцией MT1,2 рецепторов в первую очередь - их нормализующий эффект превалирует над вегетативными явлениями при приеме агомелатина). При наличии печеночной недостаточности концентрация агомелатина увеличивается в 70 и 140 раз при слабой и умеренной органной недостаточности. Ссылка на инструкцию: https://www.vidal.ru/drugs/molecule/1881
Иные сведения, касающиеся приема препарата, следует уточнять в инструкции к агомелатину.

Выводы

Лекарственное средство - агомелатин - обладает следующими свойствами:

1. Стимуляция MT1 и MT2 рецепторов, что приводит к нормализации циркадных ритмов и снижению экстрапирамидных синдромов.
2. Блокада 5-HT2C рецепторов, что приводит к усилению выброса дофамина и норадреналина в коре мозга.
3. Антидепрессивное и противотревожное действие у агомелатина сопоставимо с таковым у других "классических" антидепрессантов ряда СИОЗС.
4. Контроль печеночных ферментов при применении препарата Агомелатин обязателен в связи с его гепатотоксичностью.
5. Имеются противоречивые сведения об антагонизме или частичном антагонизме в отношении рецепторов 5-HT2C. Тем не менее в фармакологии и клинической практике принято считать, что 5-HT2C рецепторы блокируются агомелатином.
6. Выраженность синдрома отмены и рикошета у агомелатина минимальна в связи с его уникальным рецепторным профилем.
7. Ряд исследований упоминает об антагонизме агомелатина в отношении рецепторов 5-HT2A и 5-HT2B, однако, данное свойство не является клинически значимым, по крайней мере в продемонстрированных исследованиях и у большинства лиц.
8. Антидепрессивный потенциал агомелатина, включая его роль в стимуляции нейропластичности, заслуживает большего внимания в клинической практике.
9. Частота выраженности экстрапирамидных синдромов при лечении агомелатином - минимальна, в сравнении с другими антидепрессантами ряда СИОЗС.

Заключение

Препарат агомелатин подходит для лиц, страдающих депрессивным синдромом и тревожным синдромом в качестве монотерапии при непсихотических формах таковых расстройств; но не для лиц с биполярным расстройством - в их случае следует исходить из клинических рекомендаций по лечению БАР. Несмотря на то, что кажущийся простым рецепторный профиль диктует его назначение в рамках инсомнических состояний, агомелатин эффективен и в тех случаях, когда сон не нарушен или в тех случаях, когда невротический синдром существует как первичное расстройство, а нарушение сна - вторично.

Агомелатин требует контроля печеночных ферментов (АЛТ и АСТ) и это требование для него строго. Его нельзя назначать при наличии патологий печени даже легкой степени.

Агомелатин редко вызывает побочные явления, благоприятен для лиц, страдающих двигательными нарушениями или для лиц, которые ним предрасположены. Имеются в виду явления дискинезии или акатизии при применении антидепрессантов иных групп в анамнезе. Однако, некоторые сообщения говорят о том, что агомелатин может выступать провокатором двигательных расстройств и это нужно помнить при назначении.

Препарат агомелатин не вызывает когнитивных побочных эффектов, не вызывает классических для антидепрессантов побочных явлений типа набора веса, сексуальной дисфункции (Частота значительно ниже). Эмоциональная притупленность на препарате выражена в значительно меньшей степени и практически неотличима от плацебо в исследованиях.

Благодарю за прочтение. Если считаете нужным - дайте знать как вы относитесь к этому формату.

Еще больше интересного о профессиональной психиатрии здесь: https://t.me/psychopathology_active
В этом телеграмм канале посты оформлены более презентабельно (На мой взгляд), что не позволяет площадка пикабу.
Канал подойдет только тем, кто интересуется психиатрией на уровне работника/студента медицины. Буду счастлив, если поддержите его своей подпиской. Обещаю - никакой рекламы :)