Парацетамол и печень⁠⁠

Парацетамол является наиболее распространённой причиной ЛИПП (лекарственно- индуцированного поражения печени) в США.

Гепатоциты метаболизируют парацетамол через микросомальный цитохром P450, <...>, что приводит к образованию активных форм кислорода, которые, как первоначально считалось, являются основной причиной повреждения печени при передозировке парацетамолом. После недавнего опровержения [18-20] этого устоявшегося мнения митохондриальная дисфункция стала считаться основным источником свободных радикалов и окислительного стресса при гепатотоксичности парацетамола. <...>

Снижение уровня глутатиона в митохондриях и цитозоле клеток приводит к уменьшению выведения активных форм кислорода и пероксинитрита[30]. Кроме того, без глутатиона окислительный стресс приводит к открытию переходных пор в мембранах митохондрий, что приводит к разрушению мембранного потенциала и прекращению синтеза АТФ[21,30]. В конечном итоге это приводит к разрушению ДНК и клеточных мембран, а также к индукции апоптоза, что приводит к гибели клеток и острому воспалению[30].

<...> Существует четыре фазы острой интоксикации парацетамолом: доклиническая фаза, повреждение печени, печёночная недостаточность и восстановление[33]. Первая фаза, или доклиническая фаза, наступает вскоре после приёма парацетамола в токсичных дозах и может длиться 12–24 часа. Могут наблюдаться неспецифические симптомы, такие как тошнота, рвота, потливость или вялость. Через один-два дня после приёма начинается вторая фаза, о которой свидетельствует гепатотоксичность лабораторных показателей [повышение уровня печёночных ферментов, лактата, международного нормализованного отношения (МНО)][33,34]. Клинически может наблюдаться боль в правом верхнем квадранте живота. В некоторых случаях повреждение печени переходит в третью фазу, которая обычно наступает на третий-пятый день. При этом тошнота и рвота могут повторяться или усиливаться и сопровождаться усталостью, желтухой и угнетением центральной нервной системы, которое может варьироваться от спутанности сознания до комы[33]. Может наблюдаться повышение уровня печёночных аминотрансфераз до 10 000 МЕ/л[35]. Возникающий в результате некроз печени и печёночная недостаточность могут привести к летальному исходу и сопровождаться полиорганной недостаточностью[33,34]. Наконец, четвёртая фаза — восстановление с нормализацией лабораторных показателей. Примерно у 70 % пациентов наступает полное выздоровление, а 1–2 % умирают от печёночной недостаточности[33].

<...> Острое повреждение печени может возникнуть при приеме парацетамола в дозе, не превышающей рекомендуемую суточную максимальную дозу (4000 мг)[4],

<...> Взаимодействие парацетамола и алкоголя представляет особый интерес, поскольку эти соединения являются конкурентными субстратами для CYP2E1, что снижает выработку реактивных соединений NAPQI, образующихся при метаболизме парацетамола. В результате однократный приём алкоголя может фактически выступать в качестве защитного механизма от гепатотоксичности парацетамола[43-46] (это очень сомнительно - прим.мое)

С другой стороны, гепатотоксичность парацетамола усиливается при хроническом употреблении алкоголя из-за усиления регуляции и повышения синтеза и активности CYP2E1, а также снижения выработки глутатиона.

Активированный уголь помогает снизить количество пациентов, у которых развивается токсическая концентрация парацетамола в сыворотке крови[72], а также уменьшить степень повреждения печени <...> активированный уголь приносит некоторую пользу даже при более позднем приёме, что указывает на дополнительный механизм снижения гепатотоксичности[72].

При острой печеночной недостаточности, вызванной отравлением парацетамолом, смертность составляет 30 %, если нет возможности провести трансплантацию печени [89,90].

<...> Отравление парацетамолом, вызванное случайной или намеренной передозировкой, является актуальной глобальной проблемой

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7336293/#B24

Истинная распространенность ЛИПП остается и, видимо, останется неизвестной. К причинам недостаточной регистрации случаев пациентов с ЛИПП, которые можно выделить в ряде стран и в Российской Федерации (РФ), можно отнести: высокий уровень продаж безрецептурных препаратов, сложность диагностики (в 90% случаев при ЛИПП легкой степени можно установить только лабораторные сдвиги в отсутствие клинической симптоматики), некорректное понимание и описание причин поражения печени специалистами системы здравоохранения; отсутствие специфических лабораторных признаков ЛИПП; отсроченное и позднее развитие ЛИПП. (а также высокий уровень продаж рецептурных медикаментов без рецепта – прим.мое)

<...> лабораторное выявление повышенной активности АЛТ, АСТ, явления печеночной недостаточности, некроз гепатоцитов; явления гепатотоксичности наблюдаются при одномоментном приёме парацетамола per os 10 г и более, риск развития значительно повышается при совместном приёме алкоголя.

https://cyberleninka.ru/article/n/lekarstvennoe-porazhenie-p...

Объем мирового рынка безрецептурных препаратов в 2024 году оценивался в 180 миллиардов долларов США. Ожидается, что рынок вырастет со 188,3 млрд долларов США в 2025 году до 302,3 млрд долларов США в 2034 году... <...> В первую очередь это обусловлено растущей склонностью потребителей к самолечению. https://www.gminsights.com/ru/industry-analysis/over-the-cou...

"Скрытый" парацетамол содержится в более чем 100 препаратах (Терафлю, Цитрамон, Ибуклин, Пенталгин, Антигриппин и др.). Бесконтрольный их прием легко приводит к превышению суточной нормы https://rg.ru/2024/03/21/doktor-miasnikov-poiasnil-kak-bezob...

Больная В. принимала парацетамол в дозах, превышающих среднюю суточную дозу (СД) в составе комбинированных лекарственных препаратов в течение 3 недель. У всех больных на ранних стадиях заболевания отмечены явления токсического гастрита, слабость, позднее развился синдром поражения пече-ни с характерной клинической и лабораторной картиной. У больной Б., наряду с печеночным синдромом отмечена нефропатия... <...>

Парацетамол в токсических дозах является гепатотропным ядом (как выяснилось ранее, токсическая доза может соответствовать рекомендованной – прим.мое). Почки также способны метаболизировать парацетамол до свободных токсичных метаболитов, что может привести к канальцевому некрозу. <...>

За рубежом прогнозируют тяжесть заболевания на ранних сроках, основываясь на соотношении времени от момента приема яда и концентрации парацетамола в плазме крови (в России этого нет или почти нет – прим.мое).

Таким образом, ранняя госпитализация боль-ных с отравлением парацетамолом играет очень важную роль в исходе заболевания. В силу особенностей течения отравления все больные, принявшие токсическую дозу парацетамола, должны быть госпитализированы в токсикологическое отделение, независимо от наличия и степени выраженности клинических проявлений. <...>

Наибольшую опасность представляет развитие молниеносной формы печеночной недостаточности. Широкое применение населением парацетамола может привести к увеличению количества отравлений. Поэтому не только токсикологи, но и врачи общей практики должны знать об этом виде отравлений (но не знают – прим.мое) https://cyberleninka.ru/article/n/paratsetamol-kak-etiologic...

Самостоятельный прием пациентами парацетамола, без врачебного контроля, в избыточных и пролонгированных дозировках может спровоцировать агранулоцитоз, тромбоцитопению, анемию, повреждения почек и печени...

<...> Токсическое действие парацетамола на печень связано с его метаболитом – N-ацетил-p-бензохинонимином (NAPQI).

<...> I стадия – ковалентное связывание NAPQI с гепатоцитами, иногда – с нефроцитами, с развитием некроза гепатоцитов и повреждением нефроцитов. NAPQI запускает процесс перикисного окисления внутриклеточных ферментов.

II стадия – каскад перекисного окисления приводит к аккумуляции нейтрофилов и снижению кровотока в зоне микроциркуляции.

В результате снижения потребления или доставки кислорода развивается тканевая гипоксия. В дальнейшем развиваются метаболический ацидоз, лактатемия, нарушение гемокоагуляции, острая печеночная недостаточность, отек мозга, которые и служат непосредственной причиной смерти у больного.

Выделяют несколько клинических форм отравления парацетамолом [11]. При бессимптомной клиника и лабораторные признаки как правило отсутствуют.

Наблюдается при приеме малых доз или своевременном начале антидотной терапии. При легкой клинически наблюдается тошнота, рвота; лабораторно – незначительное повышение билирубина, повышение МНО не более 1,5, снижение мочевины крови. Уровень аминотрансфераз не изменяется. Показатели нормализуются в течении ближайших нескольких суток. При отравлении средней тяжести аминотрансферазы повышаются выше 100 ед/л, возможны начальные признаки энцефалопатии. Выздоровление наиболее вероятно в течении 10 дней. Тяжелая форма манифестирует с первых суток тяжелой неукротимой рвотой, болями в животе, декомпенсированным метаболическим ацидозом, высоким уровнем лактата сыворотки (>3 ммоль/л), возможно развитие комы.

Если антидотная терапия не проводилась или была выполнена с задержкой ее начала более чем на 24 часа, то развивается крайне тяжелая форма отравления парацетамолом. Для нее характерно развитие острой печеночной или почечно-печеночной недостаточности, печеночной энцефалопатии и отека мозга.

Наиболее вероятным исходом является смерть или длительная кома. https://cyberleninka.ru/article/n/klinicheskiy-sluchay-tyazh...

В мировой и отечественной практике в качестве средства антидотной терапии при отравлении парацетамолом используется N-ацетилцистеин.