Такое:

Или даже такое:

То это в 90% случаев достигнуто при помощи фармакалогии.

Итак начало. Приходят к этому каждый своим путем. Может вы выступающий спортсмен, или поймали плато в результатах, которое не можете сорвать, может быть вы читер, или ваш знакомый, дядя Валера, говорит что это круто и совсем безопасно, при этом предлагая купит у него пару пачек меташки по бросовой цене. У каждого своя мотивация данного поступка, и подойти к этому можно двумя способами, впрочем как и к всему в этом мире. Первый способ, исконно русский, движитель эволюции — «Все херня, ща начнем, а там разберемся». Обычно имеет непредсказуемые результаты, в 90 % случаев удивительно неприятные, а что самое замечательное, очень многие его практикуют в подходе к изнасилованию своей гормональной системы.

И второй — осознанный, с пропуском через себя большого количества информации по интересующей теме, с оценкой рисков и плюсов, и планом: «Что делать, если все пошло через жопу».

Небольшой отступ к гормональной системе. Представьте себе часы — вот это и есть гормональная система, вы где-то что-то поковыряли - по звезде пошел весь механизм. Причем результаты непредсказуемые для простого обывателя, по типу - «я немного погрыз гормональных таблеток, и чет теперь меня в этой жизни ничего не радует, сиськи начали расти как у бабы и лысый теперь.» Этот гормональный спрут контролирует вообще все в нашем организме, начиная от того как вы себя чувствуете и как вы работаете, заканчивая работой жизненно важных внутренних органов. Это что бы вы понимали на сколько это серьезный шаг, лезть в этот тонкий механизм. Нагнуть его проще простого, а вот починить — дело титанических усилий, ибо поправлять будете одни параметры, сыпаться будут другие, с кучей побочек в той или иной сфере. Так же, не стоит лезть в нее пока она еще не сформировалась, в среднем это 24 года и выше.

И так, допустим вы серьезно рассуждаете о том, что бы курсануть разок другой. И вы, я надеюсь, как человек разумный начинаете оценивать риски и плюсы. Пройдемся по плюсам на самом курсе:

1. Если вы не реализовали весь свой потенциал в росте мышечной массы — то за 1,5-2 месяца, при должном подходе, реализуете. Если уперлись в потолок, то потолок подвинется. Если грезите похудением — сможете заключать контракты на фото «ПОСЛЕ» Проще говоря за 40-60 дней достигнете результата, которого в натурашку достигали бы пол года-год, при наличие ошибок в тренинге и диете.

2. Хорошее самочувствие, настроение, огромный деятельный потенциал, жизненных сил с избытком.

3. Более качественная сексуальная жизнь. Возможности оправдывают желание, а желание бьет фонтаном. Более яркие оргазмы, более качественная эрекция.

4. Уверенность в себе и своих силах

5. Некоторым помогает заиметь более качественную растительность на лице.

6. Полный отказ от алкоголя на период курса и ПКТ.

Минусы, а они есть, ибо за все приходится платить.

1. Импульсивность, повышенная агрессия, вспыльчивость.

2. Если есть предрасположенность к выпадению волос — будете гуглить прически в стиле Куценко и Нагиева.

3. Если есть предрасположенность к акне (прыщи) — они появятся, в больших количествах.

4. Риск что-нибудь порвать\растянуть ибо мышцы растут, а вот суставы, связки, сухожилия чет нет.

5. При долгих и частых курсах — рост ушей, носа (не совсем уверен в правоте данного утверждения.

6. С ростом мышц начнут расти и опухоли (доброкачественные\злокачественные) при наличии.

7. При отбитом подходе к курсу есть риск заиметь первый, а если повезет, то и второй размер груди, по женскому типу, избавляться от которых будете при помощи хирурга. Так же можно набрать воды и превратится в залитого водой поросеночка.

8. При проблемах с сердечно-сосудистой системой есть вероятность серьезных осложнений.

9. Нагрузка на печень при употреблении оральных астероидов (таблетки)

10. Заиметь статью за незаконное приобретение запрещенных препаратов. В лучшем случае условный срок. В нашей стране приобретение такого вида препаратов приравнивается к наркотикам, и статья уголовного кодекса там одна.

11. При частых курсах заиметь бесплодие.

И это только основные моменты.

Идем дальше, если вас ничего не пугает, и вы твердо намерены идти до конца, то вы должны понимать что данное мероприятие весьма не дешевое, и идти на курс, доедая последний ролтон без соли, поступок достойный премии Дарвина. Пробежимся по расходам:

1.Сам курс — тут все зависит от того в какой раз вы это делаете, цена препаратов на курс может стоить как 3 000 рублей, так и 30 000. Первый курс относительно не дорогой, так как обычно это либо моно препарат, либо пара в связке и продолжительность не более 60 дней. Если вы атлет со стажем, и рандеву с гармошкой произошло уже хрен знает когда, то тут бывают такие схемы, что вообще не понимаешь как они все это учитывают. Цена соответствующая.

2. Если вы думаете что вы купили курс и все, то как бы хрен, ну если вы конечно вменяемый. После курсовая терапия (ПКТ) — это то, что поможет привести вашу гормоналку в первоначальное состояние. Если вам кто-то говорит, что ПКТ после метана/туринабола/ тестостерона пропионата не нужно, то мои рекомендации к действию будут следующие — обоссать и выгнать на мороз. ПКТ нужно при любом вмешательстве в гормональную систему, иначе вы рискуете на пол годика — годик забыть о прелестях совокуплений с самками человека, ну или какие у вас там предпочтения. Но если вы никуда не торопитесь, можете сэкономить на данной статье расходов, подождете, и все восстановится само. Плюс привести в порядок печень, так же БАДы и витаминки. Витамины + препараты еще 5-10 тысяч.

3. Анализы — делать курс и экономить на анализах: (картинка сказочный долбоеб)

анализы, а их минимум 6 значений, вы делаете до курса - что бы знать к чему стремится после всего проделанного. Во время курса — что бы понимать что ваш продавец гармошки не загнал вам какую-то херню. На ПКТ, что бы понимать как идет терапия, и после ПКТ, что бы понять вернулись ли вы к своим естественным значениям гормоны. Цены на анализы в каждом регионе разные, в моем 500 рублей один параметр, одна сдача 3 000 рублей, умножаем на четыре, суем в бюджет на курс еще 12 000 деревянных.

4. На случай если что-то пошло не так. К примеру начали расти сиськи, а не бицуха, или вместо туринабола вам толкнули метан, и вас начало заливать водой. Фармацевтическая индустрия и тут постелила вам соломку, в виде препаратов, которые может быть вам и не пригодятся, но если пригодятся, то нужны будут вот прям сразу, а купить их не всегда можно сразу. По этому еще 3-4 тысячи.

5. Спортивное и обычное питание. Локомотив анаболизма разогнан препаратами, самое время забрасывать в топку кирпичи для постройки качественной мышечной массы — белки, жиры и углеводы. Если с обычным питанием все более менее ясно, все зависит от вашего кошелька, то со спортивным все не так однозначно. Мое мнение что оно непременно должно быть, хотя бы минимум, протеин, бца, витамины. Если не будете набирать нуное количество качественных калорий, то может выйти неприятная ситуация - вы нагнали строителей а кирпичи не привезли, само собой оплату в виде побочек они возьмут, но при этом нихрена не построят, ибо стройматериалы вы им не дали. Еще 10 000 — 20 000 рублей

6. Само собой абонемент в зал на пару месяцев, ибо турники во дворе и шведская лестница в кладовке нихрена для этого не подходят. Еще 5 — 8 тысяч.

Посчитаем сколько же там набежало, по минимуму, с разумным подходом, 40 000 рублей при самом простом курсе. Не слабо поучилось, согласитесь? И это если все пройдет гладко, и вам не нужно будет обращаться к врачам если что-то пойдет не по плану.

Так же, вы должны быть готовы, что если вы не живете в крупных городах России, вы, вероятно, столкнетесь с жуткой не компетенцией врачей эндокринологов, которые, в случае вашего обращения к ним, будут к вам относится хуже чем к законченному наркоману, и что самое важное, нихрена вам не помогут, ибо сами не понимают как весь этот пиндец восстанавливать. Тут нужно быть готовым искать специалистов в Москве/Питере и работать с ними удаленно, цены там тоже соответствующие.

Перейдем к итоговой части статьи. Тема стероидов, по непонятным для меня причинам, в нашей стране очень табуирована, несмотря на ее распространенное явление в спорте в целом, не только в мире тяжелого железа, практически все виды спорта имеют свой фармакологический набор, но мало кто говорит об этом в слух, даже если это очевидно. Не следует забывать и о том, что главный движитель разработки анаболических стероидов это олимпиада, все известные нам сегодня препараты были обкатаны на олимпийских спортсменах. Так же, эти препараты являются лекарствами, и используются при тех, или иных заболеваниях. Да, это серьезные медицинские препараты, которые требуют четкого контроля и разумного подхода и которые могут действительно увеличить ваши показатели в тех или иных дисциплинах в несколько раз, но отношение к ним у нас в стране хуже чем героину. По крайней мере пропаганда ведется именно такая. Хотя это, наверное, и к лучшему.

Так же не стоит полагать что начав использовать фарму вы будете сидеть на жопе и расти, нет, вам все так же прийдется тяжело работать над собой, только результата вы добетесь быстрее и он будет более качественный. Но тяжелый труд никто не отменял.

Прибегать к данному инструменту необходимо только тогда, когда цель оправдывает средства. И если уж вы перешли на темную сторону, то делать это нужно с умом и быть готовым что после курса, в перспективе полугода, а может и быстрее, вы потеряете 30-90% набранных мышц, ибо это несвойтвенное количество мышц для вашего организма, который в нормальном состоянии просто не сможет их обеспечивать питательными веществами.  Так же бездумное тыканье в себя шприцом может в лучшем случае создат вам массу проблем, в худшем - вы с этими проблемами никогда не разберетесь, хотя некоторых проносит, до поры до времени.

Тема эта очень глубокая, и в одной статье не раскрыть всех моментов. Надеюсь мне удалось отразить хотя бы основные вещи.

P/S Прошу не забывать что я не являюсь квалифицированным тренером, и уж тем более врачом, все вышеописанное несет субъективный характер. Написано с долей юмора. Упрощенно для восприятия.

Следующая статья, она же завершающая – женские тренировки, надеюсь не через пол года))))

Изменена структура таблицы, каждому препарату добавлены противопоказания и примечания по лекарственному взаимодействию и побочным эффектам. Также добавлен предметный указатель, для быстрого поиска препарата.

Добавлены новые разделы, такие как: препараты для купирования неотложных и дефицитных состояний и новые группы антибиотиков.  Если у действующего  вещества имеются другие формы выпуска, то к каждой из них имеются перекрестные ссылки.

Добавлю, что справочник только для профессионального медицинского использования.

Хотел бы поблагодарить, пользователей вносивших замечания и правки к исходной таблице. 

https://yadi.sk/i/6DSWdW5KS4NOyw - ссылка на таблицу PDF

Там я, кстати, предыдущий пост забыл в сообществе опубликовать, и его мало кто посмотрел: https://pikabu.ru/story/animatsiya_rabotyi_neyrona_6295564

Ну и скрин самой таблицы:

https://yadi.sk/i/255P7GDvJjLwHg - ссылка на таблицу в PDF.

Что, к слову, одна из причин, по которой многие современные лекарства стоят так дорого: в цену заложены как затраты, так и страховки от возможных убытков (хотя и аппетиты фармкомпаний никто не отменял). Но у нас разговор о научной составляющей этого процесса.

Проверка любого лекарства in vivo начинается с доклинических испытаний на лабораторных животных. Этой работе была посвящена лекция руководителя Центра неклинических испытаний (на базе SPF-вивария), д.б.н. Евгения Завьялова.

Наша справка

Виварием называют помещение для содержания и разведения подопытных животных. А аббревиатура «SPF» (Specific Pathogen Free) обозначает, что в виварии содержатся животные, свободные от патогенов – микроорганизмов, способных вызвать какие-либо заболевания. Обеспечивается это не для комфортной жизни мышей, а для чистоты и точности научных исследований, в том числе и имеющих прикладное значение для медицины и фармакологии. Центров доклинических исследований такого уровня в мире очень немного – около двадцати, а в России и вовсе один, расположенный на территории Института цитологии и генетики СО РАН. При этом виварий относится к ЦКП (центрам коллективного пользования), то есть работать с ним может любой институт Сибирского отделения и других научных учреждений страны.

– Главная задача доклинических исследований - определить как эффективность соединения-кандидата в лекарства, так и его безопасность, выявить возможные побочные эффект от его применения, - отметил Евгений Завьялов. – И очевидно, что достичь этих целей, имея только клеточные культуры, невозможно, для чего в качестве тест-систем и подключают живые организмы.

Современный список лабораторных животных очень широк, от мушек дрозофил и нематод до высших приматов. Но есть в нем и безусловные лидеры по популярности – лабораторные мыши и крысы (которые и являются основными обитателями SPF-вивария). Мыши по ряду параметров - идеальный объект для генетических исследований (в т.ч. они являются оптимальным сочетанием простоты содержания и близости геномов мыши и человека). Поэтому мыши – «лучшие друзья генетиков», а их «вклад» науки отмечен известным памятником у стен ИЦиГ.

Для проведения испытаний в центрах создают специальные генетические линии мышей, каждая обладает специально направленной мутацией. В результате, у такой мыши развивается заболевание, близкое к человеческому (чего не бывает у их диких сородичей), делая возможным проверку лекарства. Так в ИЦиГ СО РАН появились мыши, которые страдают катарактой, болезнью Альцгеймера, ожирением, депрессией и многими другими проблемами, свойственными современному homo sapiens. Другие линии обладают особенностями, не вызывающими болезни, но также необходимыми для исследовательской работы (особенности окраса, функционирования тех или иных систем организма и т.д.). На сегодня в мире насчитывается свыше 30 тысяч подобных линий, а количество «заготовок» (колоний измененных стволовых клеток, из которых могут быть получены новые линии) в разы больше. Очевидно, что их создание – крайне сложная, филигранная и дорогостоящая работа. И это главная причина, по которой число подобных центров в мире крайне ограничено. Ведущим «законодателем правил» работы с лабораторными животными среди них считается The Jackson Laboratory (США). Среди тех, кто проводил работы на базе этого центра, тридцать нобелевских лауреатов, что ярко характеризует уровень работы самого центра.

Крысы используются намного реже (но все равно занимают уверенное второе место) и в основном – для исследования различных токсических свойств того или иного препарата.

В настоящее время на базе новосибирского SPF-вивария ведутся испытания по более чем десятку направлений. В одних случаях изучают генетические модели заболеваний (иммунодефицит, рак прямой кишки, гипертензия, раннее старение и др.), в других – эффективность химических препаратов и хирургических методов (ишемия мозга, онкологические заболевания, диабет 1-го типа и т.п.). Большая часть исследований длится не один год и, как было сказано выше, вовсе не является финишным этапом.

Самыми длительными по времени и наиболее важными в процессе создания лекарства являются клинические испытания, о которых рассказала зав. консультационным отделением клиники НИИКЭЛ (филиал ФИЦ "ИЦиГ СО РАН"), к.м.н. Юлия Убшаева.

– Несмотря на все развитие методов доклинических испытаний in vivo и in vitro, медицина не может обойтись без клинических исследований, - подчеркнула она. - На разных стадиях это могут быть как здоровые добровольцы, так и пациенты.

Клинические исследования, при всем многообразии их форм, принято делить на две большие группы – экспериментальные и обсервационные (наблюдательные). Первые бывают рандомизированные (когда есть основная и контрольная группа) и нет. При этом группа контроля может получать как «плацебо», так и другой лекарственный препарат. Обсервационные исследования делятся на аналитические (если есть группа сравнения) и описательные (когда вся работа ведется только с группой пациентов).

Также исследования могут быть одноцентровыми (вся работа проводится в одном месте) и многоцентровыми (где задействованы разные исследовательские организации), открытые (когда пациент знает, что именно он принимает) и «слепые» ( когда пациент, а иногда и врач, не знают, что именно – «плацебо» или препарат вводится в организм).

Обычно первая фаза исследований проходит на здоровых добровольцах. Как правило, это небольшая группа лиц (20-100 человек), на которой оцениваются как основные фармацевтические параметры лекарства, так и его безопасность. Этот этап обычно длится около года. В случае успеха начинается апробация на первых пациентах. Здесь речь идет уже о группах в несколько сотен человек. На этой стадии должны быть доказаны безопасность и эффективность лекарства в реальной медицинской практике. И ее продолжительность составляет уже 2-5 лет. А затем успешные результаты должны быть подтверждены третьей фазой клинических испытаний, которая включает прием препарата тремя-пятью тысячами пациентов и длится примерно такое же время, что и вторая. В ее ходе окончательно определяются схемы лечения, дозировка препарата, оцениваются все нежелательные явления. И даже после этого этапа, который в случае положительного результата завершается регистрацией нового лекарства, наблюдения и исследования продолжаются. Известны примеры, когда лекарства запрещались к продаже после нескольких лет применения во врачебной практике (как раз по результатам такого анализа).

Теперь, услышав в новостях о том, что очередной чудо-препарат проходит N-ю фазу испытаний, вы сами сможете прикинуть, сколько времени еще осталось до его появлении на рынке. И то в случае успешности этих испытаний.

Надо отметить, что проведение любых клинических испытаний строго регламентируется рядом протоколов, в т.ч. правилами международного этического и научного стандарта Good Clinical Practice (GCP) и Международного совета по гармонизации (ICH). Первая организация рассматривает этот процесс в основном в рамках отношений «врач-общество», а вторая больше внимания уделяет юридическим аспектам регистрации нового лекарственного средства (в том числе, чтобы убедиться, что сведения, полученные исследователями в одном регионе, применимы и в других частях света). Есть и ряд других важных протоколов. В целом, данные исследования очень детально регламентированы, что и делает появление на рынке лекарств с опасными побочными эффектами единичными инцидентами. Но одновременно – значительно продлевают и удорожают сам исследовательский процесс. Это цена безопасности, которую сначала оплачивают фармкомпании (инвестициями в разработку), а потом и все мы (ценой готовых лекарств).

Наталья Тимакова, https://academcity.org/content/cena-voprosa-milliardy

Итак, после первичного отбора по принципу «ключ-замок» в распоряжении исследователей оказалось несколько десятков вариантов активных веществ и соединений, которые (в соответствии с анализом модели заболевания) могут претендовать на роль лекарства. Далее, начинается проверка этого предположения на практике, которая требует наличия достаточного числа объектов для испытаний (иначе говоря, несколько сотен, а лучше – тысяч «подопытных кроликов»). Вот только где их взять в таком количестве (учитывая, что многие из проверяемых комбинаций могут оказаться на деле не только бесполезными, но и даже токсичными для организма).

Бывает и более сложная ситуация, когда у исследователей вообще нет адекватной модели возникновения и развития заболевания на клеточном уровне. Кстати, весьма распространенный случай.

Чтобы немного упростить тему, докладчик ограничил круг заболеваниями, которые ассоциированы с генами человека. И хотя связь заболеваний с генотипом установлена, во многих случаях остается неясным, как они формируются, что запускает этот механизм и т.п. Соответственно, построить генную сеть (о которой говорилось ранее) невозможно.

Где же взять материал для исследований? Иногда (особенно – в случае онкологии) таким материалом становится полученный от пациента (например, во время операции) кусочек пораженной ткани. На нем в дальнейшем и проводятся различные эксперименты и т.п. Но этот метод применим с довольно ограниченным классом заболеваний.

Другой путь – смоделировать заболевание на лабораторном животном. Но это тоже весьма непросто (приходится выводить специальные генетические линии животных, способные страдать от человеческих недугов) и так же применимо далеко не ко всем заболеваниям.

Взять, к примеру, аутизм – заболевание, которое затрагивает поведение человека, что невозможно изучать на кусочке ткани или лабораторной мыши. Схожие проблемы возникают с депрессией, нейродегенеративными расстройствами и т.д.

– Мы сейчас изучаем заболевание, при котором IQ у пациента останавливается на уровне 50, – рассказал Вениамин Фишман. – Это сильно отличается от нормального уровня для человека, пациент в лучшем случае может сам принимать пищу и ходить в туалет. Но мышь одинаково далека от IQ 50 и IQ 150, мы просто не можем смоделировать на ней такую ситуацию.

«Палочкой-выручалочкой» для ученых стали плюрипотентные (стволовые) клетки, прорыва в изучении которых удалось достичь только в нашем веке. Речь, прежде всего, о работах японского ученого Синъя Яманака: он научился превращать практически любые клеток организма в стволовые клетки. А они уже при дифференцировке способны стать любыми клетками, из которых состоит тело взрослого человека.

В теории все выглядит следующим образом. Сначала из клеток пациента (чаще, клеток кожи) получают плюрипотентные стволовые клетки, их еще называют индуцированными. А затем – дифференцируют их, то есть, получают из них клетки нужного типа, на которых можно проводить любую исследовательскую работу. Причем, число таких объектов определяется скорее нуждами самого исследователя.

В будущем эту технологию рассматривают как источник необходимых донорских органов и тканей из собственного материала пациента (регенеративная медицина), но пока эта технология до такого уровня не доработана. А вот получать образцы для проведения исследований и испытаний потенциальных лекарств ученые уже научились и вовсю пользуются новым методом.

Показательный пример – прошлогодние результаты по поиску лекарств от гиперхолестериемии. Это одно из самых распространенных генетических заболеваний проявляется в аномально высоком уровне липидов (до 50 %) в крови пациента. Это ведет к тяжелейшим последствиям, прежде всего, для сердечнососудистой системы и довольно ранней смерти (даже при легких формах заболевания, большинство погибает в возрасте до сорока лет).

Также известно, что возникновение этой болезни во многих случаях вызвано мутацией генов, отвечающих за работу печени по захвату и метаболизму холестерина и других липидов из крови. Собственно, этот сбой в работе печени и является главной проблемой при гиперхолестериемии, в остальном организм пациентов работает нормально, а все иные симптом – вторичные, вызванные высоким уровнем липидов, а не влияющие на него.

– Лекарство, улучшающее работу этих ферментов в печени, искали как раз методом «полного перебора», - продолжил Вениамин Семенович. – Они имели достаточно времени и ресурсов для такой работы. Проблема была в объектах для опытов. Если вы имеете сотни тысяч каких-то соединений, которые вам надо протестировать, вам нужно соответствующее количество биологического материала. В данном случае – больные клетки, в которых данные ферменты неактивны. И на которых можно было бы смотреть: захватывают они липиды после введения очередного претендента на роль лекарства или нет.

Для решения этой задачи исследователи сделали относительно маленькую биопсию кожи нескольким пациентам, страдающим от этого заболевания. Затем – получили из нее плюрипотентные клетки этих людей, из которых после в чашке Петри вырастили клетки печени. Поскольку болезнь имеет генетические корни, клетки изначально были больными, не способными улавливать липиды. И стали, таким образом, отличным материалом для проведения «полного перебора» кандидатов на роль лекарства. Был найден ряд потенциально действенных соединений. И сегодня авторы исследования говорят о готовности приступить к клиническим испытаниям нового лекарства через пару лет.

Подобного рода работы сегодня проводят в лабораториях по всему миру, в том числе и сотрудники ФИЦ "Институт цитологии и генетики СО РАН". Конечно, процесс создания лекарств – дело очень небыстрое и крайне затратное (мы еще коснемся этой темы в третьей части цикла). Но уже сейчас эксперты прогнозируют, что использование индуцированных стволовых клеток на начальных этапах исследований снимет многие барьеры и в ближайшие годы можно ожидать прорыва в лечении многих тяжелых заболеваний.

Конечно, важным моментом является доступность таких лекарств и способность российской промышленности производить их, но это уже, скорее, вопросы экономические и политические. А с научной точки зрения – у нас уже есть (хоть и в очень малом количестве) научные центры, проводящие такие исследования. В том числе, в новосибирском Академгородке.

Наталья Тимакова, https://academcity.org/content/vyrastit-sebe-pacienta

Об этом этапе рассказала сотрудник лаборатории компьютерной протеомики Института цитологии и генетики Олька Сайк. А точнее – про поиск потенциальных генов-мишеней, перспективных для разработки новых лекарств с помощью анализа генных сетей.

В настоящее время медицине известно более 10 тысяч различных заболеваний и синдромов, от которых может страдать человек. В Госреестре зарегистрировано почти 40 тысяч лекарственных препаратов. И, тем не менее, для многих заболеваний существует только симптоматическое лечение (не устраняющее саму болезнь, а лишь ослабляющее ее воздействие), а уровень смертности населения остается высоким.

Не упрощают жизнь медикам и другие факторы: с годами многие бактерии и вирусы становятся устойчивыми к существующим лекарствам, сильнодействующие препараты имеют неприятные побочные свойства, а одновременный прием разных лекарств (при одновременном лечении разных болезней) может вести к новым осложнениям.

В этой ситуации требуются новые лекарства, более эффективные и в то же время безопасные, а еще лучше – персонализированные, учитывающие генетические особенности пациента. Ключевым этапом при их создании является правильный выбор фармакологической мишени, выбор белка, на который необходимо оказать химическое воздействие для предотвращения развития заболевания.

Сделать этот поиск более быстрым, эффективным и менее затратным позволяют методы биоинформатики, опирающиеся на анализ генных сетей.

– В начале прошлого века генетика исходила из парадигмы, что один ген определяет один фенотипический признак, - напомнила Ольга Сайк. – Но позднее ученые пришли к выводу, что отдельный признак обеспечивается функционированием группы взаимодействующих генов. К примеру, цвет глаз определяется группой из 5-10 генов. Так и возникла концепция генных сетей, каждая из которых определяет тот или иной признак организма. А сам ген при этом может быть включен в разные сети.

Анализ генных сетей, в частности, позволяет понять, каким образом воздействие вируса или мутации самого гена может приводить к развитию определенного заболевания. В качестве примера Ольга Сайк привела модель воздействия вируса гепатита С, ведущего к развитию цирроза печени. Известно, что белок вируса р56 может специфически активировать белок TLR4 в клетках печени человека. Также известно, что у людей, болеющих циррозом, уровень данного белка в печени значительно повышен. Далее, выстроив модель генной сети, в которой задействован пораженный вирусом ген, можно выделить гены-мишени, воздействие на которые позволит нейтрализовать негативный фактор.

Один из подходов предполагает выделение внутри сети отдельных кластеров, ответственных за те или иные процессы, затем выбирают те из них, что наиболее вовлечены в процесс развития заболевания (апоптоз клеток или наоборот – иммунный ответ и т.п.), после чего работают, в первую очередь, с ними. Затем внутри кластера ищут хабы (центральные вершины) – гены, через которые проходит больше всего связей внутри генной сети. Обычно это белки – регуляторные молекулы. Именно они и являются приоритетными генами-мишенями.

Дальнейший анализ позволяет также оценить риски развития у пациента побочного эффекта в результате воздействия на мишень лекарством. Ведь ген, выбранный мишенью, может участвовать во многих других процессах, в том числе, не связанных напрямую с заболеванием. И надо оценить, как это воздействие повлияет на другие процессы, в которые вовлечен ген. Исходя из этого, приоритет получают гены, которые имею меньше связей с иными биологическими процессами.

Звучит довольно просто, но на самом деле решение этой задачи занимает массу времени и сил. Ведь многие сети включают сотни генов и еще больше – регуляторных взаимодействий между ними. Для проведения всего этого объемного анализа разработан специальный математически аппарат. Изучая воздействие того же вируса гепатита С, сотрудники ИЦиГ выявили 900 белков человека, вовлеченных в этот процесс. А затем, проанализировав их работу в генных сетях, определили несколько потенциальных кандидатов в гены-мишени, причем, не только для лечения собственно гепатита С. Так, белок человека енолаза 1 (ENO1) может быть также мишенью для лекарств против воспаления легких, неходжкинской лимфомы и глиомы. И все же – это только первый (и не самый трудоемкий) этап на пути к новому лекарственному препарату.

Следующий шаг – компьютерное моделирование потенциальных ингибиторов: сначала строится модель белка-мишени, а затем подбирается химическое соединение, которое блокировало бы его работу. Более подробно об этой работе рассказал еще один сотрудник лаборатории компьютерной протеомики Никита Иванисенко.

– Если вы проанализируете, что вам выписывает терапевт, то вы увидите, что большинство лекарств – это низкомолекулярные соединения, - сказал он. – Фактически, задача молекулы лекарства – ингибировать конкретный белок (затормаживать или останавливать его работу), который ответственен за возникновение и развитие заболевания.

К примеру, установлено, что если удастся проингибировать (нарушить работу) белка протеаза ВИЧ-1, то сам вирус иммунодефицита человека также прекращает размножаться и поражать организм. Собственно, сегодня множество исследований по созданию лекарства против ВИЧ работают именно в этом направлении.

В описании такого рода исследований, ученые часто используют аналогию «ключ-замок». В ней белку отводится роль «ящика», который надо «открыть». «Замочной скважиной» в данном случае является некий сайт (место, через которое к нему может прикрепиться молекула лекарственного препарата).

И задачей ученых на данном этапе является смоделировать химическое соединение, которое смогло бы связаться с этим сайтом, создать «ключ» для этого уникального природного «замка».

Существует много способов подбора таких соединений, которые в фармацевтике классифицируют по двум подтипам. Это методы полного перебора (когда проверяются все возможные комбинации, а речь может идти о миллионах вариантов) и методы рационального подхода (когда сначала изучается устройство «замка», и на основе этого подбираются подобия «ключей»). Оба подхода сегодня широко используются в фармацевтике. Первый подход более понятен и методы поиска в его рамках хорошо отработаны, зато второй часто помогает значительно сэкономить ресурсы и время.

Каким же образом ученые изучают «замки» белков. Большой популярностью пользуется, в частности, метод рентгеноструктурного анализа. Для начала надо вырастить кристалл, который будет состоять из белка-мишени (что само по себе очень непростая задача). Затем проводится анализ дифракции рентгеновских лучей. И на его основе строится компьютерная модель белка-мишени, которая и предоставляет информацию об устройстве его «замка». Правда, в этой модели нет информации о том, какие части молекулы белка подвижны, а какие – нет. На этом этапе и начинается рациональный поиск «отмычки», с использованием компьютерных вычислений, таких как машинное обучение.

Как видно из описания, несмотря на то, что такой подход заметно сокращает число кандидатов на роль «отмычки», сам по себе он подразумевает решение сложных задач и привлечение для этого весьма компетентных специалистов. Поэтому, несмотря на очевидные «слабые места», методы полного перебора по-прежнему пользуются высокой популярностью у фармацевтических компаний.

Впрочем, формирование некоего списка кандидатов на роль нового лекарства – это лишь первый шаг. Далее в работу включаются исследователи другого профиля, о которых мы подробнее расскажем в следующих частях нашего мини-цикла.

Наталья Тимакова, https://academcity.org/content/v-poiskah-gena-misheni