user11394181

Мезенхимальные стволовые клетки (МСК) — самый массовый материал для клеточной терапии. Их берут из пуповины, жировой ткани или костного мозга и наращивают в культуре. Проблема в том, что при долгом размножении клетки стареют: делятся всё хуже, теряют подвижность, начинают выделять воспалительные молекулы и всё слабее превращаются в кость, хрящ и жир. Чем больше пересевов, тем слабее итоговый препарат.

Известен способ сделать старые клетки снова молодыми: ненадолго включить в них те же факторы, которыми получают индуцированные плюрипотентные стволовые клетки (ИПСК) — OCT4, SOX2, KLF4. На короткое время — и клетка сбрасывает возрастные признаки, но не теряет специальность. Это частичное перепрограммирование. Главный риск — передержать: клетка проскочит точку невозврата и станет плюрипотентной, а такие клетки дают опухоли. Плюс факторы обычно доставляют вирусами, которые встраиваются в геном.

Группа из Гуанчжоу и Пекина предложила обойти оба ограничения, работа вышла в журнале Stem Cell Research & Therapy.

Что сделали. Собрали кольцевую РНК (circRNA), которая кодирует все три фактора в одной молекуле. У такой РНК нет свободных концов: ферменты разрушают её медленнее, чем линейную, и в ДНК она встроиться не может. Конструкцию назвали circ-OSK, доставляли липидными наночастицами — той же технологией, что в РНК-вакцинах. Протокол простой: одна обработка, 1 микрограмм РНК на лунку, через шесть часов смена среды. Белки появлялись через 48 часов, работа РНК затухала за три дня сама собой.

Как проверяли безопасность. Авторы собрали тест на основе цифровой капельной ПЦР по маркёру ESRG — он не читается в обычных МСК, а в ИПСК работает в полную силу. Предел обнаружения 0,001%: система видит двадцать плюрипотентных клеток среди двух миллионов обычных. Для контраста параллельно ставили полное перепрограммирование шестью факторами — там клетки собирались в плотные колонии ИПСК. В группе с circ-OSK форма клеток осталась прежней, колоний не было, маркёр TRA-1-60 не появился, ESRG не обнаружился.

Что получилось с омоложением. Клетки пересевали до 25-го пассажа, потом обрабатывали circ-OSK:

• резко снизилось окрашивание на бета-галактозидазу — классический признак старения;
• упал уровень белка p21, блокирующего деление;
• стало меньше очагов γ-H2AX, то есть незалеченных разрывов ДНК;
• в среду стало выделяться меньше интерлейкина-6;
• вырос маркёр деления Ki67 — почти до уровня молодых клеток;
• восстановилась подвижность в тесте на миграцию;
• вернулась способность превращаться в костную, жировую и хрящевую ткань — на уровне 10-го пассажа.

Набор поверхностных маркёров остался типично мезенхимальным, кариотип в норме, на SNP-чипе новых мутаций не прибавилось. Это важный аргумент: улучшение не объясняется отбором мутантных быстрорастущих клонов. Омоложённые клетки авторы предлагают называть prMSC.

Самое интересное — в транскриптоме. prMSC не возвращаются в состояние молодых клеток, а образуют собственное, третье. Из генов, сбившихся при старении, 355 вернулись к молодым значениям, 150 остались сбитыми, а 209 перешагнули уровень молодых. Частичное перепрограммирование приглушает путь PI3K-Akt, а это снимает тормоз с факторов FOXO — регуляторов долголетия, устойчивости к окислительному стрессу, починки ДНК и автофагии. Собственные гены плюрипотентности молчали во всех группах.

Чего работа не доказывает. Всё сделано в пробирке — ни животных, ни людей; как такие клетки поведут себя после введения в организм, неизвестно. Чужеродная РНК способна включать врождённый иммунный ответ, этот эффект отдельно не изучали. Сам механизм описан на уровне корреляции.

Зачем это нужно. Если подход подтвердится, он решает узкое место производства клеточных препаратов: партию поздних пассажей не придётся выбрасывать, её можно будет «обновить» без вирусов и вмешательства в геном. Это дешевле и проще по регуляторике, чем альтернативный путь: сначала получить ИПСК, а потом заново вырастить из них МСК.

Выкладываю переводы статей по геронтологии и продлению жизни в своем тг

https://t.me/project_long_life

В журнале Aging Cell вышла работа учёных из Вэньчжоуского медицинского университета (Китай). Они выяснили, что с возрастом в астроцитах, вспомогательных клетках мозга, становится меньше белка FGF13. Если вернуть его старым мышам, у них улучшается память и медленнее стареет не только мозг, но и другие органы.

Астроциты подпитывают нейроны, убирают лишний глутамат (в избытке он повреждает нервные клетки), поддерживают синапсы и сдерживают воспаление. FGF13 из того же семейства, что и хорошо изученный FGF21, но работает внутри клетки, и его роль в старении почти не изучали.

Сначала авторы разобрали открытые данные об активности генов в отдельных клетках мозга молодых и старых мышей и макак. В нейронах уровень FGF13 с возрастом почти не менялся, а в астроцитах, микроглии (иммунных клетках мозга) и олигодендроцитах падал. У макак изменения были заметны в префронтальной коре, которая отвечает за планирование и рабочую память.

Затем 16-месячным мышам (около 50 лет по человеческим меркам) дважды, с перерывом в 10 недель, вводили в эту зону коры генно-инженерный вирус: одним — чтобы отключить FGF13 только в астроцитах, другим — чтобы астроциты производили его больше. Ещё через 10 недель их сравнивали со старыми мышами без вмешательства и с шестимесячными. В группах было по 10–12 животных, поровну самцов и самок. Память проверяли в водном лабиринте Морриса, где мышь ищет спрятанную под мутной водой платформу, тревожность и активность — в «открытом поле» и крестообразном лабиринте.

Мыши без FGF13 справлялись с тестами так же плохо, как обычные старые, или чуть хуже: по словам авторов, к 20 месяцам результаты и так близки к минимуму. Анализы показали больше: часть воспалительных белков в крови выше, чем у старых сородичей, в коре больше маркера старения p53 и меньше белков синапсов, а стареющих клеток больше в печени, селезёнке, почках, сердце и коже.

Повышение FGF13 дало обратный эффект:
• в водном лабиринте старые мыши справлялись почти как шестимесячные;
• в двух других тестах стали активнее и спокойнее, хотя до молодых не дотянули;
• в крови снизились все четыре измеренных воспалительных белка, интерлейкин-6 и интерферон-гамма — примерно вчетверо;
• в коре стало меньше маркеров старения и больше белков синапсов;
• стареющих клеток стало меньше в печени, селезёнке, почках и коже, но не в сердце;
• мыши меньше набирали вес с возрастом.

Самое интересное: FGF13 меняли только в астроцитах небольшого участка коры, а изменения дошли до крови и внутренних органов. Авторы предполагают, что мозг рассылает телу сигналы старения через кровь, но как именно, пока не показано.

В опытах на клетках состаренные в пробирке астроциты без FGF13 выделяли больше глутамата, повреждали синапсы соседних нейронов и заставляли микроглию выбрасывать воспалительные вещества, а дополнительный FGF13 это ослаблял. Под его действием усиливалась работа 625 генов, среди которых выделялись гены аутофагии — внутриклеточной уборки, при которой клетка переваривает сломанные белки и органеллы. Слабее работали 195 генов, в том числе воспалительных.

Партнёром FGF13 оказался белок Phafin2, который вместе с ферментом Akt запускает аутофагию. В коре старых мышей Phafin2 было меньше, Akt работал слабее, а под электронным микроскопом было видно меньше пузырьков с «мусором». Повышение FGF13 возвращало эти показатели ближе к норме.

У работы есть ограничения:
• опыты только на мышах и клетках, продолжительность жизни не измеряли;
• ген меняли вирусом прямо в мозге — это проверка идеи, а не лечение;
• часть опытов сделана на клетках опухоли мозга крысы, а не на настоящих астроцитах;
• не проверено, исчезнет ли эффект, если выключить Phafin2;
• в сердце, по другим данным, FGF13, наоборот, ускоряет старение, то есть эффект зависит от органа.

До лекарства далеко, но астроциты и их внутриклеточная уборка — новая мишень для исследований старения.

Журнал Nature Reviews Drug Discovery выпустил обзорную заметку о работе, которая может вернуть в разработку сразу два лекарства, ранее забракованных из-за тяжёлых побочных эффектов. Само исследование вышло 24 сентября 2026 года в журнале Science, его выполнила команда онкологического центра Memorial Sloan Kettering (MSK) в Нью-Йорке.

Речь о клеточном старении. Когда клетка получает серьёзное повреждение, она может не погибнуть, а навсегда перестать делиться, оставаясь живой и подавая химические сигналы соседям. Если такие клетки вовремя не исчезают, они поддерживают хроническое воспаление и фиброз — замещение нормальной ткани рубцовой.

Многие опухоли печени и лёгких возникают в уже изрубцованной ткани — после гепатита, цирроза, длительного повреждения лёгких. Такая среда подавляет иммунные клетки, и опухоль оказывается защищена от иммунной системы и иммунотерапии. Препараты, убивающие состарившиеся клетки, в клинике спотыкались о токсичность: они бьют по всем подряд, включая полезные клетки.

Авторы изучили 58 образцов фиброза печени и лёгких человека и обнаружили, что в рубцовой ткани резко повышена выработка белка P-селектина, причём часть несущих его клеток имеет признаки старения. То же подтвердилось у мышей.

Лаборатория создала наночастицы с оболочкой из фукоидана — природного сахара из бурых водорослей, который прочно связывается с P-селектином. Внутрь загрузили одно из двух веществ:

• навитоклакс: отключает защиту, которой состарившаяся клетка блокирует собственное самоуничтожение, и клетка погибает;
• dBET6: не убивает клетку, а выключает поток воспалительных сигналов в окружающую ткань.

Результаты на мышах:

• частицы накапливались именно в больном органе, а контрольные частицы из декстрана распределялись по телу без избирательности;
• оба варианта уменьшили количество рубцовой ткани и отложение коллагена, у мышей с фиброзом печени улучшился кровоток в воротной вене;
• исчезли главные побочные эффекты: падение тромбоцитов и нейтрофилов, потеря веса, смертность от лечения.

Мишенью оказалась редкая подгруппа макрофагов, клеток-уборщиков иммунной системы. Они составляют всего 3–5% клеток рубцовой ткани, но одновременно поддерживают рубцевание и глушат другие иммунные клетки. Наночастицу они переваривают в лизосомах, где лекарство и высвобождается.

Затем проверили, можно ли так снять устойчивость к иммунотерапии. Мышам пересаживали опухоли печени и лёгкого, которые в фиброзной среде становились устойчивыми к стандартному лечению. Наночастицы в сочетании с иммунотерапией вызывали стойкое уменьшение опухолей и достоверно продлевали жизнь. Если у мышей убирали CD8-лимфоциты, преимущество почти полностью исчезало — опухоль убивала именно разбуженная иммунная система.

У 19 пациентов с немелкоклеточным раком лёгкого, получавших иммунотерапию с химиотерапией до операции, эти макрофаги были достоверно многочисленнее у тех, кто на лечение не ответил. Те же клетки нашлись при раке груди и кишечника, остеоартрите и ревматоидном артрите.

Всё это пока лаборатория: клинических испытаний не было. MSK ищет партнёров для коммерциализации, подана патентная заявка, а у ряда авторов есть финансовые интересы в биотех-компаниях. Но логика обнадёживает: вместо того чтобы заливать лекарством весь организм, его доставляют в несколько процентов клеток, которые и держат оборону вокруг опухоли.

Выкладываю переводы статей по геронтологии и продлению жизни в своем тг

https://t.me/project_long_life

По данным XRC Brand Capital Fund, в конце 2025 года люди искали в интернете, как продлить жизнь, в четыре раза чаще, чем годом раньше. YouTube и TikTok полны советов против старения, от добавок до уколов пептидов. Но за научной подачей доказательств зачастую нет.

Журналистка The New York Times  Мелинда Веннер Мойер спросила исследователей старения, какие популярные утверждения им больше всего хотелось бы похоронить. Вот шесть мифов из их списка.

• «Таблетки и добавки продлевают жизнь». Нет доказательств, что хоть одно лекарство или добавка продлевает жизнь человеку, будь то пептиды, ресвератрол или гормон роста, говорит Аладдин Шадьяб из Калифорнийского университета в Сан-Диего. Слава многих таких средств родилась в опытах на червях и мышах, а люди устроены иначе. Продавцы добавок с NAD+ (эта молекула нужна клеткам для получения энергии) уверяют, что с возрастом её становится меньше, но исследование 2026 года показало: у пожилых её уровень в крови не падает. А гормон роста может навредить: у здоровых пожилых в испытаниях он повышал риск болей в суставах, отёков и синдрома запястного канала, при котором немеют пальцы.

• «Если есть лишний вес, худеть полезно всегда». После 65 лет всё сложнее. Сводный анализ 30 исследований связал похудение в этом возрасте с ростом риска смерти на 59%. А в работе Шадьяба 2023 года у женщин 61–81 года любая потеря веса, намеренная или нет, была связана с меньшими шансами дожить до 90, причём при любом исходном весе. Возможная причина: в пожилом возрасте вместе с жиром уходят мышцы и костная ткань, а это слабость, падения и переломы. Это связь, а не доказанная причина, но вывод понятен: советы для среднего возраста не всегда подходят пожилым.

• «Ведите здоровый образ жизни, и доживёте до ста». Забота о себе повышает шансы, но ничего не гарантирует. Гены в среднем примерно наполовину определяют продолжительность жизни, а у тех, кто дожил до 95 и дольше, их роль ещё больше, объясняет Софья Мильман из Медицинского колледжа имени Альберта Эйнштейна, которая изучает долгожителей. Такие люди обычно не едят полезнее, не больше двигаются, не меньше пьют и курят и не стройнее остальных. «В их образе жизни, по сути, нет ничего особенного», — говорит Мильман. Но это не повод бросать спорт: генов долгожителей у большинства из нас нет.

• «Женщины дольше остаются здоровыми». Живут они в среднем примерно на пять лет дольше мужчин, но, по словам Панкаджа Капахи из Института Бака, большая доля их поздних лет приходится на болезни и ограничения. Переломным моментом он называет менопаузу. Отчасти виновата сама наука: старение долго изучали в основном на мужчинах. А Вивиана Перес Монтес из Национального института по проблемам старения США отмечает, что большинство веществ, продлевавших жизнь животным, лучше работали на самцах, чем на самках.

• «Мы живём всё дольше и становимся здоровее». Данные по США говорят об обратном: по исследованию 2025 года, с 2009 по 2019 год ожидаемая продолжительность жизни выросла лишь примерно на полгода, а число лет в добром здоровье сократилось. Биолог Стивен Остад из Университета Алабамы в Бирмингеме сравнивает это с игрой «Бей крота»: медицина лучше лечит рак и болезни сердца, люди доживают до 80–90 лет и встречают другие возрастные болезни, прежде всего деменцию. Тревожит и то, что у нынешних молодых взрослых хронических болезней больше, чем у ровесников десять лет назад.

• «Цель науки о долголетии в том, чтобы люди жили как можно дольше». На деле большинство исследователей интересует, сколько лет человек проживёт без тяжёлых болезней, в ясном уме и на своих ногах. Если при этом прибавятся и годы жизни, это приятный бонус, говорит Остад, но главная цель не в этом.

Вывод простой: не ждать чудес от «таблеток молодости», худеть после 65 лет под присмотром врача, а от здоровых привычек ждать не ста лет, а больше хороших лет. Именно это учёные и называют настоящим долголетием.

Выкладываю переводы статей по геронтологии и продлению жизни в своем тг

https://t.me/project_long_life

16 октября в журнале Frontiers in Artificial Intelligence вышла работа инженеров из Бристольского университета. Они научились переводить сигналы осязательного датчика на «язык» живых нейронов и с помощью органоидов мозга распознавать буквы шрифта Брайля.

Органоиды мозга, или мини-мозги, — крошечные комочки нервной ткани, выращенные из стволовых клеток человека. Интерес к ним связан с энергией: мозгу хватает примерно 20 ватт, а кремниевым чипам такой же сложности понадобились бы киловатты и даже мегаватты. Отсюда направление «органоидного интеллекта», где живые нейроны служат вычислительными элементами.

Опыты шли на платформе компании FinalSpark. Ее органоиды переднего мозга размером около полумиллиметра содержат зрелые нейроны и остаются активными примерно до 100 дней. Каждый лежит на восьми электродах, которые подают слабый ток и записывают разряды нейронов. Британцы управляли органоидами удаленно, через интернет.

Сначала проверили, как органоиды отвечают на ток, меняя четыре параметра: число импульсов, их силу, длительность и задержку перед стартом. Оказалось:
• чем больше импульсов, тем больше ответных разрядов нейронов, почти линейно;
• ток слабее 4 микроампер почти не вызывает ответа;
• отклик на одиночный импульс затухает примерно за 60 миллисекунд, на серию — примерно за 100;
• четкой связи длительности и задержки с числом разрядов нет, но они меняют рисунок ответа во времени;
• при стимуляции разных электродов центр активности смещается примерно на 20 микрометров, то есть ответ несет и информацию о том, куда пришел сигнал.

Затем осязательный датчик Evetac закрепили на роботе-манипуляторе. В нем мягкий гель с сеткой черных точек и камера, которая фиксирует не кадры, а только изменения яркости: при нажатии точки сдвигаются. Робот провел датчиком по каждой из 26 букв английского алфавита, напечатанных на 3D-принтере, с пятью глубинами нажатия, по 10 раз. Получилось 1300 записей.

Изображение с датчика делили на восемь участков, по числу электродов. Для каждого участка считали силу касания, его длительность, момент пика и неравномерность. Их переводили в четыре параметра тока: например, сила касания задавала число импульсов, от 4 до 10. Число разрядов нейронов на каждом электроде за полсекунды передавали простому алгоритму машинного обучения, и он определял букву.

Результаты такие:
• с одним органоидом буква угадывалась в среднем в 61% случаев (с разными органоидами — от 57 до 67%), а наугад было бы меньше 4%;
• если объединить ответы трех органоидов, точность росла до 83%;
• участок, на который давили сильнее, не всегда отвечал сильнее: органоид перерабатывает сигнал по-своему;
• при искусственных помехах в половине каналов точность с одним органоидом падала до 42%, а с тремя — не ниже 68%.

Для проверки тот же алгоритм обучили прямо на электрических стимулах, минуя органоиды. Без помех он угадал 82% букв, почти как три органоида. Значит, нужная информация уже была в самой кодировке, и в чистых условиях органоиды точность не повышают. Но с помехами прямой путь проседал до 55–67%, а три органоида держались на 68–83%. Авторы считают, что органоиды отвечают немного по-разному и дополняют друг друга. Похожая избыточность защищает от шума и настоящий мозг.

При этом у работы есть ограничения:
• обучение органоидов не проверяли: сигнал шел в одну сторону, без обратной связи, а букву определял внешний алгоритм;
• восьми электродов мало, чтобы увидеть тонкие детали активности;
• неясно, вырастет ли точность с четырьмя органоидами и больше.

Главный итог — способ переводить сигналы датчиков в понятные живым нейронам стимулы. Сами мини-мозги читать не научились. Дальше авторы хотят замкнуть контур, чтобы органоид сам влиял на входящие сигналы и, возможно, учился. В перспективе — соединить органоид с живыми нервами и испытывать так идеи нейропротезов.

Выкладываю переводы статей по геронтологии и продлению жизни в своем тг

https://t.me/project_long_life

Больше полувека активные формы кислорода (АФК), например супероксид и перекись водорода, считаются главными виновниками старения, рака, болезней мозга и сердца. Кристофер Свитцер и Кимия Кадери из Университета Лестера (Великобритания) выложили на платформе препринтов Preprints.org обзор, где проверяют эту идею простой физикой и химией: может ли клетка вообще произвести столько АФК, сколько ей приписывают?

По мнению авторов, теория окислительного стресса выросла из радиационной химии: облучение рождает лавину радикалов, которые повреждают всё подряд, и эту картину перенесли на обычный обмен веществ. При этом следы окисления ещё не доказывают вину АФК: большая часть окисления в клетке — обратимые реакции с участием серы в белках, которые клетка обычно сама и отменяет.

Главный аргумент — провал антиоксидантов в крупных клинических испытаниях:
• у мужчин-курильщиков бета-каротин повысил заболеваемость раком лёгких на 18%;
• у людей с высоким риском рака лёгких бета-каротин с витамином А повысил заболеваемость на 28%, а общую смертность на 17%, испытание прервали;
• витамин Е повысил риск рака простаты у здоровых мужчин на 17%, а в другом испытании — риск сердечной недостаточности;
• внутривенный витамин С при сепсисе увеличил риск смерти или стойкого нарушения работы органов.

Антиоксидант MitoQ при болезни Паркинсона и N-ацетилцистеин при ХОБЛ значимого эффекта не дали. Списать всё на неудачные дозы или вещества трудно: результаты слишком единообразны.

Дальше — расчёты и три ограничения.

Первое — кислорода мало, он плохо растворяется в воде. В плазме, насыщенной воздухом при температуре тела, его около 208 мкмоль/л, в артериальной крови 120–130, в тканях десятки, внутри клеток нередко единицы. В лабораторных чашках клетки получают его куда больше.

Второе — митохондрии работают экономно. Последний фермент дыхательной цепи превращает кислород в воду почти без потерь, и на АФК уходит около 0,5% электронов. Формула авторов: максимум АФК ≈ кислород × доля утечки электронов × доля дыхания через митохондрии. При 5% кислорода (около 47,6 мкмоль/л) и утечке 0,5% потолок около 0,24 мкмоль/л, то есть сотни наномоль. При нехватке кислорода митохондрии не ускоряются, и чтобы удержать уровень АФК, утечка должна вырасти до неправдоподобных значений.

Третье — уборка. Ферменты, прежде всего пероксиредоксины, быстро разрушают перекись водорода, а глутатион, которого в клетке 1–10 ммоль/л, поддерживает эту систему. Поэтому АФК трудно накопиться по всей клетке: они держатся локальными «облачками» у источника. Это удобно для передачи сигналов, но не для массового повреждения. Перекись в миллимолярных дозах, которую часто добавляют клеткам в опытах, в тысячи раз выше этого потолка и действует потому, что перегружает защиту.

Отсюда вопросы к популярным гипотезам. Многие опухоли и стволовые клетки крови живут при нехватке кислорода и приглушают митохондрии, но именно АФК им часто приписывают ключевую роль в метастазах, устойчивости к лечению и выборе судьбы клетки.

АФК действительно решают, когда эти ограничения обходятся:
• восстановление кровотока после ишемии, например при инфаркте: накопившийся сукцинат (соль янтарной кислоты) вызывает короткий мощный выброс супероксида;
• иммунные клетки, которые ферментами производят окислители, вплоть до хлорноватистой кислоты, чтобы убивать микробов;
• гербицид паракват и некоторые химиопрепараты, перебрасывающие электроны на кислород;
• ультрафиолет и фотодинамическая терапия (лечение опухолей светом);
• избыток кислорода, например при кислородной терапии;
• ферроптоз — гибель клетки от цепного окисления жиров с участием железа.

Авторы не отрицают роль АФК, а предлагают проверять их как любую сигнальную молекулу: показать образование, правдоподобную концентрацию, конкретные мишени и согласие цифр с условиями в клетке.

Выкладываю переводы статей по геронтологии и продлению жизни в своем тг

https://t.me/project_long_life

Ученые из клиники Университета Сунь Ятсена в Шэньчжэне выяснили, какая молекулярная цепочка мешает стволовым клеткам костного мозга формировать кость в пожилом возрасте. Среди одобренных FDA лекарств они нашли кандидата, который разрывает эту цепочку в клетках и у мышей. Работа опубликована в журнале Advanced Science.

При старческом остеопорозе баланс между образованием и разрушением кости смещается в сторону разрушения. Новую кость строят остеобласты. Они развиваются из мезенхимальных стволовых клеток (МСК) костного мозга, и с возрастом этот процесс ослабевает. Препараты, стимулирующие образование кости, уже есть, но терипаратид и ромосозумаб требуют частых подкожных инъекций и стоят дорого, из-за чего многие пациенты прерывают лечение.

Отправной точкой исследования стал ламин B1 — белок ядерной ламины. Он удерживает часть хроматина у оболочки ядра в плотном неактивном состоянии. Снижение его уровня считается одним из признаков клеточного старения. В МСК пациентов со старческим остеопорозом ламина B1 оказалось меньше, чем в клетках молодых здоровых доноров. Данные полногеномных исследований связывают варианты гена LMNB1 с предрасположенностью к остеопорозу. Мыши, у которых ламин B1 отключили в клетках мезенхимы конечностей, имели сниженную костную массу и хуже заживляли дефекты черепа.

Цепочка выглядит так:
• без ламина B1 участки хроматина отходят от оболочки ядра и раскрываются;
• на освободившихся участках формируются суперэнхансеры — скопления регуляторных элементов, которые резко усиливают работу генов;
• в результате в МСК растет активность гена SLC7A11: его белок закачивает в клетку цистин, на переработку которого расходуется NADPH;
• при нехватке NADPH цистин накапливается, актин сшивается дисульфидными связями и цитоскелет разрушается: так развивается дисульфидптоз, форма клеточной гибели, описанная в 2023 году;
• сшитый актин хуже связывает белок DRP1, который перетягивает митохондрию при делении;
• митохондрии перестают нормально делиться и обновляться, падает выработка энергии, и МСК хуже превращаются в остеобласты.

Мыши, у которых в тех же клетках отключили SLC7A11, к 18 месяцам сохраняли структуру кости, в отличие от контрольных животных того же возраста. Отключение SLC7A11 у мышей без ламина B1 вернуло им костную массу.

Затем исследователи провели виртуальный скрининг одобренных FDA препаратов по трем структурам белка SLC7A11. По расчетам, со всеми тремя связываются глекапревир, налдемедин и дигидроэрготамин, но подавить дисульфидптоз в МСК пациентов смог только налдемедин. Это периферический антагонист опиоидных рецепторов, который применяют при запорах, вызванных опиоидными обезболивающими.

В клетках налдемедин снижал поглощение цистина и сшивку актина, восстанавливал цитоскелет, работу митохондрий и способность к образованию кости. Мышам с моделью старческого остеопороза его давали внутрь по 1 мг/кг ежедневно в течение 30 дней. Костная масса и число остеобластов заметно выросли, дефекты черепа заживали быстрее. Состав крови, интервал QT, фракция выброса левого желудочка, печеночные и почечные показатели, уровни амилазы и глюкозы при этом не изменились.

Ограничения, на которые указывают сами авторы:
• прямое связывание налдемедина с SLC7A11 еще нужно подтвердить биофизическими методами;
• дозу, эффективную у мышей, нельзя напрямую переносить на людей;
• чрезмерное подавление SLC7A11 может запустить ферроптоз, другую форму клеточной гибели, которая сама способствует остеопорозу, поэтому дозировку придется подбирать осторожно;
• эффективность и долгосрочную безопасность налдемедина при остеопорозе должны проверить клинические испытания.

Выкладываю переводы статей по геронтологии и продлению жизни в своем тг

https://t.me/project_long_life