user11394181

Сосуды стареют раньше остального организма — и во многом тянут его за собой. Клетки внутренней выстилки сосудов, эндотелия, со временем перестают делиться и переходят в состояние «клеточного старения»: они не умирают, но начинают выделять вещества, поддерживающие хроническое воспаление. Группа из Университетской клиники Цюриха с коллегами из Милана, Беллинцоны и Стамбула показала, что одна из причин этого — нехватка сероводорода, и что её можно восполнить избирательно: только в нужных клетках и только тогда, когда это нужно. Работа выложена в виде препринта на сервере bioRxiv.

Сероводород (H2S) известен как ядовитый газ с запахом тухлых яиц, но в малых количествах организм производит его сам и использует как сигнальную молекулу: он расслабляет сосуды, регулирует работу митохондрий и защищает клетки от окислительного стресса. Делают его в основном два фермента — CBS и CTH. С возрастом их становится меньше.

Что обнаружили авторы:

• В группе из 86 здоровых людей уровень сероводорода в плазме у пожилых (старше 65 лет) оказался примерно втрое ниже, чем у молодых: медиана 0,092 против 0,287 микромоль на литр.
• У старых мышей сероводорода меньше и в крови, и в ткани аорты, а в эндотелии снижено количество фермента CTH. Чем больше сероводорода, тем лучше сосуд расслабляется в ответ на стимул.
• В эндотелии старых мышей включены типичные гены клеточного старения (p16, p19, p21) и гены воспалительных сигналов — интерлейкины 1 и 6, хемокин CCL2.
• У пациентов старше 80 лет с атеросклеротическими заболеваниями (110 человек против 77 здоровых) сероводорода было заметно меньше: 0,121 против 0,332 микромоль на литр. У предрасположенных к атеросклерозу мышей на жирной диете работала та же зависимость: чем меньше сероводорода, тем больше площадь бляшки.

Главная техническая находка — способ вернуть сероводород адресно. Существующие доноры H2S выбрасывают его сразу и везде, концентрацию не проконтролировать. Авторы использовали хемогенетику: в эндотелий доставляют дрожжевой фермент DAAO, который перерабатывает только D-формы аминокислот — зеркальные двойники тех, из которых построены наши белки, и которых в организме млекопитающих почти нет. Поэтому сам по себе фермент бездействует. Но стоит дать животному D-цистеин, как DAAO превращает его в промежуточное вещество, а митохондриальный фермент клетки доделывает из него сероводород. Даёшь D-цистеин — выработка идёт, перестаёшь давать — останавливается.

На культуре состарившихся человеческих клеток аорты упали маркеры остановки клеточного цикла, повреждения ДНК и воспаления, выживаемость выросла с примерно 44 до 64 процентов, клетки снова начали формировать сосудистые трубочки. У живых старых мышей ген доставили вирусным вектором под промотором, работающим только в клетках сосудов, а D-цистеин добавляли в питьевую воду четыре недели: сероводорода в аорте стало больше, маркеры старения и воспаления снизились, уменьшилась толщина сосудистой стенки. Признаков токсичности не нашли.

Что стоит держать в голове. Это препринт без рецензии. Данные по людям показывают связь, но не причину. Основной эффект получен на клетках и мышах, а речь идёт о генной терапии с вирусным вектором — до клиники такому пути далеко. Часть выборок очень мала.

Тем не менее сам инструмент выглядит интересно: он позволяет включать и выключать выработку сигнальной молекулы в конкретном типе клеток и в конкретном отделе клетки — и уже этим превращает сероводород из пассивного «маркера старения» в мишень, с которой можно работать.

Выкладываю переводы статей по геронтологии и продлению жизни в своем тг

https://t.me/project_long_life

29 сентября в Осаке пациентке с тяжёлой сердечной недостаточностью закрепили на сердце тонкие пластинки из клеток сердечной мышцы, выращенных из iPS-клеток. Это первая такая операция после одобрения метода и первая, которую оплачивает государственная медицинская страховка Японии. Об этом сообщает японское издание The Mainichi со ссылкой на агентство Kyodo.

Пациентка — женщина за пятьдесят из префектуры Канагава. Оперировал кардиохирург Ёсики Сава, почётный профессор Осакского университета и руководитель больницы Osaka Keisatsu Hospital, где и прошла операция. Она началась около 11:15 утра и заняла примерно 50 минут. По словам разработчиков, всё прошло гладко: состояние женщины стабильное, выписать её рассчитывают через две недели — месяц. Сава сказал журналистам, что надеется на улучшение качества жизни пациентки.

Лечение называется RiHeart, его создала компания Cuorips — стартап из Осакского университета. Оно предназначено для тяжёлой сердечной недостаточности, вызванной ишемической кардиомиопатией. Проще говоря, сосуды, питающие само сердце, сужены или закупорены, и сердечная мышца недополучает крови и слабеет. Когда лекарства и операции не помогают, остаются механический насос для сердца или пересадка, а донорских сердец в Японии остро не хватает.

Из донорских iPS-клеток выращивают клетки сердечной мышцы и делают из них пластинки диаметром 4–5 сантиметров и толщиной всего 0,1 миллиметра. Хирург прикрепляет их к поверхности сердца. Клетки выделяют вещества, от которых прорастают новые мелкие сосуды, поэтому сердце лучше снабжается кровью и легче работает. Разработчики также рассчитывают, что клетки будут сокращаться в такт с сердцем и немного ему помогать.

Донорские клетки позволяют выпускать пластинки заранее и одинакового качества. А чтобы организм их не отторг, пациентам дают препараты, подавляющие иммунитет.

Команда Савы занимается клеточными пластинками для сердца с 2000 года, а с 2008-го сотрудничает с Синъей Яманакой — создателем iPS-клеток. В январе 2020 года исследователи впервые в мире пересадили такую пластинку человеку, а к марту 2023-го прооперировали восемь пациентов. Что известно о результатах:

• по данным минздрава Японии, у всех восьми уменьшились усталость и учащённое сердцебиение, улучшились работа сердца и выносливость;
• по данным японских СМИ, работа сердца улучшилась у четырёх из восьми;
• сами исследователи уточняют: выносливость через год выросла убедительно, а работа сердца менялась у всех по-разному, и в целом по группе её улучшение пока не доказано;
• все восемь живы спустя 2–5 лет после операции, опухолей ни у кого нет, а этот риск исследователи с самого начала проверяли особенно строго.

6 марта 2026 года минздрав Японии условно одобрил RiHeart вместе с препаратом Amchepry компании Sumitomo Pharma для лечения болезни Паркинсона. Это первые в мире разрешённые медицинские продукты на основе iPS-клеток. С 1 сентября RiHeart оплачивается из государственной страховки.

Одобрение условное: лечить можно уже по итогам ранних испытаний, а данные продолжают собирать. Чтобы получить полноценное разрешение, Cuorips должна до 2033 года доказать эффективность метода. За это время компания планирует прооперировать 75 пациентов.

Лечение стоит 53,2 млн иен (около 340 тысяч долларов) на одного пациента. Его назначают только тем, кому существующие методы помогли недостаточно. Всю сумму пациенту платить не придётся: в Японии есть система, которая ограничивает доплату из своего кармана, если лечение обходится слишком дорого.

Яманака из Киотского университета получил iPS-клетки мыши в 2006 году, человека — в 2007-м, а в 2012-м стал нобелевским лауреатом. Такие клетки делают из обычных взрослых клеток, возвращая их в «юное» состояние. Из них можно вырастить почти любую клетку организма, а размножаться они способны практически бесконечно.

Выкладываю переводы статей по геронтологии и продлению жизни в своем тг

https://t.me/project_long_life

Джонатану, гигантской альдабрской черепахе с острова Святой Елены в Южной Атлантике, по оценкам, 194 года. Он считается самым старым из известных наземных животных. Международная команда исследователей из США, Германии, Великобритании, Дании и с самого острова Святой Елены впервые расшифровала его геном. Учёные также изучили, как за почти два века изменились химические метки на его ДНК. Работа опубликована в журнале Science Advances.

Возраст Джонатана поражает даже по меркам черепах-долгожителей. По недавним оценкам, альдабрские черепахи в среднем живут около 80 лет, а верхняя граница для вида составляет примерно 94 года. Джонатан превысил её почти на столетие.

Брать у него кровь власти острова не разрешили. Риск инфекции посчитали слишком большим, к тому же Джонатан для местных жителей настоящая знаменитость. Поэтому ДНК получали из слюны и соскобов со слизистой рта. Процедуру проводили рано утром, чтобы в образец не попала ДНК растений из корма. Учёные делали вид, что кормят черепаху, и когда Джонатан начинал хватать ртом воздух, ему придерживали пасть рукой в перчатке, а другой рукой брали соскоб из-под языка. Доставить пробы с острова во Флориду помогли военнослужащие Космических сил США.

ДНК из таких проб оказалась слишком раздробленной, чтобы собрать геном с нуля. Поэтому сначала собрали эталонный геном по крови Танка, 36-летней черепахи из неволи, а потом сопоставили с ним данные Джонатана. Геном получился длиной около 2,4 миллиарда «букв», в нём нашли почти 26 тысяч генов, кодирующих белки.

Попутно выяснили, откуда Джонатан родом. Генетически он ближе всего к черепахам с острова Гранд-Тер атолла Альдабра, но в его ДНК есть примесь из неизвестного источника. Возможно, популяции на атолле за прошедшие века изменились, или Джонатана вывезли с другого острова.

Затем учёные сравнили его гены с генами других животных, долгоживущих и короткоживущих: человека, голого землекопа, мыши, гренландского кита, нескольких видов черепах и рыб. Они искали гены, в которых эволюция закрепляла полезные изменения. Таких нашлось 770, и многие связаны с процессами, напрямую влияющими на старение:
• ремонт повреждений ДНК;
• регуляция инсулина и обмена сахаров;
• работа митохондрий, «энергостанций» клетки;
• поддержание теломер, защитных концевых участков хромосом.

Среди них оказался ген HAS2. У голого землекопа, знаменитого долгожителя среди грызунов, он отвечает за выработку особой гиалуроновой кислоты, а мыши с усиленной работой этого гена живут дольше и реже болеют раком. Нашлась и группа генов, связанных с работой сердца. Это любопытно: сердце альдабрской черепахи в покое бьётся всего около 21 раза в минуту.

Потом ДНК Джонатана сравнили с геномами Танка, человека и Одинокого Джорджа, последней черепахи с галапагосского острова Пинта. В 287 генах нашлись изменения, которые есть только у Джонатана. ИИ-модели, обученные на последовательностях белков, отобрали 41 ген, где эти изменения, вероятно, влияют на работу белка. 12 из них входят в базы данных генов старения, в том числе POT1, FOXO3 и ERCC1. Варианты этих генов уже связывали с долголетием у «бессмертной» медузы, жителей японской Окинавы и гренландского кита.

У Джонатана нашлись и лишние копии некоторых генов. Ген перфорина у него представлен в 10 копиях, а у Одинокого Джорджа в 7. Перфорин — белок, с помощью которого иммунные клетки пробивают «дыры» в состарившихся и опухолевых клетках. Мыши без этого гена с возрастом накапливают старые, отслужившие клетки. Ещё у Джонатана две копии гена LAMTOR4, и во второй есть изменения, которые могут частично приглушать сигнальную систему mTOR. Это один из главных клеточных механизмов, связанных с продолжительностью жизни.

Самое интересное открытие связано не с самими генами, а с метилированием ДНК. Так называют химические метки, которые работают как закладки: подсказывают клетке, какие гены читать, а какие нет. С возрастом расстановка меток становится всё более хаотичной.

Этот беспорядок учёные измеряют показателем, который называется энтропией метилирования. Чем она выше, тем менее стабильно работают гены.

Для сравнения взяли ещё четырёх альдабрских черепах: 5-летнюю, 12-летнюю и двух пожилых самцов, Току и Поку, которые были взрослыми уже в 1969 году. Выяснилось следующее:
• в целом меток на ДНК Джонатана меньше, чем у 5-летнего малыша; та же картина наблюдается у людей, если сравнить столетних с новорождёнными;
• уровень хаоса в метках почти идеально совпадал с возрастом черепах, и у Джонатана он выше, чем у молодых;
• но в промоторах, «выключателях», которые запускают работу генов, беспорядок у Джонатана оставался таким же низким, как у молодых черепах.

Учёные нашли 272 гена, у которых «выключатели» в порядке у Джонатана и молодых черепах, но разбалансированы у Токи и Поки. Почти треть из них связаны с известными признаками старения:
• 35 генов отвечают за работу митохондрий, в том числе за цепочку белков, которая вырабатывает энергию;
• 25 генов участвуют в обработке РНК и сборке белков;
• 15 генов связаны с ремонтом ДНК и теломер.

Похожее видели и у людей-долгожителей: у столетних порядок в «выключателях» генов сохраняется лучше, чем у обычных пожилых людей. А исследование 117-летней женщины, самого долгоживущего человека с подтверждённым возрастом, показало, что у неё были исключительно эффективные митохондрии.

На основе этих данных авторы предлагают модель долголетия в виде замкнутого круга. Здоровые митохондрии дают клетке достаточно энергии. Эта энергия идёт на ремонт ДНК и восстановление меток. Благодаря этому «выключатели» генов, отвечающих за митохондрии, ремонт и обработку РНК, остаются в порядке, гены работают точно и без сбоев, и цикл повторяется. Уникальные варианты генов Джонатана, по мнению авторов, дополнительно усиливают его систему ремонта ДНК.

Сами исследователи честно перечисляют ограничения работы. Без крови не удалось получить РНК и проверить, как гены работают на самом деле. Изучить удалось лишь около 10% «выключателей» генов, а в сравнении участвовали всего пять черепах. Данные показывают связь, но пока не доказывают, что именно порядок в метках продлевает жизнь. Чтобы понять, касается ли это только альдабрских черепах или старения вообще, нужны новые исследования.

Выкладываю переводы статей по геронтологии и продлению жизни в своем тг

https://t.me/project_long_life

Исследователи из Whitehead Institute (MIT) и Schepens Eye Research Institute (Harvard) опубликовали на сервере препринтов bioRxiv работу о поиске генов, которые помогают клеткам сетчатки переживать окислительный стресс. Препринт вышел 30 сентября 2026 года и пока не прошёл рецензирование.

Пигментный эпителий сетчатки (RPE) питает и защищает фоторецепторы, но с возрастом хуже справляется с окислительным стрессом. Его гибель считают ключевым событием сухой макулярной дегенерации, от которой страдают около 200 миллионов человек, а эффективного лечения почти нет.

Как искали. В 160 миллионов клеток RPE по отдельности внесли почти 13 000 человеческих генов и обработали их йодатом натрия, который вызывает окислительное повреждение именно этой ткани. По штрихкодам выяснили, какие гены чаще встречаются у выживших клеток. Девять генов подтвердили защиту, среди них NKX2-5, NKX2-1, LTBR и FOSB. Три гена, включая NKX2-5, ещё и сдвигали молекулярный «возраст» клеток к более молодому. Ускоренного деления клетки при этом не показали, а для безопасности это важно.

Отдельно интересен LTBR: этот рецептор семейства TNF включал защитный фермент SOD2, хотя TNF обычно считают вредным при макулярной дегенерации. Авторы видят в этом аварийный механизм, при котором клетка защищается, но теряет специализацию.

Главный кандидат: NKX2-5. Обычно этот ген работает в сердце, а в сетчатке молчит. В клетках он дал самую сильную защиту, которая держалась даже через 6 дней после исчезновения белка. Он также защищал от повреждения комплементом, ещё одного фактора макулярной дегенерации, а сердечная программа генов при этом не включалась. У мышей 15 месяцев доставка гена в глаз с помощью вирусного вектора улучшала остроту зрения уже через 4 недели, почти до уровня молодых животных. Но при долгой работе гена эффект слабел, сетчатка истончалась, а молекулярный возраст клеток рос.

Решение: убрать из белка гомеодомен, часть, нужную для развития сердца. Вариант NKX2-5ΔHD сохранил защиту. Вероятная причина токсичности полной версии — связь с белком CARD10, запускающим воспалительные сигналы; у урезанной версии она почти исчезла. Пока это гипотеза.

Что показал NKX2-5ΔHD у старых мышей:
• зрение улучшилось с 4-й недели, к 10-й достигло уровня 3-месячных мышей и держалось ещё 6 месяцев;
• толщина сетчатки сохранилась, электрические ответы улучшились;
• молекулярный возраст RPE снизился, усилились репарация ДНК и работа митохондрий;
• у молодых мышей за 14 месяцев токсичности не нашли, а полная версия вызывала истончение.

Эффект вышел за пределы глаза: 25-месячным самцам ввели вектор AAV9 в кровоток. Через 80 дней сила хвата была выше, а через 90 дней индекс слабости ниже, чем у контрольных мышей. Механизм неясен, эксперимент по продолжительности жизни продолжается.

Если результаты подтвердятся, NKX2-5ΔHD можно будет рассматривать как кандидата для генной терапии возрастных болезней сетчатки.

Выкладываю переводы статей по геронтологии и продлению жизни в своем тг

https://t.me/project_long_life