Как работает иммунная система, лекция 3 ч. 9 (ч. 36)⁠⁠

СОМАТИЧЕСКАЯ ГИПЕРМУТАЦИЯ

Обычно общая частота мутаций ДНК в клетках человека чрезвычайно низка – только около одной мутировавшей основы на 100 миллионов оснований за цикл репликации ДНК. Если бы мутация происходила быстрее, мы бы все выглядели как персонажи "Звездных войн" с тремя глазами и шестью ушами. Однако в очень ограниченных областях хромосом В–клеток - тех областях, которые содержат сегменты генов V, D и J – может иметь место чрезвычайно высокая частота мутаций. Фактически частота мутаций может достигать одного мутировавшего основания на 1000 оснований за поколение. Мы говорим здесь о серьезных мутациях! Эта высокая частота мутаций называется соматической гипермутацией, и она происходит после того, как выбраны сегменты V, D и J – и обычно после того, как произошла смена класса. Таким образом, соматическая гипермутация — относительно позднее событие в созревании В-клеток. В-клетки, которые все еще вырабатывают антитела IgM, обычно не подвергаются соматической гипермутации.

Что делает соматическая гипермутация, так это изменяет (мутирует) часть перестроенного гена антитела, который кодирует антиген-связывающую область антитела. В зависимости от мутации возможны три исхода: аффинность молекулы антитела к родственному антигену может остаться неизменной, увеличиться или уменьшиться. Теперь начинается самое интересное. Для того чтобы созревающие В-клетки могли размножаться, они должны постоянно повторно стимулироваться Т-клетками-помощниками. Те В-клетки, чьи рецепторы мутировали до более высокой аффинности, более успешно конкурируют за ограниченную помощь Т-клеток. Следовательно, они размножаются чаще, чем В-клетки с рецепторами более низкой аффинности. Таким образом, результат соматической гипермутации представляет собой увеличенное количество В-клеток, чьи рецепторы плотно связываются со своим родственным антигеном.

Используя соматическую гипермутацию для внесения изменений в антигенсвязывающую область рецептора В-клеток, а также используя связывание и размножение В-клеток, мутации которых увеличили аффинность рецептора к антигену, рецепторы В-клеток могут быть “точно настроены”. В результате образуется совокупность В-клеток, у рецепторов которых повышенная средняя аффинность к их родственному антигену. Весь этот процесс называется созреванием аффинности.

Таким образом, В-клетки могут изменять свою константную (Fc) область путем переключения классов и свою антиген-связывающую (Fab) область путем соматической гипермутации – и эти две модификации производят В-клетки, которые лучше адаптированы для борьбы с вредителями. Помощь вспомогательных Т-клеток обычно требуется В-клеткам для выполнения любого из этих улучшений. В результате В-клетки, которые активируются без помощи Т-клеток (например, в ответ на углеводы на поверхности бактерии), как правило, не подвергаются ни переключению классов, ни соматической гипермутации.

ВЫБОР В-КЛЕТОК

У В-клетки есть только две судьбы на выбор: стать плазматической В-клеткой или В-клеткой памяти. Плазматические В-клетки — это фабрики антител. Если В-клетка решает стать плазматической клеткой, она обычно перемещается в селезенку или обратно в костный мозг и начинает вырабатывать секретируемый рецептор В-клетки – молекулу антитела. Некоторые плазматические В-клетки могут синтезировать 2000 таких антител каждую секунду. Однако в результате таких героических усилий плазматические В-клетки живут всего несколько дней. Способность плазматических В-клеток вырабатывать так много молекул антител помогает иммунной системе справляться с вредителями, такими как бактерии и вирусы, которые размножаются очень быстро.

Другой выбор В-клетки — стать В-клеткой памяти — менее драматичный, но не менее важен. Это В-клетка памяти, которая напоминает о вашем первом контакте с патогеном и помогает защитить вас от последующего воздействия. Иммунологи не выяснили, как В-клетка “выбирает” стать либо клеткой памяти, либо плазматической клеткой. Однако они знают, что взаимодействие между ко-стимулирующей молекулой CD40L на поверхности клетки Т-помощника и CD40 на поверхности В-клеток важно для генерации клеток памяти. Действительно, В-клетки памяти не образуются, когда В-клетки активируются без помощи Т-клеток.

Перевод книги LAUREN SOMPAYRAC "HOW THE IMMUNE SYSTEM WORKS", продолжение следует.