psylib

Конечный результат всего этого тестирования в тимусе — набор Т–клеток, рецепторы которых распознают собственные комплексы ГКГ-пептидов, представленные эпителиальными клетками коры тимуса, но которые не распознают собственные антигены, представленные молекулами ГКГ на дендритных клетках тимуса или эпителиальных клетках медуллы тимуса.

“Выпускники тимуса”, прошедшие эти тесты, экспрессируют на своей поверхности высокие уровни (т.е. много молекул) рецепторов Т-клетки, а также либо CD4, либо CD8-корецептора, но не оба сразу. Каждый день в тимусе молодого человека тестируется около 60 миллионов дважды положительных клеток, но только около 2 миллионов единично положительных клеток покидают тимус. Остальные погибают в результате апоптоза и быстро поглощаются макрофагами в тимусе. Большинство студентов не в восторге от экзаменов, которые длятся более часа, поэтому я подумал, что вам, возможно, будет интересно узнать, что эти тесты длятся около двух недель! Речь идет о серьезных экзаменах, на которых жизнь каждой Т-клетки висит на волоске. Интересно, что иммунологи до сих пор не уверены, как эти выпускники покидают тимус, но считается, что они выходят из него через кровь в районе кортикомедуллярного соединения.

Перевод книги LAUREN SOMPAYRAC "HOW THE IMMUNE SYSTEM WORKS", продолжение следует.

Однако проблема все же существует. Помимо «общих» белков, которые производят все клетки, существует множество белков (по оценкам, несколько тысяч), которые относятся к определенным тканям. Именно эти тканеспецифичные белки придают каждому органу или типу ткани индивидуальность. Например, существуют белки, вырабатываемые клетками, из которых состоит ваше сердце, которые уникальны для этого органа. Кроме того, существуют белки, вырабатываемые клетками почек, которые специфичны для почек. Таким образом, для того, чтобы тестирование тимуса на толерантность было полным, в “материал”, на котором исследуются Т-клетки, должны быть включены тканеспецифичные белки.

В противном случае, когда Т-клетки-киллеры покидают тимус, некоторые из них наверняка кодируют тканеспецифические белки, к которым они не толерантны, и начинают разрушать вашу печень, сердце или почки. Нехорошо.

К счастью, эпителиальные клетки медуллы тимуса вырабатывают фактор транскрипции AIRE, который управляет экспрессией многих тканеспецифических антигенов. Таким образом, эпителиальные клетки медуллы тимуса экспрессируют, помимо обычных общих белков, более тысячи тканеспецифических белков. Это, безусловно, помогает решить проблему устранения Т-клеток с рецепторами, которые могут распознавать тканеспецифические белки. Однако вопрос о толерантности к тканеспецифическим антигенам все еще остается неясным. Например, неизвестно, экспрессируют ли mTEC все тканеспецифические белки, присутствующие в организме, или только большинство из них.

Перевод книги LAUREN SOMPAYRAC "HOW THE IMMUNE SYSTEM WORKS", продолжение следует.

Те Т-клетки, чьи рецепторы распознают собственный ГКГ и пептид, начинают экспрессировать хемокиновый рецептор CCR7 на своей поверхности и направляются из коры в центральную область тимуса, называемую медуллой, где много лигандов для CCR7. Именно в медулле тимуса проводится второй тест — тест на аутотолерантность. Этот тест часто называют негативным отбором.

Вопрос к Т-клеткам во время негативного отбора, звучит так: узнаете ли вы какие-либо из собственных пептидов, отображаемых молекулами ГКГ на моей поверхности?

Правильный ответ: “Ни за что!”, — потому что Т-клетки с рецепторами, которые распознают комбинацию молекул ГКГ и собственных пептидов, удаляются. Если аутореактивные Т-клетки не удалены, начинается аутоиммунное заболевание. Например, T–помощники, распознающие собственные антигены, могли бы помочь В-клеткам вырабатывать антитела, которые помечали бы наши собственные молекулы (например, белки инсулина в нашей крови) для уничтожения или могли бы вырабатываться ЦТЛ, которые атаковали бы наши собственные клетки.

Перевод книги LAUREN SOMPAYRAC "HOW THE IMMUNE SYSTEM WORKS", продолжение следует.

Хотя удаление чужеродного антигена очень важно, другие механизмы также помогают снизить уровень активации по мере того, как битва затихает. В лекции 4 мы обсуждали белок-костимулятор B7. Активация Т-клетки требует, чтобы, в дополнение к связыванию ее Т-клеточных рецепторов, белки B7 на поверхности АПК должны соединяться с молекулами CD28 на поверхности. Этот костимулирующий сигнал значительно повышает эффективность активации Т-клеток. Однако, помимо участия в стимуляции молекул CD28 на Т-клетках, белки B7 на АПК могут также соединяться с другими рецепторными белками Т-клеток, называемыми CTLA-4. Хотя большинство человеческих Т-клеток постоянно демонстрируют CD28 на своей поверхности, основная часть CTLA-4 девственных Т-клеток хранится внутри клетки. Затем, начиная примерно через два дня после первой активации девственных Т-клеток, все больше и больше CTLA-4 перемещается из этих внутриклеточных резервуаров на поверхность клетки. Важно отметить, что B7 на антигенпредставляющих клетках связывается с CTLA-4 с аффинностью, в тысячи раз превышающую его аффинность к CD28. Следовательно, с течением времени молекулы CTLA-4 превосходят CD28 в конкуренции за связывание с B7. В результате на ранних стадиях инфекции B7 связывается с CD28 и действует как костимулятор. Затем, после того, как битва продолжается некоторое время, ограниченное количество белков B7 на АПК связывается в основном с CTLA-4, а не с CD28. Это затрудняет реактивацию этих Т-клеток и помогает подавить ответ приобретенной иммунной системы.

Другая молекула (с отличным названием!), запрограммированная смерть 1 (PD-1), также может помочь деактивировать Т-клетки. Подобно CTLA-4, экспрессия PD-1 на поверхности Т-клеток увеличивается после активации. Лиганд для PD-1, PD-L1, появляется на поверхности многих различных типов клеток в тканях, которые подвергаются атаке (воспаленные ткани). Когда белок PD-L1 в воспаленных тканях связывается с PD-1 в Т–клетках, которые работали в течение некоторого времени, Т-клетки становятся “летаргическими” — так что они плохо функционируют. Это позволяет свести к минимуму побочный ущерб, который может возникнуть, если не сдерживать Т-клетки после того, как инфекция пройдет.

Таким образом, на поздних стадиях инфекции CTLA-4 “поглощает” костимулирующие белки B7 на АПК и делает реактивацию Т-клеток менее эффективной. Лигирование PD-1 подавляет функцию ранее активированных Т-клеток. Вместе CTLA-4 и PD-1 функционируют как контрольные белки, которые помогают “выводить из строя” Т-клетки по мере того, как битва затихает.

Перевод книги LAUREN SOMPAYRAC "HOW THE IMMUNE SYSTEM WORKS", продолжение следует.

Как правило мы считаем, что Т-клетки-помощники играют важную роль в активации иммунной системы. Однако, обнаружен еще один тип CD4+ Т-клеток, который может подавлять иммунный ответ — индуцируемые регуляторные Т-клетки (iTreg).

Эти Т-клетки называются “индуцируемыми”, потому что точно так же, как девственные Т-клетки-помощники их можно стимулировать к превращению в клетки Th1, Th2 или Th17. Девственные T-помощники, активированные в среде, богатой фактором роста Т-клеток TGFβ, можно “индуцировать” к превращению в iTregs. Регуляторными они называются, потому что вместо секреции цитокинов, таких как ФНО и ИФН-γ, которые активируют иммунную систему, iTreg продуцируют цитокины, такие как ИЛ-10 и TGFβ, которые помогают сдерживать систему.

Перевод книги LAUREN SOMPAYRAC "HOW THE IMMUNE SYSTEM WORKS", продолжение следует.