Избыток веса у онкологических больных может повышать эффективность иммунотерапии рака⁠⁠

Ожирение справедливо считается одним из основных факторов риска развития онкологических заболеваний. Вместе с этим в некоторых случаях избыточный вес может быть хорошим прогностическим фактором для раковых больных, а именно для тех, кто получает лекарства-ингибиторы белков, заставляющие клетки иммунной системы распознавать опухолевые клетки как больные и атаковать их

В 2018 г. Нобелевской премии по физиологии и медицине были удостоены работы по созданию принципиально нового подхода в онкологии – иммунотерапии рака. Как известно, на поверхности лимфоцитов, важнейших клеток иммунной системы, имеются мембранные белки-рецепторы, которые при получении определенных молекулярных сигналов способны изменять их «образ действий»: либо побуждать лимфоциты к уничтожению опухолевых клеток, либо подавлять эти функции.

Подавление избыточной «агрессии» иммунных клеток-убийц в норме физиологично – это защищает здоровые клетки от нападения лимфоцитов и препятствует возникновению аутоиммунных заболеваний. Рецептором, который служит для передачи негативных сигналов, «выключающих» функции и размножение лимфоцитов, служит мембранный белок PD-1, названный «белком смерти». Раковые клетки научились обманывать иммунитет, синтезируя белки, которые могут связываться с PD-1, и таким образом уклоняться от атаки лимфоцитов. Однако уже созданы лекарства, ингибиторы PD-1, благодаря которым иммунные клетки «одумываются» и начинают нападают на опухоль.

К сожалению, несмотря на всю перспективность этого направления в терапии онкологических заболеваний, помочь удается лишь немногим пациентам. При этом практические врачи заметили, что подобные лекарства наиболее эффективны в случае больных с избыточным весом.

Сейчас ученые из Университета штата Калифорния в Сакраменто (США) подтвердили это наблюдение и изучили возможные механизмы этого явления с помощью экспериментов на животных и анализа большого количества медицинских данных.

Оказалось, что при ожирении у мышей, обезьян и человека (в этом исследовании принимали участие здоровые люди с повышенной массой тела) Т-лимфоциты начинают проявлять все признаки клеточного старения: их размножение приостанавливается, как и синтез необходимых белков. При этом на их поверхности увеличивается число «рецепторов смерти» PD-1. Проведя серию экспериментов, исследователи пришли к выводу, что появлению избытка PD-1 способствует гормон лептин, так как у мышей с генетически запрограммированным дефицитом синтеза лептина количество PD-1 на поверхности лимфоцитов было значительно меньше, чем у обычных.

Лептин синтезируется жировыми клетками: чем больше клетка, тем больше лептина она производит. Большое количество лептина подавляет аппетит и препятствует развитию ожирения, однако по мере набора веса чувствительность к этому гормону падает – поэтому полные люди много едят. Но если тучный человек садится на диету, и доля жира в его организме снижается, то уровень лептина также падает; соответственно, снижается и его ингибирующее влияние на аппетит. В целом у людей с нормальным весом лептин препятствует развитию ожирения, а у полных – снижению веса

Как и ожидалось, у мышей с ожирением более быстро росли и активнее метастазировали подсаженные раковые опухоли, чем у контрольных животных с нормальным весом. Зато у них намного эффективнее работали лекарства-ингибиторы PD-1, в результате чего как размер опухоли, так и число метастазов значительно уменьшилось.

Обратившись к человеку, ученые проанализировали медицинские данные больных колоректальным раком и меланомой на поздних стадиях, которые получали ингибиторы PD-1. Оказалось, что у тучных больных на поверхности лимфоцитов действительно наблюдалось повышенное количество PD-1, но при этом они лучше реагировали на лечение, в результате чего средняя выживаемость увеличивалась вдвое (около двух лет против одного года). Кстати, у людей, как и у мышей, при этом не наблюдалось никаких побочных эффектов, связанных с активацией иммунной системы.

Ученые планируют продолжить эксперименты на мышах с нормальным весом, ненадолго сажая их на диету с повышенным содержанием жиров, чтобы имитировать некоторые эффекты ожирения. Но, конечно, пока рано говорить о том, чтобы пробовать подобные методы на людях, да и вообще о том, чтобы принимать решение о способах лечения, основываясь на показателях массы тела пациента. Все-таки лишний вес – это в большей степени неблагоприятный фактор. К примеру, судя по результатам недавнего исследования ученых из США и Ирландии, ожирение снижает способность иммунной системы атаковать опухоль. Оказалось, что у полных людей накопление липидов в цитотоксических лимфоцитах, непосредственно контактирующих с раковыми клетками, может «парализовать» их внутриклеточные процессы, что неблагоприятно сказывается на функции этих «киллеров».

Чтобы использовать полученные данные на практике, нужны дополнительные серьезные исследования и четкое понимание вклада не только веса, но и пола, возраста, особенностей питания и многих других факторов, влияющих на способность человека противостоять болезни, а также их взаимодействия друг с другом у каждого конкретного пациента.

Фото: https://www.flickr.com