Новое о холестерине
Существуют группы людей, в которых низкий уровень холестерина может указывать на проблемы со здоровьем. Например, люди с хронической усталостью, чувствительностью к химии или электромагнитным полям (ЭМП) часто имеют очень низкий уровень холестерина и, если это является причиной симптомов, уровень холестерина нужно повышать. С другой стороны, с точки зрения классической кардиологии, повышение холестерина в крови в ряде случаев, особенно для людей с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), неприемлемо. Тогда как пройти между Сциллой (высоким уровнем холестерина, например, для повышения устойчивости к окислительному стрессу и снижения чувствительности к химии или ЭМП) и Харибдой (низким уровнем холестерина, для снижения риска ССЗ)? Поэтому целесообразно рассмотреть вопрос о холестерине подробнее.
Холестерин — это жироподобное вещество, жизненно необходимое для построения клеточных мембран и синтеза гормонов, витамина D и желчных кислот, которое организм производит сам (около 80%) и получает из пищи (около 20%). Он транспортируется кровью с помощью липопротеинов. Липопротеины — это комплексы белков и жиров (липидов), которые циркулируют в крови и переносят нерастворимые жиры, такие как холестерин и триглицериды, к клеткам организма. Липопротеины низкой плотности (ЛПНП) транспортируют холестерин из печени к клеткам, но избыток холестерина может оседать на стенках сосудов, образуя бляшки, поэтому этот холестерин называется «плохим» холестерином. Липопротеины высокой плотности (ЛПВП) собирают избыток холестерина из тканей и возвращают его в печень для выведения и поэтому такой холестерин называют «хорошим» холестерином. Липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП) производятся печенью в основном для доставки триглицеридов (Tg) к периферическим тканям и могут быть наиболее агрессивны в отношении сосудов. Анализ липопротеинов (липидограмма) помогает оценить риск ССЗ, так как дисбаланс «плохих» (ЛПНП, ЛПОНП) и «хороших» (ЛПВП) форм холестерина является ключевым фактором развития атеросклероза, инфарктов и инсультов.
В статье используются следующие показатели липидограммы: хОХ — уровень (концентрация) общего холестерина (ОХ); хЛПНП — уровень (концентрация) холестерина, переносимого ЛПНП; хЛПВП — уровень (концентрация) холестерина, переносимого ЛПВП; тTg — уровень (концентрация) всех триглицеридов в плазме крови.
Предлагается сначала посмотреть на холестерин с точки зрения классической кардиологии, затем кратко проанализировать не входящие в рекомендации классической кардиологии данные и после этого, по возможности, объединить результаты, с целью минимизации различных (часто разнонаправленных) рисков для здоровья.
Итак, упрощенно говоря, в классической кардиологии целевой уровень холестерина привязан к категории риска. Существует много как национальных, так и международных методик оценки риска ССЗ. Наиболее часто для оценки 10-летнего риска фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых событий (инфаркт, инсульт и пр.) в Европе и России используется шкалы SCORE2 (для условно здоровых людей возраста 40 – 69 лет) и SCORE2-OP для людей старше. Можно ввести свои данные в онлайн-калькулятор и получить значение риска. Но практическая польза для человека (пациента) начинается только тогда, когда врач определит его в соответствующую группу риска и проанализирует данные липидного профиля пациента, особенно это касается ЛПНП, потому что для каждой группы риска целевой хЛПНП разный:
Очень высокий риск: <1,4 ммоль/л
Высокий риск: <1,8 ммоль/л
Умеренный риск: <2,6 ммоль/л
Низкий риск: <3,0 ммоль/л.
Если у пациента хЛПНП ниже целевого уровня, то естественно никаких медикаментозных мер по снижению хЛПНП не проводится, а вот если хЛПНП будет выше целевого уровня, то врач может назначить препараты для снижения хЛПНП, например, статины. Если у пациента хЛПНП не менее 4,9 ммоль/л, то врач обязан назначить статины. Конечно же пациент получит советы по выбору диеты, контролю артериального давления, физической активности и т.п. Цель — максимально снизить риск (процент риска) ССЗ для пациента в данной группе риска. Иногда такой комплекс мероприятий может даже привести к тому, что пациент окажется в группе с более низким риском. Важно помнить, что около 75 – 80 % холестерина вырабатывается клетками печени, тонкого кишечника, кожи и надпочечников, и лишь 20 – 25 % поступает с пищей. Отсюда следует вывод, что при высоком хЛПНП его значительное снижение может быть достигнуто прежде всего с помощью медикаментозных средств (статинов), эффективно снижающих производство холестерина в самом организме.
Очень важный момент заключается в следующем. Кажется, что чем ниже хЛПНП тем лучше для пациента и действующие кардиологические рекомендации не дают никаких ограничений на хЛПНП снизу. Например, если при целевом хЛПНП <2,6 ммоль/л терапия статинами даст значение хЛПНП = 1,4 ммоль/л, то это якобы очень хорошо. А еще лучше, если бы в результате терапии получилось бы, например, хЛПНП = 1,0 ммоль/л. Не верьте этому! На самом деле, в ряде случаев, снижение хЛПНП значительно ниже целевых уровней может быть не только бесполезным, но и клинически вредным. Поэтому, в дополнение к целевым хЛПНП без отсечки снизу, считаю необходимым предложить физиологические целевые диапазоны хЛПНП по группам риска:
Низкий риск (физиологический целевой диапазон хЛПНП 2,6 – 3,0 ммоль/л)
Умеренный риск (физиологический целевой диапазон хЛПНП 1,8 – 2,6 ммоль/л)
Высокий риск (физиологический целевой диапазон хЛПНП 1,4 – 1,8 ммоль/л)
Очень высокий риск (физиологический целевой диапазон хЛПНП 1,1 – 1,4 ммоль/л)
О выборе самого нижнего предела. В кардиологии хЛПНП <1,1 ммоль/л обсуждается как возможный риск, особенно при длительном применении высоких доз статинов. Это возможно и допустимо в группе очень высокого риска (например, после инфаркта), но в такой зоне требуется наблюдение, так как долгосрочные эффекты крайне низкого хЛПНП до конца не изучены. Возможные риски (пока спорные): гормональные нарушения, нейродегенерация, кровоизлияния, однако в реальной практике у людей, достигших хЛПНП <1,1 ммоль/л, якобы не выявлено чётко подтвержденного вреда, особенно у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС). Стремление врача понятно — нужно спасти пациента с очень высоким риском ССЗ, например, от ишемического инсульта, с помощью очень высоких доз статинов. Но как можно пациенту из категории умеренного риска предлагать снижение хЛПНП до очень низких пределов, ведь тогда есть подтвержденный риск геморрагического инсульта?
В исследовании 2019 года (Lipid levels and the risk of hemorrhagic stroke among women. Pamela M. Rist, Julie E. Buring, Paul M Ridker, Carlos S. Kase,Tobias Kurth, Kathryn M. Rexrode. Neurology Apr 2019, 10.1212/WNL.0000000000007454; DOI:10.1212/WNL.0000000000007454) наблюдения за 27937 женщинами в возрасте 45 лет и старше показали, что у женщин (принимающих лекарства для снижения хЛПНП) с хЛПНП не более 0,79 ммоль/л риск геморрагического инсульта был 2,2 раза выше, чем у женщин с хЛПНП от 1,1 до 1,5 ммоль/л. Именно поэтому предлагается нижним пределом физиологического целевого хЛПНП выбрать 1,1 ммоль/л.
Для общего холестерина (ОХ), ЛПВП и Tg нет дифференциации по категориям риска, а в общем анализе крови референсные уровни ограничены лишь с одной стороны: хОХ — сверху (5,0 ммоль/л), хЛПВП — снизу (1,0 ммоль/л — мужчины и 1,2 ммоль/л — женщины) и тTg — сверху (1,7 ммоль/л). Интуитивно ясно, что не могут уровни липидов стремиться к нулю или к бесконечности, следовательно, нужно искать соответствующие ограничения и предлагать соответствующие физиологические референсные диапазоны. Другое дело, что поиск этих ограничений, как правило, ведет за пределы традиционной кардиологии, а по численным значениям ограничений есть разногласия.
Итак, с учетом кардиологических референсных уровней и известных результатов из-за пределов кардиологии можно имеющиеся данные объединить в физиологические референсные диапазоны.
тTg, физиологический референсный диапазон может быть: 0,9 – 1,7 ммоль/л.
Необходимо заметить, что в качестве нижнего предела тTg предлагаются различные значения, зачастую необоснованные (от 0,1 до 0,6 ммоль/л). Более того, утверждается, что низкие тTg (<0,5 ммоль/л) не являются проблемой, особенно если это не связано с недоеданием, гипертиреозом или редкими генетическими синдромами. Но вот в вышеупомянутом исследовании было показано, что у женщин (принимающих лекарства для снижения хЛПНП) с тTg не более 0,84 ммоль/л риск геморрагического инсульта был 2 раза выше, чем у женщин с тTg не менее 1,7 ммоль/л. К сожалению, это было не совсем корректное сравнение, т.к. риск сравнивался с верхним пределом нормы и неясно при каких значениях тTg риск становится уже заметным. Автором предлагается в настоящее время по результатам исследования принять в качестве нижнего предела тTg уровень 0,9 ммоль/л с оговоркой, что дополнительные исследования могут указать на необходимость повышения этого предела. Стоит напомнить, что высокие тTg (выше 1,7 ммоль/л) могут указывать на риск атеросклероза, ССЗ (инфаркт, ишемический инсульт) и панкреатита. Интересно, а какой будет риск геморрагического инсульта у пациентов с одновременно очень низкими хЛПНП и тTg, не будет ли синергетического эффекта возрастания риска? Ответа пока нет.
хЛПВП, физиологический референсный диапазон может быть: 1,0 ммоль/л – 2,0 ммоль/л (мужчины), 1,2 ммоль/л – 2,2 ммоль/л (женщины).
Важно отметить, что стремиться к верхнему пределу хЛПВП для всех групп риска всегда желательно с помощью физиологичных средств (физическая активность, правильная диета, отказ от вредных привычек и др.). Но превышение верхних пределов может навредить здоровью, потому что защитные свойства ЛПВП теряются или даже вызывается воспаление. В некоторых исследованиях установлена связь чрезмерно высокого хЛПВП с повышенным риском инсульта, онкологии и даже смертности (особенно у мужчин и пожилых пациентов).
Для условно здоровых людей, не входящих в особые группы населения (см. далее), физиологический референсный диапазон хОХ может быть: 3,6 – 5,0 ммоль/л.
Верхний предел — это общая рекомендация кардиологии для условно здоровых людей. Почему 3,6 ммоль/л — нижний безопасный предел? Этот минимум чаще всего подчёркивают не в классической кардиологии, а в функциональной медицине, геронтологии и нутрициологии. Это не случайное число, а результат наблюдений и исследований. Уровень хОХ ниже 3,6 ммоль/л связан с:
Повышенной смертностью от внезапной смерти, депрессии, инсульта
Нарушениями в синтезе гормонов и витамина D
Ухудшением восстановления клеток и мембран, особенно в тканях с активным делением (кишечник, кожа, печень)
Повышенным риском онкологии при хронически низком холестерине (есть гипотеза, что клетки хуже восстанавливаются).
В отличие от референсных уровней кардиологии, для особых групп населения есть свои рекомендованные целевые диапазоны по хОХ:
Дети (4,0 – 5,2 ммоль/л, активный рост, нужны мембраны и гормоны)
Фертильные женщины (4,5 – 5,8 ммоль/л, синтез половых гормонов)
Пожилые >60 (4,5 – 6,0 ммоль/л, поддержка нейронов, снижение риска деменции)
Люди с хронической усталостью, неврологическими симптомами (4,5 – 5,5 ммоль/л, поддержка надпочечников, митохондрий, мембран)
Пациенты с риском ИБС/атеросклероза (3,5 – 4,9 ммоль/л, контроль бляшек, с учётом ЛПНП/ЛПВП баланса)
Эти диапазоны, без противоречий с референсным кардиологическим уровнем (5,0 ммоль/л), могут быть объединены в соответствующие физиологические целевые диапазоны для особых групп населения.
Как нетрудно видеть, только пациенты с риском ИБС/атеросклероза почти вписываются в общую рекомендацию по хОХ (3,6 – 5,0 ммоль/л), а для других групп населения физиологические целевые диапазоны хОХ будут уже. Например, для людей с хронической усталостью и/или неврологическими симптомами, что характерно для людей с повышенной чувствительностью к воздействию ЭМП, физиологический целевой диапазон хОХ будет довольно узким 4,5 – 5,0 ммоль/л. На практике это может означать, что при необходимости снижения хЛПНП с помощью статинов, необходимо контролировать как хОХ, так и хЛПНП, тTg, а также хЛПВП. Вполне вероятно, что снижение хЛПНП до целевого значения может потребовать компенсационного повышения хЛПВП, что наиболее физиологично может быть достигнуто повышением физической активности, отказом от вредных привычек и правильным выбором диеты. Контроль уровня липидов может быть выполнен, например, с использованием приближенной формулы, связывающей хОХ с хЛПНП, хЛПВП и тTg:
хОХ ≈ хЛПНП + хЛПВП + тTg/2,2 (ммоль/л).
На практике в лаборатории обычно измеряются: хОХ, хЛПВП и тTg, а хЛПНП получается в результате расчета по данной формуле. Эта формула для расчета хЛПНП не применима при: тTg> 4,5 ммоль/л, диабете, метаболическом синдроме, ремнант-липопротеинах. Тогда лишь хОХ остаётся более или менее надёжным параметром оценки риска ССЗ.
Формула позволяет также показать причину, почему чрезмерное снижение хЛПНП может быть вредным. Предварительно нужно указать на возможное появление негативных симптомов и нарушений работы печени, при приеме больших доз статинов (когда пациент стремится к максимальному снижению хЛПНП). Не менее важной причиной является возможный вред для здоровья, который становится понятным из рассмотрения вариантов липидного профиля пациента, с привлечением этой формулы. Например, для людей с хронической усталостью и/или неврологическими симптомами минимальный хЛПНП = 1,7 ммоль/л (мужчины) и 1,5 ммоль/л (женщины) будет реализовываться при минимальном хОХ = 4,5 ммоль/л; максимальном хЛПВП = 2,0 ммоль/л (мужчины), 2,2 ммоль/л (женщины) и максимальном тTg = 1,7 ммоль/л. Это значит, например, для мужчины из категории умеренного риска, что попытка снижения хЛПНП ниже уровня 1,7 ммоль/л приведет к неизбежному снижению минимального хОХ и/или к повышению максимальных хЛПВП и тTg, что может быть вредным для здоровья. Иными словами, зачем ему снижать хЛПНП ниже требуемых значений из диапазона 1,8 – 2,6 ммоль/л, если это может вызвать не только побочные явления, но и вред для здоровья?
Интересно, что для липидного профиля мужчины с минимальными хЛПВП = 1,0 ммоль/л и тTg = 0,9 ммоль/л минимальный хЛПНП будет равен 3,1 ммоль/л, а это уже выше референсного уровня (3,0 ммоль/л). Иными словами, у пациента с такими значениями хЛПВП и тTg уже есть повышенный риск для здоровья, а необходимость снижения хЛПНП потребует повышения, например, хЛПВП. Итак, для этой группы людей минимальные хЛПНП будут находиться в диапазоне 1,5 – 3,1 ммоль/л.
Для пациентов с риском ИБС/атеросклероза (группа очень высокого риска ССЗ) минимальный хЛПНП, согласно формуле, будет равен 0,5 ммоль/л. Для этой группы людей снижение хЛПНП до такого (или даже более низкого) уровня часто является оправданным, особенно если речь идет о спасении пациента от ишемического инфаркта или инсульта.
Для условно здоровых людей (исключая приведенные выше группы населения), нижний предел хЛПНП получается равным 0,6 ммоль/л, а вот в этом случае стремление к достижению этого предела ни в коем случае нельзя считать оправданным, потому что риск геморрагического инсульта возрастет многократно. Чтобы риск такого инсульта не возрастал, как уже было отмечено выше, нужно нижним пределом целевого хЛПНП выбрать 1,1 ммоль/л.
Известен главный клинический парадокс, а именно: половина инфарктов происходит при хЛПНП <3,0 ммоль/л, т.е. при фактически нормальном уровне «плохого» холестерина. Это происходит потому, что часто использовалась и сейчас используется только устаревшая модель атеросклероза 1990-х годов, согласно которой главным виновником был назначен холестерин и поэтому риски ССЗ получались заниженными особенно для следующих ситуаций: метаболический синдром, диабет, абдоминальное ожирение и нормальный вес при высоких тTg.
Кардиология за последние 10 – 15 лет фактически сменила модель: Старая: чем больше холестерина — тем хуже. Новая: чем больше ApoB-частиц — тем больше столкновений со стенкой (тем хуже) и поэтому предлагается уменьшать не уровень холестерина, а поток ApoB-частиц через эндотелий. Атеросклероз вызывает не столько холестерин как вещество, сколько попадание ApoB-частиц в стенку артерии. ApoB-частицы — это содержащие белок аполипопротеин B (ApoB) частицы и только они способны проникать в стенки сосудов. К ним относятся: ЛПНП, ЛПОНП, IDL и Lp(a). Каждая такая ApoB-частица содержит одну молекулу ApoB. Каждая ApoB-частица соответствует попытке образования бляшки, а уровень ApoB может быть счётчиком попыток. Например, есть два человека с одинаковым и даже нормальным уровнем «плохого» холестерина (хЛПНП). Но у одного человека будет мало больших ЛПНП-частиц (ApoB-частиц) с высоким уровнем холестерина в каждой частице, а у другого человека с диабетом будет много маленьких ЛПНП-частиц (ApoB-частиц) с низким уровнем холестерина в каждой частице. В результате у диабетика, согласно новой модели атеросклероза, реальный риск ССЗ будет выше (а согласно старой модели риск, якобы будет одинаковым), что объясняет главный клинический парадокс. В рамках новой модели получается также, что там, где много ApoB-частиц, там действительно можно говорить о «плохом» холестерине, а вот если мало ApoB-частиц, то говорить о «плохом» холестерине как-то неуместно (наоборот, он выглядит «хорошим») тем более, что определенное количество холестерина жизненно необходимо человеку.
Процесс начала образования бляшки выглядит следующим образом: ApoB-частица проникает через эндотелий, застревает в протеогликанах и окисляется. Её съедает макрофаг и образуется бляшка. Там, где начала образовываться бляшка, там поврежден эндотелий и именно туда устремляются ApoB-частицы, увеличивая размер бляшки. Стабильная бляшка может проявляться стенокардией, если же бляшка нестабильна, то может произойти ее разрыв с последующим образованием тромба и возможным ишемическим инфарктом. Предсказывает инфаркт не уровень холестерина (хотя созревшая бляшка примерно на 50% состоит из вредных модификаций холестерина), а число проникновений ApoB-частиц через эндотелий за годы.
Сегодня атеросклероз делят на два независимых потока риска: 1. Количество ApoB-частиц (метаболический путь). 2. Lp(a) (генетический путь). Эти риски складываются. Очень опасными считаются Lp(a)-частицы, потому что они способны одновременно создавать бляшку, воспаление и тромб. Наличие Lp(a)-частиц задается геном LPA с рождения, поэтому один анализ в жизни почти всегда достаточен.
В лаборатории при проведении ApoB-теста обычно измеряется уровень (концентрация) белка аполипопротеина (ApoB), а так как масса молекулы белка ApoB известна, можно вычислить и количество ApoB-частиц (точнее концентрацию частиц). Физиологически безопасный диапазон уровней ApoB составляет примерно 50 – 80 мг/дл.
Что касается ЛПВП, то в старой модели ЛПНП приносят холестерин, а ЛПВП уносят холестерин и поэтому ЛПВП была отведена центральная роль в защите от атеросклероза. В новой модели ApoB-частицы постоянно повреждают стенку сосуда, а ЛПВП лишь пытаются компенсировать ущерб (убрать холестерин из бляшки). Если уровень ApoB высокий, то ЛПВП не успевают компенсировать ущерб (каким бы высоким не был параметр хЛПВП) и бляшка растёт. Но если уровень ApoB низкий, то ЛПВП успевают скомпенсировать ущерб, и бляшка может даже регрессировать. ЛПВП бывают двух типов: функциональный (как результат достаточной физической нагрузки, спорта и низкого ApoB) и дисфункциональный (как результат употребления алкоголя, вредных привычек и/или инсулинорезистентности). Функциональный ЛПВП обеспечивает быстрый и эффективный обратный транспорт холестерина (частицы ЛПВП забирают избыток холестерина из тканей и, что особенно важно, из бляшек и быстро доставляют его в печень), в этом смысле «хороший» холестерин безусловно продолжает быть «хорошим». Тогда как частицы дисфункционального ЛПВП плохо обеспечивают обратный транспорт холестерина (частицы этого ЛПВП тоже загружаются холестерином, но он медленно доставляется в печень и часто частицы ЛПВП с холестерином остаются вообще неразгруженными, значит, плохо удаляется ненужный холестерин), в этом смысле якобы «хороший» холестерин уже больше не заслуживает названия «хороший».
Остается надеяться, что новая модель кардиологии скорейшим образом найдет широкое применение в практическом здравоохранении, где будут учитываться также и результаты исследований из других областей медицины. Информация носит, в основном, ознакомительный характер, а использование ее результатов для лечения и/или профилактики обязательно требует консультации врача.