87

Молекулярное зеркало здоровья

Молекулярное зеркало здоровья Биология, Катаракта, Микробиом, Рак, Длиннопост

Новосибирским ученым удалось выяснить механизм возникновения возрастной катаракты, обнаружить потенциальные кишечные пребиотики, определить биомаркеры трудноизлечимых опухолей мозга и добиться успеха в решении задачи, важной для криминологии, – определения точного времени наступления смерти. Для этой цели они использовали новый подход, позволяющий одновременно проводить количественную оценку множества метаболических маркеров в биологических образцах


Химический состав нашего организма чрезвычайно сложен. Помимо нуклеиновых кислот и белков в клетках и тканях содержится много небольших органических молекул (аминокислот, органических кислот, сахаров и др.), которые образуются в результате различных биохимических реакций либо поступают извне. Эти относительно простые метаболиты служат «зеркалом», отражающим динамические обменные процессы, происходящие в нашем теле.


Так, измерив и сравнив содержание различных метаболитов в плазме крови, внутриглазной жидкости и хрусталике глаза, ученым из новосибирского Института «Международный томографический центр» СО РАН удалось понять механизмы развития возрастной катаракты – заболевания, которым страдает более половины всех людей старше 65 лет. Сегодня его лечат хирургическим путем – трансплантацией искусственного хрусталика.


Как известно, хрусталик преимущественно состоит из длинных прозрачных клеток-волокон, заполненных особыми белками-кристаллинами. Эти волокна остаются неизменными в течение всей жизни человека, при этом самые «старые» клетки – с которыми мы родились, располагаются в центральной части хрусталика. Под действием факторов стресса (свободных радикалов, ультрафиолетового солнечного излучения и др.) их белки могут слипаться и выпадать в осадок, вызывая помутнение центра хрусталика, – так развивается катаракта.


Защитой служат особые соединения (антиоксиданты, УФ-фильтры и др.), содержание которых в хрусталике с возрастом снижается. Раньше считалось, что эти вещества «накачиваются» в хрусталик из крови через внутриглазную жидкость. Но оказалось, что большинство из них, за исключение витамина С, синтезируется в тонком слое метаболически активных эпителиальных клеток самого хрусталика. И для профилактики и лечения катаракты нужно научиться каким-то образом восстанавливать работу этих клеток.


Работа по определению причин возникновения катаракты выполнена в рамках метаболомики – самой молодой из так называемых постгеномных наук, возникших на волне бурного развития молекулярной биологии в конце прошлого века. Как известно, все клетки нашего тела, исключая половые, имеют одинаковый геном, т.е. одну наследственную программу. При этом органы и ткани очень различаются не только по морфологии и функциям, но и по химическому составу.


В организме человека содержится около 2,5 тыс. метаболитов разных типов, содержание которых может варьировать в зависимости от состояния органа, степени развития патологического процесса и т.п. Как показывают исследования новосибирских ученых, количественная оценка динамики этого метаболома дает уникальную информацию, которую можно использовать для самых разных практических целей.


К примеру, им удалось установить, что простые сахара являются потенциальными пребиотиками, способствующими восстановлению микрофлоры при воспалительных заболеваниях кишечника, а также выявить биомаркеры агрессивных раковых опухолей мозга (глиом). Глиомы способны быстро меняться, адаптируясь к окружающей их микросреде, и эти изменения, как выяснилось, непосредственно отражаются в метаболоме сыворотки крови. Это открывает новые возможности для массового скрининга и ранней диагностики многих онкологических и воспалительных заболеваний.


С помощью методов количественной метаболомики удалось добиться успеха и в решении задачи, важной для криминологии. Сегодня для установления точного времени наступления смерти криминалисты используют ряд способов, многие из которых трудоемки, и все – недостаточно точны и универсальны. Оказалось, что наиболее перспективными образцами являются так называемые глазные жидкости (стекловидное тело и внутриглазная жидкость), которые демонстрируют почти линейные посмертные изменения концентраций ряда метаболитов.


Метаболомика как наука делает пока только самые первые шаги. Но уже понятно, что ее методы могут быть использованы для исследования широкого круга биологических объектов и решения самых разных задач, и не только в биологии и медицине.


Подробнее об этом читайте в статье «Метаболом – молекулярное зеркало жизни» в журнале «НАУКА из первых рук», 2019, №5/6 (85)

Дубликаты не найдены

0

...а одновременно доказать теорему Ферма и поделить на ноль.

0

Новосиб прям тащит) красавчики!

0
Интересно ,когда будут электронные линзы..что б компенсировать плохое зрение.
0

Народ, добавьте тег Новосибирск, пожалуйста, я с телефона не знаю как это делать

Похожие посты
89

Про резистентный крахмал, микробиом кишечника, и защиту от рака

Анимационный ролик о микробиоме кишечника, его питании и способности противостоять раку.

Резистентные крахмалы - это крахмалы с большим содержанием амилозы. В отличие от амелопектина, она формирует более плотную структуру поверхности и ферменты, расщепляющие крахмал (амилазы) физически не способны проникнуть к нужным местам цепочки, чтобы сделать свою работу.

Антиканцерогенное действие бутирата (масляной кислоты) связано с регуляцией работы деацетилаз гистонов, что в свою очередь, регулирует экспрессию белка CDKN1A, который в итоге, повышает эффективность репарации ДНК. Так же бутират предотвращает метилирование одного из генов, экспрессирующих белок-стартер апоптоза (GPR109A) и повышает экспрессию глутатион-S-трансфераз, которые повышают устойчивость клеток к генотоксичным канцерогенам.


Перевод и озвучка мои.

Музыка: композиция "Genesis" группы Nobody.one.

Оригинал видео и подробности (англ.): http://csiro.au/hungrymicrobiome

227

CRISPR был впервые использован для лечения рака.

CRISPR был впервые использован для лечения рака. Crispr-Cas9, Редактирование генома, Биология, Генетика, Рак, Наука

Специалисты из Университета Пенсильвании сообщили, что их ученые использовали технологию редактирования генома CRISPR для лечения двух больных раком.


У одного из пациентов была множественная миелома, а у другого саркома. После применения технологии CRISPR и стандартного лечения болезнь отступила. Сообщается, что перед этим пациенты проходили обычное лечение, но после него произошел рецидив и рак вернулся.


О технологии CRISPR давно известно, но лишь недавно научное сообщество стало делать первые шаги, чтобы реализовать задуманное. Связано это не только со сложностью самой технологии, но и со многими вопросами в законодательстве.


В июне 2016 года Национальные институты здравоохранения США предоставили исследовательской группе Университета Пенсильвании возможность начать испытание CRISPR-технологии на людях, но специалисты приступили к этому только недавно.


Во время последней процедуры в исследовании приняли участие два пациента с диагнозом рак, которым не помогло стандартное лечение. В ходе исследования удалили клетки иммунной системы у пациентов, использовав СRISPR для редактирования клеток, а затем вернули их в организмы пациентов.


Сообщается, что проделанная операция помогла остановить рак, и до сих пор у пациентов наблюдается ремиссия. Ученые предполагают, что их исследование может стать первой научной работой с использованием CRISPR-технологии на людях на территории США.


На последней конференции ученые также вспомнили о про недавний случай редактирования генома у эмбрионов.


"Есть важное различие между проводимыми нами медицинскими исследованиями и тем, что сделал китайский ученый Хе Цзянькуи. Он использовал CRISPR для редактирования генов человеческих эмбрионов: это значит, что сделанные им изменения передадутся будущим поколениям"— пояснили ученые.


Специалисты из Пенсильвании вносили изменения только в ДНК отдельных пациентов. Таким образом, подобное редактирование генов не вызывает антиутопических опасений по поводу реорганизации человеческой расы.


Источник: https://www.ridus.ru/news/297505

Показать полностью
308

Бактерии защитили раковые опухоли от химиотерапии. Но их победили антибиотиками.

Бактерии из кишечного микробиома снова отличились. На этот раз исследователи выяснили, что некоторые из них расщепляют противораковый препарат, который используют при химиотерапии. Таким образом микроорганизмы способствуют росту злокачественной опухоли. Но антибиотик позволяет исправить ситуацию.


http://short.nplus1.ru/COsxUVOy0bg

Бактерии защитили раковые опухоли от химиотерапии. Но их победили антибиотиками. Наука, Новости, Биология, Медицина, Рак, Кишечный микробиом, Антибиотики
155

Внутриклеточные сигнальные пути и их роль в возникновении опухолевых клеток

Внутриклеточные сигнальные пути и их роль в возникновении опухолевых клеток Онкология, Рак, Биология, Длиннопост, Биохимия, Медицина

Одним из условий для жизнеспособности сложного многоклеточного организма является стойкая и одновременно пластичная система меж- и внутриклеточных коммуникаций. Взаимодействия клеток между собой состоят в обмене адгезивными, гормональными или электрическими сигналами. На большинство поступающих в клетку сигналов она реагирует не напрямую: между поступающим раздражителем и специфической реакцией клетки лежит целый внутриклеточный каскад сигнальных молекул, представляющих собой путь биохимических превращений. Задача таких биохимических путей — усилить или ослабить передаваемый клетке сигнал и перевести его в такую форму, чтобы позволить реализоваться ответным реакциям.


Как возникновение опухолевых клеток, так и различия между клетками нормальной и опухолевой ткани берут своё начало среди базовых молекулярных механизмов. Появление каждой опухоли основывается на изменении активности, свойств и внутриклеточной концентрации онкопротеинов и белков опухолевой супрессии. Однако не сами белки опухоли как таковые, а именно их биохимическое взаимодействие и взаимосвязи, опосредующие передачу различных сигналов, лежат в основе зарождения опухолевой клетки. Комплексная взаимоорганизация всех задействованных в сигнальных путях белков формирует сеть внутриклеточной передачи сигналов, которая похожа на множество сотен сходящихся и вновь разветвляющихся, пересекающихся путей, переключающихся на различных белках, которые условно напоминают станции для пересадок в метро. Вся эта сеть представляет собой совсем не беспорядочный клубок, как может показаться поначалу, и в ней можно выделить несколько путей, которые в клетках большого количества опухолей дефектны и обнаруживают отклонения от нормы.


Одним из наиболее хорошо изученных путей является сигнальный путь MAPK (mitogen activated protein kinase), который начинается с активации трансмембранных рецепторов клетки и посредством участия цитоплазматических и ядерных протеинов принимает существенное участие в регуляции генной экспрессии. Конечно, стоит отметить, что многие сигнальные пути довольно сложно различать как функционально, так и биохимически, и между многими из них зачастую существуют прямые активирующие и/или угнетающие связи. Примером тому может служить сеть p53/Rb, объединяющая важные сигнальные пути, которые регулируют процессы клеточного деления, апоптоза и репарации ДНК.


Наша цель сегодня — упрощённо рассмотреть лишь некоторые пути, чтобы составить общее представление об их функционировании и предназначении. Сигнальный путь состоит обычно из факторов, рецепторов, адапторных белков, ферментов, молекул вторичных мессенджеров. Каскад МАРК не является исключением. Как правило, данный сигнальный путь запускается посредством связывания факторов роста на специфических рецепторах с последующей димеризацией рецепторов. Рецепторы, с которых начинается путь МАРК, относятся к рецепторным тирозинкиназам (receptor tyrosine kinases, RTK). Стоит отметить, что со связывания именно с RTK начинается большое количество цепочек реакций, проводящих к целевым структурам клетки сигнал после образования комплекса фактора роста с соответствующим рецептором. В зависимости от подтипа рецептора и задействованного адапторного белка активируются те или иные пути.


Рецепторные тирозинкиназы: принципы устройства и функционирования


Все RTK включают в себя гликозилированный внеклеточный (экстрацеллюлярный) домен, на котором связывается лиганд, пронизывающий мембрану гидрофобный домен и внутриклеточную (интрацеллюлярную) часть с юкстамембранным доменом и одним или двумя каталитическими тирозинкиназными доменами. Каталитические домены состоят из аминотерминального АТФ-связывающего региона и карбокситерминального фосфотрансферазного домена. Многие гены рецепторных тирозинкиназ являются гомологами вирусных онкогенов. По структурным характеристикам внеклеточных доменов RTK можно разделить на несколько классов. К примеру, представители семейств PDGFR (рецептор тромбоцитарного фактора роста), FGFR (рецептор фактора роста фибробластов), VEGFR-1/-2 (рецептора фактора роста эндотелия сосудов) обладают соответственно пятью, тремя и семью Ig-подобными доменами. Однако, несмотря на многообразие классов рецепторных тирозинкиназ, механизм их активации практически одинаков. Согласно этой модели, в несвязанном состоянии между активными димерами и неактивными мономерами рецептора постоянно поддерживается равновесие. Присоединение лиганда ведёт к димеризации и смещает равновесие в сторону образования активной формы рецептора. Образование активных димеров может быть инициировано напрямую лигандами, связывающимися сразу с двумя мономерами, как, например, EGF (epidermal growth factor) способствует димеризации своего рецептора Egfr. Также связывание с лигандом может вызывать изменение конформации внеклеточного домена, что ведет к экспозиции сайтов связывания, как например, SCF (stem cell factor) вызывает димеризацию Kit-рецепторов. Итогом процесса димеризации является сближение внутриклеточных доменов друг с другом, вследствие чего наступает преходящая активация внутренней тирозинкиназной активности каталитических доменов, что приводит к трансфосфорилированию специфических остатков тирозина цитоплазматического домена. С фосфорилированным рецептором могут связываться белки с SH2-доменами. Комплекс связанного с таким белком рецептора может опосредовать активацию, например, какого-либо фермента или изменение реакционной способности белка. В отсутствие лигандов RTK представляют собой мономерные полипептидные цепочки (исключение — семейство рецепторов инсулина, которые состоят из 4 пептидных цепей, соединённых дисульфидными мостиками).


Классическая последовательность развития пути МАРК


После небольшого отвлечения на описание рецепторного взаимодействия, вернемся к пути МАРК. Активация RTK, предваряющая развитие событий внутри клетки, приводит к связыванию SH2-домена адапторного белка — GRB2 (Growth Factor Receptor bound 2) — на фосфорилированном остатке тирозина активированной RTK. Помимо SH2-домена, GRB2 содержит также два SH3-домена, имеющих сродство к взаимодействию с богатыми пролином участками белка, который гомологичен белку плодовой мушки Drosophila — SOS (son of sevenless) — и потому у млекопитающих данный белок также имеет название SOS. Этот белок является фактором обмена гуаниновых нуклеотидов и опосредованно (с помощью одного из Ras-белков: HRas, KRas, NRas) катализирует обмен ГДФ на ГТФ. Необходимость GRB2 для активации Ras и митогенного эффекта МАРК доказана экспериментально. Также совместная инъекция GRB2 и HRas в покоящиеся фибробласты ведет к синтезу ДНК, чего не наблюдается при инъецировании отдельно GRB2 или HRas. Инъекция антител против GRB2 препятствует вступлению клеток в S-период клеточного цикла и перестройке клеточного цитоскелета после обработки их EGF или PDGF. GRB2 связывается с помощью своего SH2-домена не только с фосфотирозином активированной рецепторной тирозинкиназы, но и с фосфотирозином адапторного белка SHC, фосфотирозинфосфатазой SHP-2 и химерным белком BCR-Abl.


В ГТФ-связанной форме белки Ras способны активировать и другие протеины. Среди важнейших эффекторов Ras можно выделить фосфатидилинозитол-3-киназу (PI3K), фактор обмена Ral (RalGEF) и фосфолипазу С (PLC). Таким образом, с помощью Ras-протеинов происходит активация нескольких сигнальных путей, неразрывно связанных между собой. Ras регулируют не только пролиферацию клеток, но и клеточную миграцию, дифференцировку, ангиогенез и контролируют препятствующие апоптозу механизмы.


Самым известным эффектором Ras является серин-/треонинкиназа B-Raf, которая ведет к запуску классического пути МАРК. Решающим моментом для активации В-Raf-киназы является не связывание на Ras-GTP, а перемещение на внутреннюю поверхность плазматической мембраны. В экспериментальном исследовании ещё 1994 года было подтверждено, что если заякорить В-Raf-протеин в мембране с помощью липидного «якоря», то он будет активным и без взаимосвязи с Ras-GTP. Поэтому считается, что В-Raf взаимодействует на внутренней поверхности мембраны с каким-либо фактором белковой или липидной природы (каким — пока неизвестно), что и становится условием для активации белка. Для завершения активирования белок должен быть также фосфорилирован, за что, вероятно, отвечает Src-киназа. B-Raf-киназа фосфорилирует и приводит в активное состояние киназы МЕК 1 и 2, которые, в свою очередь, необходимы для активирования киназ ERK 1 и 2. ERK 1 и 2, будучи активными, способствуют фосфорилированию и активации многочисленных факторов транскрипции, как, например, Elk-1, fos, Myk. Факторы транскрипции связываются со специфическими повторами на молекуле ДНК и инициируют процесс транскрипции необходимых генов, например, CCND1, FOS. Далее синтезированные в ходе трансляции продукты данных генов опосредуют развитие биологической реакции клетки на активирование сигнального пути.

Внутриклеточные сигнальные пути и их роль в возникновении опухолевых клеток Онкология, Рак, Биология, Длиннопост, Биохимия, Медицина

Схема классического сигнального пути МАРК.


МАРК в клетках опухоли


Усиленная активация пути МАРК может быть вызвана мутациями в генах RTK, а также HRas, KRas, NRas, BRAF1, NF1. Однако активирующие мутации в генах, чьи продукты принимают участие в проведении сигнала внутрь клетки, могут быть скомпенсированы, поскольку, как правило, если один из участков сигнального пути изменён вследствие мутации, то остальные остаются нетронутыми. В качестве примера можно привести исследование клеток папиллярного рака ЩЖ. Две трети карцином несли активирующие мутации или в гене рецепторной тирозинкиназы RET, или KRAS, или BRAF1. И только в очень небольшом проценте опухолей были обнаружены мутации в двух различных генах сигнального пути. Почему в одной опухоли поврежден один ген, а в другой — иной ген одного и того же сигнального пути, пока не совсем понятно. Одно из предположений опирается на иерархию в пределах пути и мутаций. МАРК может разветвляться на нескольких уровнях, и чем выше по иерархии сигнального пути лежит изменённый белок, тем более вероятно последующее отклонение. Следуя этому предположению, мутация в генах Ras будет иметь более обширные и выраженные последствия для клетки, чем, например, мутация в гене BRAF. Следовательно, мутации в генах Ras более «выгодны» потенциальной опухолевой клетке и встречаются чаще, чем мутации на функционально нижерасположенных уровнях.


Белки Ras закреплены на клеточной мембране с внутренней стороны посредством жирной кислоты, ковалентно связанной с карбокситерминальным концом белка. И это семейство белков можно сравнить с молекулярным переключателем МАРК. В ГДФ-связанном состоянии белок неактивен, и дальнейшая передача сигнала не осуществляется. Обмен ГДФ на ГТФ и сопряжённый с этим переход неактивной формы Ras в активную катализируется SOS (SOS1, SOS2) — ферментом, относящимся к группе факторов обмена (GEF — Guanine Exchange Factors). Активная форма Ras может проявлять собственную невысокую ГТФ-азную активность и гидролизовать связанный ГТФ до ГДФ, тем самым самоинактивируясь. Этот процесс довольно длителен, но он многократно ускоряется ГТФ-аза-активирующими белками, например, p120GAP (p120 GTPase activating Protein) и нейрофибромином (NF1GAP). Мутации в генах онкопротеинов Ras ведут к предотвращению реакции гидролиза, вследствие чего сигнальный путь длительное время остаётся активным.


Семейство Rho-ГТФаз и их участие в развитии опухолевого процесса


Наряду с Ras существуют и другие ГТФ-связывающие белки, которые с помощью подобных биохимических механизмов активируются или инактивируются и имеют различные задачи. И среди маленьких ГТФ-аз хотелось бы упомянуть семейство Rho, представители которого играют ключевую регуляторную роль в сигнальной передаче от цитокиновых рецепторов, а также в организации актинового цитоскелета клетки и микротрубочек. В реализации процесса метастазирования цитоскелет имеет большое значение, поскольку помимо механической стабилизации клеточной архитектуры, сенсорные функции и транспорт внутри клетки необходимы для инвазивной активности клетки. С помощью динамической сборки и разборки структур цитоскелета клетка может активно передвигаться. Rho ГТФ-азы активны в ГТФ-связанном состоянии, а в ГДФ-связанной форме, соответственно, не проявляют функциональной активности. GEF-белки катализируют обмен ГДФ на ГТФ, опосредуя активность Rho ГТФ-аз, а белки GAP стимулируют инактивацию Rho-белков. Активные Rho ГТФ-азы располагаются на клеточной мембране, где, связывая специфические эффекторные белки, они обеспечивают последующую трансдукцию сигнала, вызывая перегруппировку цитоскелета. Тот факт, что на сегодняшний день идентифицировано около 80-ти типов GEF и 70-ти — GAP, что количественно превосходит Rho ГТФ-азы, коих имеется около 20-ти, может говорить о необходимости строгого контроля регуляции локальной активности Rho, чтобы предотвратить ошибочную передачу исходного сигнала.


В опухолевых клетках активность Rho ГТФ-аз ненормально высока, что может быть обусловлено изменённой генной экспрессией или нарушенной функцией регуляторов, в меньшей степени — активирующими мутациями в самих Rho ГТФ-азах. Среди RhoGAP-белков особенно выделяют семейство DLC-белков (deleted in liver cancer), поскольку именно их инактивация является наиболее частым изменением Rho-регуляторов при развитии опухолевых процессов. При некоторых типах рака утрата DLC1 встречается настолько же часто, как и выпадение опухолевого супрессора р53. Вообще в геноме человека закодированы три изоформы DLC, имеющие цифровое обозначение от 1 до 3. DLC1-3 обладают схожей структурной организацией и регулируют активность малых ГТФ-аз RhoА и Cdc42. DLC1 является наиболее изученным представителем и был открыт в 1998 году как вероятный опухолевый супрессор в клетках гепатоцеллюлярной карциномы печени человека. Позже было установлено, что белок DLC1 отсутствует в клетках различных опухолевых образований (молочной железы, кишечника, лёгких, простаты) по причине инактивации соответствующего ему гена. Перестройка экспрессии DLC1 в клетках различных опухолевых линий, не обнаруживавших образование эндогенного DLC1, останавливала интенсивный рост клеток и дальнейшее развитие опухоли на модели мыши. Кроме того, обеспечение стабильной экспрессии DLC1 в клетках рака молочной железы человека привело к уменьшению миграции клеток in vitro и к сокращению клеточной инвазии in vivo.


Сотрудниками лаборатории Института клеточной биологии и иммунологии Университета города Штуттгарта были исследованы последствия выпадения белка DLC1 из сигнального пути с помощью РНК-интерференции. С применением конфокальной иммунофлуоресцентной микроскопии было показано на примере клеток рака молочной железы, что «выключение» DLC1 вызывает усиленное образование т.н. активновых стрессовых волокон и фокальных адгезивных контактов. Это было сопряжено также с повышенной миграционной активностью раковых клеток, что было зафиксировано в анализе миграции клеток через мембрану, проведённом в специальных Transwell-культуральных планшетах, в которых можно моделировать хемотаксическую миграцию клеток через небольшие поры. Механистически увеличение миграционной активности может быть объяснено усилением Rho-опосредованной передачи сигнала как следствие утраты DLC1. А на примере использования клеток рака печени мыши была однозначно подтверждена функция DLC1 как опухолевого супрессора.

Внутриклеточные сигнальные пути и их роль в возникновении опухолевых клеток Онкология, Рак, Биология, Длиннопост, Биохимия, Медицина

Образование стрессовых волокон и фокальных адгезивных контактов путем снижения экспрессии DLC1. Клеточный ответ на сниженную экспрессию DLC1 в линии опухолевых клеток MCF7 (клетки рака молочной железы) был получен после проведения РНК-интерференции. Представленные фотографии отражают результаты иммунофлуоресцентной микроскопии. Окраска адгезивных контактов произведена с помощью специфических антител к паксилину (зеленый цвет), окраска стрессовых волокон — с помощью фаллоидина (красный цвет).

Внутриклеточные сигнальные пути и их роль в возникновении опухолевых клеток Онкология, Рак, Биология, Длиннопост, Биохимия, Медицина

Transwell-анализ для исследования хемотаксической миграции клеток. Нокаутированные по DLC1 клетки, а также клетки контрольной группы были посеяны на специальный планшет; их миграция через поры фильтра индуцирована наличием градиента сыворотки и коллагена. После этого мигрировавшие клетки были окрашены и подсчитаны.


Что же с другими членами семьи DLC? Несмотря на то, их характеристика составлена еще не в полной мере, их отсутствие отмечено в клетках многих опухолей. Также интересен тот факт, что, несмотря на схожесть структур отдельных изоформ DLC, их функции, тем не менее, не являются избыточными, а сами белки не обладают полностью взаимокомпенсирующим свойством. Об этом свидетельствует то, что утрата гена DLC1 приводит к летальному фенотипу у мышей, тогда как нокаутированные по гену DLC2 мыши остаются жизнеспособными. В связи с этим фактом довольно значительными представляются работы исследователей из Штуттгарта, поскольку в своих экспериментах им удалось также обнаружить специфичную для изоформы DLC3 функцию, заключающуюся в координации процессов внутриклеточного транспорта между отдельными компартментами клетки. Помимо этого, DLC3 осуществляет передачу сигналов от рецептора фактора роста EGFR (epidermal growth factor receptor) и выполняет функцию стабилизации в постоянных клеточных контактах. Утрата функции DLC3 в опухолевых клетках может, с одной стороны, привести к усилению сигналов в клетку от рецепторов ростовых факторов и, с другой стороны, стать причиной ослабления контактов между структурами эпителиальных тканей, что способствует как возникновению опухоли, так и её метастазированию.


На этом придётся подвести итоги. Сигнальных путей в клетке великое множество, мы взяли только несколько и пробежались по основным моментам. У вас уже наверняка возникло множество вопросов касательно путей, их компонентов и их функционирования в опухолевых клетках. В ходе написания последующих очерков по сигнальным путям будут приложены все усилия, чтобы ответить на ваши вопросы и чуть шире приоткрыть для всех интересующихся внутренний мир клетки.


Вспомогательные понятия и аббревиатуры

Внутриклеточные сигнальные пути и их роль в возникновении опухолевых клеток Онкология, Рак, Биология, Длиннопост, Биохимия, Медицина
Внутриклеточные сигнальные пути и их роль в возникновении опухолевых клеток Онкология, Рак, Биология, Длиннопост, Биохимия, Медицина

Автор: Александра Стеценко


Источники:


C. Wagener, O. Müller Molekulare Onkologie: Entstehung, Progressing, klinische Aspekte, 2010


A. Nordheim, R. Knippers Molekulare Genetik, 2015


Lowenstein, Daly, Batzer et al. The SH2 and SH3 Domain-Containing Protein GRB2 Links Receptor Tyrosine Kinases to ras Signaling


Van der Geer, Hunter, Lindberg Receptor protein-tyrosine kinases and their signal transduction pathways


Wittinghofer, Pai The structure of Ras protein: a model for a universal molecular switch


Noll et al. Rho-Signalgebung in der Tumorentstehung und -progression, BioSpektrum, 04.2016


Braun, Hendrick, Eisker, Schmid et al. The Rho-specific GAP protein DLC3 coordinates endocytic membrane trafficking


Braun, Olayioye Rho regulation: DLC proteins in space and time

Показать полностью 5
293

Медикам впервые удалось победить рак при помощи генно-модифицированных донорских иммунных клеток

Медикам впервые удалось победить рак при помощи генно-модифицированных донорских иммунных клеток Статья, Наука, Рак, Медицина, Биология, Прорыв, Длиннопост, Лечение

Генная модификация клеток


Группа медиков из больницы Грейт Ормонд Стрит (Great Ormond Street Hospital), Лондон, впервые в истории медицины успешно использовала генетически модифицированные донорские иммунные клетки для того, чтобы побороть лейкемию у двух детей, возрастом 11 и 16 месяцев. Использованная медиками технология является расширением стандартной клеточной терапии и в ней используются недорогие донорские универсальные клетки, которые могут быть получены и использованы в любой момент времени.


Разработанная лондонскими медиками технология значительно опережает технологии клеточной терапии, разработанные и применяемые рядом компаний, включая Juno Therapeutics и Novartis. В технологиях этих компаний используются клетки, взятые из организма пациента. И для их использования требуется много времени на их отбор, генную модификацию и введение их обратно в организм пациента.


В своей работе британские медики использовали Т-клетки типа CAR-T, "вечноголодные" клетки-хищники, являющиеся "боевыми единицами" иммунной системы, которые после соответствующих генных модификаций нападают только на клетки, пораженные лейкемией или другими онкологическими заболеваниями. Донорские клетки были подвержены в общей сложности четырем генетическим модификациям, две из которых проводятся при помощи технологии редактирования генома TALENs. Одна из этих модификаций лишает донорскую клетку способности нападать на нормальные клетки тела другого человека, а вторая направляет их "агрессию" строго на раковые клетки.


Несмотря на столь грандиозный успех, в медицинском мире нашлись скептики, которые ставят под сомнение все сделанное британцами. "Оба вылеченных ребенка прошли перед этим стандартный курс химиотерапии" - рассказывает Штефан Групп (Stephan Grupp), директор отделения иммунотерапии Детской больницы Филадельфии, - "Поэтому в данном случае не имеется никаких убедительных доказательств высокой эффективности нового метода. Конечно, было бы замечательно, если бы этот метод оказался рабочим, но нам еще только предстоит убедиться в этом в ближайшем будущем".


Права на новую технологию клеточной терапии были переданы биотехнологической компании Cellectis, а выпуском препаратов занимаются фармацевтические компании Servier и Pfizer. "Любой пациент может получить немедленное лечение при помощи нашего нового метода. В других методах неизбежно возникает задержка, необходимая для взятия, генетической обработки и обратного введения собственного клеточного материала пациенту" - рассказывает Джулианна Смит (Julianne Smith), вице-президент компании Cellectis, курирующий направление развития технологий на базе CAR-T клеток, - "В нашем случае кровь, взятая у донора, может быть превращена в сотни доз, сразу готовых к употреблению. Мы оцениваем, что стоимость производства одной дозы будет составлять 4 тысячи долларов, что гораздо меньше суммы в 50 тысяч, требующихся на получение дозы из собственных клеток пациента".

Взято с dailytechinfo. Первоисточник nextbigfuture.

Показать полностью
Похожие посты закончились. Возможно, вас заинтересуют другие посты по тегам: