Ответ на пост «Микроглия как ключ к лечению Глаукомы и болезни Альцгеймера»
Камон, ребзя. Вы сейчас промемасите историческое событие! Го в оригинальный пост, там такооооое...
Камон, ребзя. Вы сейчас промемасите историческое событие! Го в оригинальный пост, там такооооое...
Сколько там ещё у меня есть? Пять лет, десять, двадцать? Да неважно! Я всё могу! Я повернулся к охранникам, засмеялся. Мне хотелось спросить их, чего хотят они. Я всё могу сейчас сделать! Я всё исполню! Я полон волшебства!
Маги без времени (с) Сергей Лукьяненко
Когда я не занимаюсь всякой ерундой вроде вживления чипов в свою руку я иногда занимаюсь и серьёзными исследованиями. Моя работа уже подарила миру синтетическую роговицу для борьбы с кератоконусом, настало время заняться по настоящему серьёзными проблемами. Меня несколько раз спрашивали о новых антителах против Амилоида-бета для лечения болезни Альгеймера, наша работа показывает, что скорее всего эти антитела окажутся малоэффективными, потому, что Амилоид не причина, а следствие, а причина глаукомы и болезни альцгеймера - активация микроглии.
Последние семь лет своей жизни я сжёг, отвечая на один интересный вопрос: почему микроглия не съедает наш мозг и сетчатку? На самом деле, я шёл к этому гораздо дольше, наверное, всю свою жизнь, со всеми её взлётами и падениями.
Я знаю очень странный вопрос и в то же время принципиально важный. Дело в том, что у мозга и сетчатки есть своя независимая иммунная система, состоящая из микроглиальных клеток. Вы когда-нибудь задумывались, зачем мозгу нужна своя изолированная иммунная система? Ответ плавает на поверхности, потому что мозгу нужно защищаться от инфекций – не верный. Да, когда падёт гематоэнцефальный барьер, микроглия встанет в строй и будет драться до последней живой клетки, но любая инфекция в мозгу – это уже заведомо катастрофа. Менингит или энцефалит даже сейчас имеют сравнительно высокую летальность, а до периода современной медицины так и вовсе были смертельны. Эволюционно такая иммунная система не закрепилась бы. Так зачем она нужна?
Микроглия в сетчатке человека: окрашивание IBA-1 (зелёный), IGFBPL1 (красный), DAPI (синий). (c) Dr. Hannibal
На самом деле, микроглия в первую очередь нужна для того, чтобы поедать наше прошлое. Каждое воспоминание — это множество нейронных связей. Если связь ослабевает, на поверхности аксонов станет меньше протеинов “не ешь меня” (да, они так и называются), и микроглия пожирает эту связь, иногда вместе с нейроном. Микроглия также утилизирует больные и погибшие нейроны. Каждый день свыше десяти тысяч нейронов в вашем мозгу погибают.
Вы задумывались, почему так смутно помнится далёкое прошлое? Воспоминания не ушли до конца, часть нейронных связей ещё функционирует, но сохранились только яркие события, которые сформировали множество сильных нейронных связей. События маловажные давно исчезли, и никакой гипноз их не вернёт. Микроглия просто сожрала эти связи. Более того, даже яркие события со временем трансформируются. Каждый раз, когда вы вспоминаете что-то, возникают новые нейронные соединения. Зачастую это экстраполяции. Поэтому наша память со временем становится не столько воспоминаниями, сколько фантазиями о воспоминании, основанном на оригинальном событии. Впрочем, это совсем другая история.
Не подумайте, что это плохо. Я сначала тоже думал, может быть лучше, чтобы микроглии не было вовсе? Есть несколько методов, как её можно из мозга и сетчатки убрать. Нет, не лучше. Без микроглии хаотичное формирование нейронных соединений быстро ведёт к нарушению когнитивных функций.
Микроглия пожирает синапсы. Окрашивание IBA-1 (зелёный), нейроны B-III-Tubulin (красный). Open access research “Neuronal integrity and complement control synaptic material clearance by microglia after CNS injury” by Geoffrey T. Norris, et al. Journal of Experimental Medicine. Published June 25 2018. doi:10.1084/jem.20172244
Что же происходит при болезни Альцгеймера и глаукоме, что общего между всеми этими заболеваниями? Есть множество мнений, но наша группа сфокусировалась на активации микроглии. Активированная микроглия становится агрессивной и начинает пожирать нейроны вне зависимости от сигналов на их поверхности. Активация микроглии — процесс с позитивной обратной связью: чем больше активной микроглии, тем больше активации микроглии. Микроглия также может размножаться, и при болезни Альцгеймера и глаукоме, болезнях, медленно, но верно пожирает мозг или сетчатку, нейрон за нейроном. Дело ведь вовсе не в повышенном внутриглазном давлении; дело в микроглии. И в то же время в здоровом мозге микроглия имеет механизмы возврата в гомеостатическое состояние. Иначе мельчайшие травмы или радиационный фон запустили бы необратимый процесс пожирания мозга микроглией ещё в раннем детстве. В то же время в клеточной культуре активированную микроглию невозможно вернуть обратно в гомеостатическое состояние. Это необратимый процесс, но так ли он необратим?
Должен же быть какой-то молекулярный ключ к этим наномашинам? Долгие годы сгорели в реверсивной генетике. Нужно взять мышей, у которых глаукома развивается спонтанно, и скрестить их с обычными, а годами секвенировать ДНК и наблюдать мутации в тех генах, которые совпадают с развитием глаукомы. Это ужасно скучная и неблагодарная работа, практически без начала и конца, с очень смутной надеждой на то, что из неё что-то получится. Но, в конечном итоге, статистика начала набираться, и в океане шума замаячили гены-кандидаты. Несколько сотен генов-кандидатов. Нужно было их тестировать, но как? Микроглия не желает расти в клеточной культуре. Даже если извлечь эти клетки из мозга или сетчатки, они активируются и умирают через несколько дней
Здоровая культура микроглии мозга.
Ещё два года моей жизни ушли на разработку клеточной культуры микроглии. Нужно было подобрать среду, факторы роста, процедуры удаления активированных клеток. Каждый эксперимент требовал несколько недель, так что количество попыток было ограничено. Создание культуры само по себе было удивительно интересным проектом.
Теперь у нас была рабочая культура микроглии, и её можно было активировать экстрактом бактериальных липополисахаридов и давать протеин-кандидат. Как правило, ничего не происходило, микроглия оставалась активной. Ещё полтора года поисков, множество неудачных экспериментов. Наконец, группа клеток, которым я дал белок-кандидат IGFBPL1, показала полный возврат к гомеостатическим функциям после дозы бактериального липополисахарида
Моллекулярная структура IGFBPL1, ключь к деактивации микроглии.
Часть IGFBPL1 похожа на инсулин, поэтому он может взаимодействовать с инсулиновыми рецепторами IGF1R. Как показали опыты, блокада IGF1r полностью аннулирует эффект IGFBPL1 микроглия остаётся активной.
Экспрессия белка воспаления COX-2 в культуре микроглии, стимулированной липополисахаридом LPS в мышинных и человеческих клетках микроглии HMC-3 в культуре. Кстати, ингибитор COX-2 – это обычный аспирин, который вы принимаете при простуде. Добавление IGFBL1 драматически снижает экспрессию COX-2. Блокада рецептора IGF1r с помощью синтетического ингибитора аннулирует эффект IGFBPL1, подтверждая, что IGFBPL1 действует именно через IGF1r. Впервые в истории удалось вернуть активированную микроглию в гомеостатическое состояние после активации. Это было непередаваемое чувство, когда я впервые взглянул через микроскоп на эти клетки. Я не мог поверить, искал ошибку, но ошибки не было. Мы раз за разом повторяли эксперименты, и результат оставался тем же
Введение микрочастиц MB в глаз мыши в модели глаукомы. Панель А показывает повышение внутриглазного давления. Панель B демонстрирует морфологию микроглии в окрашивании IBA-1 в сетчатке контрольных, глаукоматозных мышей с введением неактивного раствора PBS и глаукоматозных мышей с введением белка IGFBPL1. Введение IGFBPL1 в глаз не оказывает влияния на внутриглазное давление, но возвращает микроглию в неактивное состояние.
Результаты секвенирования РНК одиночных клеток методом Single Cell Sequencing микроглии сетчатки из глаз контрольных мышей (А), мышей с абляцией IGFBPL1 (KO), мышей с глаукомой с введением PBS (неактивный раствор) MB+PBS и мышей с глаукомой и введением белка IGFBPL1 (MB+IGFBPL1). Алгоритм виртуального времени (новейшая разработка последних лет) показывает динамику перехода клеток из одного состояния в другое. Красная стрелка указывает вектор активации микроглии, зелёная – деактивации. Как вы можете видеть, инъекция IGFBPL1 дает мощный вектор к деактивации.
Контрольные (WT) и трансгенные мыши с абляцией IGFBPL1 (KO). Отсуствие IGFBPL1 показывает гибель нейронов сетчатки, прогрессирующую со врменем (окрашивание BRN3a) A-C. Активация микроглии в сетчкатке KO мышей D-F. Повышение патологического белка Tau в гиппокампе KO мышей, схожее с болезнью альгеймера G-J.
Метод оценки зрения у мышей с использованием непроизвольного движения головы при демонстрации движущихся линий (A, E). В эксперименте используются мыши с глаукомой, вызванной микрогранулами. Введение IGFBPL1 сохраняет зрительные функции у мышей в экспериментах по электрофизиологии сетчатки (ERG) (C), оценке зрения в поведенческих опытах (D, E) а также сохраняет нейроны сетчатки в окрашивании препаратов BRN3a (F, G), и все это без влияния на внутриглазное давление (B).
Таким образом, мы доказали, что введение IGFBPL1 прекращает потерю нейронов у мышей с глаукомой. Это также подтверждает, что глаукома развивается из-за активации микроглии в ответ на повышение внутриглазного давления или из-за недостаточной системы деактивации микроглии (кроме IGFBPL1, вероятно, существуют и другие протеины; мы просто нашли один). Наша статья также объясняет механизм глаукомы при нормальном давлении, когда внутриглазное давление не повышено, но потеря нейронов сетчатки и зрения происходит из-за спонтанной активации микроглии. Глаукома с нормальным давлением также ассоциируется с высокой частотой болезни Альцгеймера
Наблюдается накопление патологического протеина Тау в нейронах сетчатки мышей с недостаточностью IGFBPL1 (KO). Также наблюдается накопление амилоид-бета в гиппокампе (мозге) мышей с недостаточностью IGFBPL1.
Мыши с недостаточностью IGFBPL1, как системной, так и специфической в микроглии, демонстрируют спонтанную активацию микроглии, симптомы болезни Альцгеймера и гибель нейронов мозга и сетчатки. Регулярные введения IGFBPL1 в глаза при глаукоме полностью прекращают потерю зрения, не влияя на внутриглазное давление. Теоретически, для лечения болезни Альцгеймера можно вводить IGFBPL1 каждые 2-3 месяца в спинномозговую жидкость. Впереди ожидает большая работа по исследованию безопасности и переносимости. Существует ряд проблем с человеческим IGFBPL1, такие как стабильность. Это возможно объясняет, почему у людей есть болезнь Альцгеймера, а у мышей она естественным образом не возникает. Мышинный IGFBPL1 в десятки раз стабильнее человеческого. К счастью, мышинный IGFBPL1 взаимодействует с человеческими клетками, также существует прогресс по созданию синтетического аналога IGFBPL1. Главное, что механизм деактивации найден, теперь нужно просто научиться лучше с ним работать для создания лекарства, которое можно будет применять на людях. Важно помнить, что IGFBPL1 может прекратить дальнейшее повреждение мозга или сетчатки, но не способен вернуть утраченные нейроны.
Само собой разумеется, что это упрощенное изложение из полной научной публикации, опубликованной в журнале Cell Reports в текущем месяце. Я упустил множество данных, так как они могут быть сложны для понимания широкой аудитории. Даже данное изложение, возможно, может быть сложным для непосвященных. Я старался использовать доступный язык. Полный текст статьи (на английском языке) доступен здесь:
IGFBPL1 is a master driver of microglia homeostasis and resolution of neuroinflammation in glaucoma and brain tauopathy
Published online: July 31, 2023
Accepted: July 12, 2023
Received in revised form: March 8, 2023
Received: July 5, 2022
DOI: https://doi.org/10.1016/j.celrep.2023.112889
Этот проект - огромный труд очень многих людей, который занял почти десятилетие. Я надеюсь, этот проект сможет спасти разум и зрение миллионов людей, а значит, всё было не зря. Не знаю, хватит ли меня ещё на что-то подобное, я очень выгорел на последних двух проектах, но наука - это марафон без конца, завершение и публикация одного проекта всего лишь означает начало нового, так как нет предела познанию. Эти исследования уже в разработке.
Спасибо, что дочитали до конца.
Что такое зоопарк и зачем он нужен? Кто мимикрирует под зоопарки, но на деле ими не является? Какие цели лежат в основе настоящих зоопарков? Чем там занимаются на самом деле? Почему посетителям показывают не всех животных? Как формируется коллекция зоопарков? В лекции — всё, что вы не знали о современном зоопарке.
Рассказывает Александр Игнатенко, зоолог, заведующий отделом мелких млекопитающих Ростовского-на-Дону зоопарка.
На что были способны эректусы? Откуда мы это знаем? Каковы пределы их социальной организации? Какие они были у других древних людей? Об известных достижениях эректусов рассказывает Станислав Дробышевский, антрополог, кандидат биологических наук, доцент кафедры антропологии биологического факультета МГУ имени М. В. Ломоносова.
Дельфины относятся к самым умным и известным животным на Земле. Существует около 40 различных видов дельфинов, и они обитают в океанах по всему миру. Сложная система эхолокации дельфинов позволяет им эффективно ориентироваться и добывать пищу в зачастую темной и мутной среде. Это удивительное проявление биологической инженерии исследуется с помощью высокоскоростной съемки и детальной компьютерной анимации. Мы многое узнали, однако вопрос присхождения эхолокации до сих пор остаётся без ответа: механизм эхолокации необычайно сложен, для его осуществления нужно огромное количество структур, каждая из которых сама по себе абсолютно бесполезна.
Друзья, в обсуждении темы Холода некоторые из вас выразили обеспокоенность здоровьем стрессовой дуги.
Давайте по-порядку:
• Что такое «Синдром усталости надпочечников (СУН)»?
Это группа симптомов, таких как вялость, апатия, раздражительность, прирост лишнего веса и т.п., вызванных общей причиной — системным снижением выброса гормонов корой надпочечников.
• В чем причины возникновения данного синдрома?
Условно — превышение лимитов входящего стресса, которые организм способен без ущерба для себя «переваривать».
Вроде все звучит логично.
Гиперстимуляция железы → деградация железы.
Но есть несколько моментов, которые ставят СУН под сомнение:
1. Не существует ни одного достоверного физиологического метода выявления данного синдрома.
Анализ мочи на кортизол и метанефрины с большой долей вероятности серьезных аномалий в концентрациях глюкокортикоидов не выявит.
2. Основной набор симптомов СУН является слишком общим и расплывчатым.
Вызывать их может широкий спектр патологий, возникших на фоне высокого стресса. В этом СУН очень похож на сборную солянку «Вегетососудистой дистонии».
3. Ну и наконец в систематическом обзоре (1) 2016 года на основании 3470 материалов пришли к выводу, цитата: «...нет никаких доказательств того, что «усталость надпочечников» является реальным заболеванием».
Тем не менее стресс — объективная причина возникновения и прогрессирования множества болячек.
И гораздо большую опасность несет именно его хроническая форма.
Холодовые процедуры — безусловно стресс, но недостаточный в здоровых рамках для разрушения организма.
Мы недавно с ребятами создали еще и телеграмм канал в котором пробуем публиковать эксклюзивный материал и подкасты, если вам не трудно подпишитесь на нас, это лучшая благодарность БИЗХАК
Есть ли у человека противоопухолевый иммунитет? Что мешает иммунным клеткам уничтожать раковые клетки? Можно ли научить клетки противоопухолевого иммунитета распознавать опухоль и уничтожать её? Есть ли лекарства, направленные на обучение таких клеток?
Об этом рассказывает Михаил Киселевский, доктор медицинских наук, профессор, заведующий лабораторией клеточного иммунитета ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н. Б. Блохина» Минздрава России.
Такую задачу поставил Little.Bit пикабушникам. И на его призыв откликнулись PILOTMISHA, MorGott и Lei Radna. Поэтому теперь вы знаете, как сделать игру, скрафтить косплей, написать историю и посадить самолет. А если еще не знаете, то смотрите и учитесь.
Телеведущего Николая Дроздова госпитализировали из-за воспалительных процессов
Ведущий легендарной программы «В мире животных» пожаловался на плохое самочувствие.
По предварительной информации, всё дело в воспалительных процессах внутренних органов. Врачи оказывают Дроздову всю необходимую помощь.