Я уже три серии пишу про мутации, а что это вообще такое? Если ДНК-Теломераза допускает ошибку, копируя текст, – это уже мутация? Или еще нет? Если произошла порча ДНК ультрафиолетом или радиацией – это мутация или ещё нет? Официально - ещё нет. Для того, чтобы ошибка или поломка стала мутацией, она должна закрепиться. То есть остаться по каким-то причинам незамеченной, перестать восприниматься как косяк и успешно слиться с текстом. А ещё, ошибка должна получить возможность передаваться по наследству клону или потомку. Если клетка с косяком в геноме прошла деление – значит ошибка сто процентов закрепилась и будет передаваться далее (если, конечно, совместима с жизнью).
Итак: стойкая, передающаяся от клетки к клетке ошибка в наследственной информации – это и есть мутация. По уровню возникновения мутации бывают генные (например: ошибка в слове), хромосомные (например, потеря главы книги), и геномные (например, появление третьей копии книги). Мы в теме канцерогенеза рассматриваем генные мутации, о них и будет идти речь далее.
Тема мутаций очень интересная, потому давайте разберём сегодня несколько примеров, чтобы понимать, что к чему.
Что общего у человека и морской свинки? Потеря гена.
По причине мутаций, которые произошли около 60 миллионов лет назад, у приматов был утерян ген, который является инструкцией по сборке важного фермента. Этот фермент является последним звеном в реакции синтеза аскорбиновой кислоты. Все нормальные млекопитающие могут стряпать этот жизненно важный витамин в своих клеточных лабораториях. Даже ваш кот запросто фигачит аскорбинку прямо в клетках печени не слезая с дивана, а вы, венец творенья, так не умеете. При чём, сам необходимый для этого ген (GULO) остался и болтается в геноме приматов до сих пор, но он настолько "измутантился", что превратился в бесполезную абракадабру, которая даже не читается - в псевдоген.
Почему этот важный ген был так испорчен мутациями? А фиг его знает. Одна из самых распространённых гипотез говорит о том, что витамина С у предков с лихвой хватало в рационе, потому ген попросту сначала случайно испортился - а никто даже не заметил; потом он и вовсе "отвалился" за ненадобностью и мутация перешла "по наследству" следующему виду (мутации, кстати, и сами участвуют в видообразовании, если что). Принцип "Используй, иначе потеряешь" - это про эволюцию, ага. Хотя, вполне вероятно, что вследствие потери одной функции, мы получили какие-то преимущества в другой. Плюшки, если даже они есть, остаются пока невыясненными. А вот смертоносные последствия этой замечательной мутации человечество прочувствовало на себе в ХIII веке, когда стали доступными длительные морские переходы. Витамин С критически необходим для нормальной сборки и стабилизации коллагена – самого главного белка соединительных тканей животных. Коллаген - основа костной ткани, связки, фасции, кожа, строма внутренних органов и др. Без аскорбинки этот белок получается китайского качества и все конструкции, которые на нём держатся, тупо расползаются. Первыми сдаются кровеносные сосуды - они не выдерживают давления крови и начинают «протекать». Связочный аппарат становятся никудышним – это заметно в первую очередь по зубным связкам, так как они наиболее тонкие: зубы отшвартовываются и покидают хозяина один за другим. Да фиг с ними, с зубами: в конце концов весь организм распадается, будто шитый гнилыми нитками. Вот тебе и мутация... Кушайте фрукты и овощи, ёпрст.
Кстати, приматы, в потере способности синтеза аскорбинки не одиноки: в компанию лузеров, лишившихся ценной инструкции, попали ещё морские свинки (морские, ха-ха-ха). Но, как показали генетические исследования, они утратили эту способность другим путём: вследствие иных мутаций.
Когда морковка не спасает. Ослабление функции гена.
Вот пример не такой критичный: когда-то случившиеся буквенные мутации в гене BCMO понижают способность клеток человека трансформировать бета-каротин в ретинол (витамин А). Происходит не потеря фермента, как в предыдущем случае, а небольшие изменения в составе аминокислот, потому фермент становится менее эффективным в работе. Несмертельно (потому мутация благополучно передаётся по наследству), но неприятно – у индивида, который схлопотал такой вариант гена, может развиться гиповитаминоз витамина А. Совет жрать больше морковки для мутантов в гене ВСМО не актуален: мутанты от этого лишь становятся оранжевого цвета - а толку никакого. В овощах и фруктах содержится в основном бета-каротин, и преимущественным источником витамина А для таких людей являются продукты животного происхождения, в которых ретинол есть уже в готовом виде.
Сомнительная польза.
Мутации излишне распиарены кинематографом: как вы уже понимаете, ошибка в генах запросто может сделать многоклеточное существо несовместимым с жизнью, но никогда не наделит его какими-то эффектными супер-способностями. Максимум некоторые клетки внутри организма станут работать немного лучше: ускорятся (замедлятся) какие-то межклеточные процессы. А так как организм чрезвычайно сложная система, то польза в одном тут же может принести вред в другом.
Держите интересный пример: существует мутация в гене CCR5, которая делает человека невосприимчивым к ВИЧ-1. Вернее, мутация делает невосприимчивыми к вирусу его иммунные клетки. Неужели это какая-то клеточная броня или супер-оружие? Нет, всё весьма прозаично. Вирус иммунодефицита проникает в иммунного защитника через белковый рецептор СD4. Этот рецептор - важный распознаватель информации на оболочке Т-лимфоцитов (а также макрофагов и некоторые других иммунных клеток). Так вот, из-за ошибок в инструкции, молекула СD4 у мутантов получается короче, чем надо. Вирус просто не может к рецептору прицепиться. И чо? И всё. Прицепиться не может - значит и пролезть внутрь не в состоянии, стало быть воспользоваться оборудованием клетки, чтобы наколбасить своих копий и размножиться ему не судьба. Вот такая супер-способность. До Человека-Паука, конечно, далеко... Но всё же. Как назовём такого супер-героя? Человек-Короткий-Рецептор?
Смех смехом, но невосприимчивость к смертельно опасной болезни – действительно штука стоящая. Также подумал один китайский учёный и вмешался в геном человека, создав первых в мире ГМ детей, невосприимчивых к ВИЧ. Да, первые генетически модифицированные люди, о которых стало известно общественности, появились ещё в 2018 году.
Про эксперимент Хэ Цзянькуя подробно вы можете почитать сами, если интересно. Коротко: единственный момент, когда можно наиболее эффективно вмешаться в геном многоклеточного, это, конечно, стадия оплодотворённой яйцеклетки. То есть, когда организм представлен всего одной клеткой. Если её геном отредактировать, то все последующие клетки получат изменённый ген. Так Цьзянькуй и поступил, создав в пробирке двух близняшек, невосприимчивых к ВИЧ - он вырезал нормальный ген и вставил тот, который с "укороченной" мутацией. Кстати, по последним данным, получившиеся девочки Лулу и Нана чувствуют себя нормально, а учёный недавно вышел из тюрьмы и смиренно объявил, что собирается приступить к более законным исследованиям... Этические оценки такого потрясающего по своей значимости и наглости эксперимента мы оставим за бортом, но озадачимся вопросом в нашу тему: этот рецептор Т-лимфоциту очевидно для чего-то нужен. Лимфоцита самого вообще спросили, прежде чем у него что-то укорачивать? После эксперимента Цзянькуя стали пристально изучать людей с мутацией СD4 и заприметили, что им свойственна более ранняя смертность. Мутантный рецептор, судя по предположениям, делает иммунные клетки "подслеповатыми" к прочтению вражеских антигенов.
Естественно, такая "подслеповатость" сказывается на эффективности иммунитета. Выходит, что данная мутация делает человека невосприимчивым к одному из типов ВИЧ, но зато он становится более уязвимым к банальному гриппу. Такая себе сделка с Рогатым получается.
Человек-Кефир и Человек-Шоколад. Адаптивные мутации.
И всё же, супергерои-мутанты у нас есть. Генетические исследования последних лет говорят о том, что наши древние предки, которые жили в лесах, были умеренно пигментированными. Средней коричневости, так сказать. Выход под палящее солнце в саванну и принуждение вести дневной образ жизни (остальные биологические ниши были заняты) привели к закреплению мутаций которые делают кожу от тёмно-шоколадной до угольно-чёрной. Мы уже выяснили, что ультрафиолет активно портит ДНК, потому на экваторе защиты от него много не бывает - вот и вышли в тренд товарищи с защитным плащом помощнее. А вот предкам, переселившимся в более северные регионы, где солнце в дефиците, наоборот выжить помогли мутации, которые делают умеренно-пигментированную кожу белее. И тут всё понятно: ультрафиолет не только враг, но и друг. Он, конечно, портит ДНК, сволочь, но также необходим для выработки витамина Д. Потому на экваторе супер-героем стал супер-пигментированный Человек-Шоколад, а на севере – Человек-Кефир, который может поймать те несчастные пару лучей, на которые расщедрится северный климат и не помереть от нехватки витамина Д.
Кстати, для самых любознательных расскажу, почему голубые(синие) глаза чаще всего идут неотъемлемым бонусом к мутации светлой кожи на примере одной из самых распространённых мутаций, связанных с пигментацией. Есть ген ОСА2. По его инструкции собирается белок-транспортёр тирозина (сырья, из которого делается пигмент меланин). А есть ещё ген НЕRC2 – он регулирует количество этого белка-транспортёра. Как? А просто помогает «развернуть страницу», на которой ОСА2 записан - делает удобную для считывания петлю строки ДНК. Мутация в НЕRC2 не даёт нужному участку ДНК нормально размотаться, потому инструкция ОСА2 остаётся плохо доступной для считывания. Итог: транспортёр тирозина в дефиците, значит сырье для производства меланина не будет доставлено куда надо и пигмент делать тупо будет не из чего. Такой вот сбой в логистике получается. При этом варианте будет и кожа почти без меланина, и глаза без него: меланоциты эпидермиса и радужки будут валяться на диване и бездельничать. Это далеко не единственный вариант мутаций, связанных с пигментацией. Есть мутации в гене, кодирующем тирозиназу - фермент, который, собственно, превращает сырьё (тирозин) в пигмент. И др.
Это так не работает.
Теперь немного об ограничениях. Очень круто, (наверное) если у тебя начинает вдруг выделяться паутина. Да ещё и не из-под анального отверстия, как у порядочных пауков, а почему-то из руки... Но у мутаций, как вы понимаете, существует просто дичайшее количество потолков и ограничений. Я не буду подробно объяснять, почему выделение паутины человеком невозможно ни при каких мутациях (ни из рук, ни из-под задницы), лучше давайте разберём такую, казалось бы, простую штуку, как голубой или зелёный цвет шерсти или волос. Шерсть (волосы) млекопитающих на нашей планете может быть окрашена во все оттенки коричневого и оранжевого. Эти краски получаются при смешивании всего двух типов пигментов меланинов: коричневого эумеланина и желто-оранжевого феомеланина. Белый – это отсутствие пигментов, чёрный – очень большая их концентрация. Но ни зелёной, ни синей шерсти мы не наблюдаем. А как было бы красиво, правда? Фиолетовый кот Мурзик… Зелёный конь на зелёном лугу… Какого фига мы все какие-то уныло-коричневые??? Неужели нет синих и зелёных пигментов?
Пигменты-то есть, да не про нашу честь. Синий и зелёный пигменты запросто стряпают растения. И синий, и фиолетовый, и розовый… Какой хочешь – растения мастера биохимических художеств https://elementy.ru/nauchno-populyarnaya_biblioteka/431905/A... А вот у животных подобных ферментативных путей нет от слова совсем. Другими словами, чтобы заставить меланоциты животных производить не коричневый, а, к примеру, синий пигмент, нужно более десятка специальных ферментов. А это значит, нужно иметь по меньшей мере десять различных генов-инструкций, которых у животных нет и в помине. И мутации тут, как вы понимаете, совершенно бессильны. Если так обстоят дела с одним пигментом, то что уж про такие сложные органы, как паутинные железы говорить… Так что, в нашей реальности придётся довольствоваться Человеком-Кефиром и Человеком -Шоколадом.
Во всём виноваты мужики.
Да, мутации - дело тонкое... Как правило, они вредны для организмов: полезное изменение, дающее преимущество при отборе и сохраняющееся в процессе дальнейшей эволюции, — исключительный случай. Но в целом, мутации – один один из двигателей эволюции и развития жизни на планете. Не было бы мутаций - не было бы ни Мурзика, ни кактуса, ни нас с вами. А теперь самое интересное. Вот, допустим, случилась в макрофаге товарища Василия положительная мутация. Пусть он стал бегать быстрее всех и побил рекорд на конкурсе по поеданию бактерий. Да хоть летать бы он научится, но к передаче этой способности потомку Василия макрофаг никакого отношения не имеет. За мутации, которые могут стать двигателем эволюции и будут участвовать в образовании новых способностей (и даже новых видов), отвечают исключительно половые клетки, а не соматические (все остальные). Только сперматозоиды и яйцеклетки могут передать ошибки в геноме дальше по эстафете, другому организму. Особенно накоплению мутаций подвержены сперматозоиды, так как предшественники мужских половых клеток делятся на протяжении всей жизни, отправляя в каждый поход армию миллионов в пятьдесят. С женскими половыми клетками всё иначе: предшественники яйцеклеток активно делятся ещё до рождения (во время развития эмбриона), а потом выходят на сцену поочерёдно, по одной (реже вдвоём и более). Так как сперматогонии мужчин делятся, как сумасшедшие, то и ошибки в ДНК происходят и закрепляются у них гораздо чаще. То бишь в мутациях виноваты больше мужики, чем дамы. И, чем старше мужчина, тем больше накапливается в его половых клетках мутаций. О как.
Кстати, факт большей подверженности мутационным изменениям мужских половых клеток, красиво ложится на эволюционную теорию полов Геодакяна, в которой женский пол выступает консервативным, а мужской - прогрессивным и новаторским. Об этом у меня тут: Волосатые женщины и прогрессивные мужчины: зачем нужны ДВА пола? Биология(часть 2)
Соматические мутации.
Все возможные полезные свойства мутаций испаряются, если мы переместимся внутрь многоклеточного организма. Там за одно слово «мутация» нейтрофил вас ошпарит гипохлорной кислотой, а макрофаг сожрёт, разберёт на молекулы и подметёт остатки веничком. Внутри сообщества генетически идентичных клонов, готовых умереть друг за друга, мутанты ох как не приветствуются. Мутации могут затронуть гены, которые отвечают за альтруистичное поведение клетки, а появление эгоиста в дружном сообществе может поставить под угрозу гибели всех.
Чтобы не нагнетать пессимизму, скажу сразу: клетка не становится злокачественным эгоистом за одну мутацию. Это выяснил ещё в 70 годах учёный А. Кнудсон. Он предположил, что для возникновения опухоли необходимы как минимум две последующие друг за другом мутации в одной клеточной линии, не меньше (гипотеза двойного удара). Позже выяснили: чтобы у клетки окончательно пропала совесть и она решила завоевать мир, нужно даже больше двух закрепившихся ошибок. При чём это должны быть ошибки не абыгде, а в строго определенных генах, которых насчитывается чуть более ста (всего в геноме человека генов около 20 тысяч)
Но подробнее об этом уже в следующей серии. Не уходите далеко.
(Рисунки мои, пишу книгу, тренируюсь на вас, радуюсь обратной связи)
