Исследователи из Массачусетского технологического института выяснили, что циркадные ритмы функционирования печени играют ключевую роль в процессе усвоения лекарственных средств организмом. Они обнаружили, что время приема медикаментов может существенно влиять на их метаболизм в печени.
В ходе работы с печенью, извлеченной из клеток человеческих доноров, ученые установили, что многие гены, задействованные в ассимиляции лекарств, находятся под контролем циркадных ритмов. Эти ритмы оказывают влияние на эффективность лекарственных средств и на способность организма их выводить. Например, было выявлено, что ферменты, расщепляющие Тайленол и другие медикаменты, активнее вырабатываются в определенные периоды суток.
Ученые выявили более 300 генов печени, подчиняющихся циркадным ритмам, в том числе гены, участвующие в метаболизме лекарств, а также в других процессах, включая воспалительные реакции.
Изучение этих ритмов может помочь ученым разработать более эффективные режимы дозирования существующих лекарств. Также исследование показало, что печень более восприимчива к таким инфекциям, как малярия, в определенные моменты циркадного цикла, когда уровень воспалительных белков снижается.
«Один из первых практических приложений этого метода может заключаться в точной настройке схем приема лекарств для улучшения их эффективности и снижения токсичности», — отмечает Санджита Бхатия, профессор наук и технологий в области здравоохранения и электротехники и информатики Массачусетского технологического института, которая является старшим автором нового исследования, опубликованного в журнале Science Advances. Ведущим автором работы является Сандра Марч, научный сотрудник IMES.
Ученые подтверждают, что около 50% генов в человеческом организме подвержены циркадным ритмам, многие из которых играют важную роль в функционировании печени. Однако изучение этих циклов было затруднено из-за различий в генах мышей и людей.
Ранее лаборатория Бхатии разработала метод выращивания уменьшенных образцов печени с использованием гепатоцитов, полученных от человеческих доноров. В ходе текущего исследования они изучали, обладают ли эти искусственно созданные органы собственными биологическими часами.
Совместно с группой ученых из Университета Рокфеллера под руководством Чарльза Райса, исследователи создали условия для поддержания циркадной экспрессии гена Bmal1, регулирующего циклическую активность широкого спектра генов. Это позволило клеткам печени развить синхронизированные циркадные колебания. Затем ученые каждые три часа в течение 48 часов измеряли экспрессию генов в этих клетках, выявив более 300 генов с волнообразной экспрессией.
Большая часть этих генов разделилась на две категории: около 70% из них достигали пика одновременно, а остальные 30% находились на низшем уровне, когда первые достигали максимальных значений. Среди выявленных генов были те, которые участвуют в метаболизме лекарственных препаратов, глюкозы и липидов, а также в некоторых иммунных процессах.
После установления циркадных ритмов в искусственной печени исследователи использовали ее для изучения влияния времени суток на метаболизм различных медикаментов, включая ацетаминофен (Тайленол) и аторвастатин, препарат для лечения высокого уровня холестерина.
Когда Тайленол расщепляется в печени, небольшая его часть превращается в токсичный побочный продукт, известный как NAPQI. Исследователи обнаружили, что его количество может изменяться до 50% в зависимости от времени приема препарата. Также было выяснено, что аторвастатин проявляет более высокую токсичность в определенное время суток.
Оба этих препарата частично метаболизируются с помощью фермента CYP3A4, который также подвержен циркадным ритмам. CYP3A4 участвует в метаболизме около 50% всех лекарств, поэтому ученые планируют провести дополнительные тесты с использованием этой модели печени.
В настоящее время исследователи из Массачусетского технологического института вместе с коллегами изучают влияние циркадных ритмов на противораковый препарат, предполагая, что они могут оказывать влияние и на другие лекарства, используемые для обезболивания.
Многие из генов печени, демонстрирующие циркадное поведение, участвуют в иммунных реакциях, таких как воспаление. Исследователи заинтересованы в том, чтобы понять, как эти колебания могут влиять на восприимчивость к инфекциям. Для этого они подвергли созданные в лаборатории образцы печени воздействию Plasmodium falciparum, паразита, вызывающего малярию, в разные моменты циркадного цикла. Выяснилось, что печень чаще инфицировалась после воздействия в разное время суток, что связано с изменениями в экспрессии интерферон-стимулированных генов, помогающих подавлять инфекции.
«Воспалительные сигналы значительно сильнее в определенное время дня, — говорит Бхатия. — Это означает, что вирус, такой как гепатит, или паразит, подобный тому, который вызывает малярию, может легче проникнуть в печень в определенное время суток». Исследователи предполагают, что эти циклические изменения происходят потому, что печень ослабляет свою реакцию на патогены после приема пищи, когда она обычно подвергается притоку микроорганизмов, которые могут вызвать воспаление, даже если на самом деле они не опасны.
Лаборатория Бхатии в настоящее время использует эти циклы для изучения инфекций, которые обычно трудно выявить в искусственно созданной печени, включая малярийные инфекции, вызванные паразитами, отличными от Plasmodium falciparum. «Это очень важно для практической работы, потому что, просто настроив систему и выбрав правильное время инфицирования, мы можем повысить уровень заражения нашей культуры на 25%, что позволит проводить скрининги лекарств, которые в противном случае были бы нецелесообразны», — говорит Марч.