Известно, что собаки небольших пород часто живут дольше, чем собаки больших пород. Значит ли это, что крупные собаки начинают стареть раньше и быстрее? Сотрудники Будапештского университета (а в Будапештском университете вообще очень плотно занимаются собаками) решили изучить собачье старение подробнее. Они проанализировали ветеринарные данные более 15 тыс. собак. В этих данных были и масса, и размеры, и «породность», и сведения о продолжительности жизни и возрастных особенностях. Причём под возрастными особенностями имеется в виду не только чистая физиология, но и поведение: с возрастом ведь домашние животные начинают вести себя иначе, что-то забывают, чего-то не понимают, становятся агрессивными или вялыми и т. д.
Выяснилось, что с собачьим старением всё не так просто. В статье в GeroScience говорится, что у небольших собак первые признаки старения начинаются примерно в 10–11 лет, а у больших, весящих не менее 30 кг – в 7–8 лет. Но при этом небольшие собаки начинают сдавать быстрее, у больших же старение более сглажено. Причём у больших всё начинается с телесных болезней, они слабеют физически, у них притупляются органы чувств, и лишь к глубокой старости у них могут начаться проблемы с головой. У собак поменьше когнитивные проблемы с возрастом начинаются быстрее; более того, если взять собак, которые весят меньше 7 кг, то у них возрастные проблемы с поведением вообще случаются в четыре раза чаще, чем у псов покрупнее. Попутно выяснилось, что чистопородные собаки и собаки с длинными мордами, вроде борзых, с большей вероятностью сходят с ума, чем собаки смешанных пород и те, у которых морда средней длины или вообще короткая.
Если вернуться к килограммам – вообще отличия в старении сильнее всего видны между очень большими и очень маленькими собаками. Иными словами, если ваш пёс весит где-то между 10 и 30 кг, он вряд ли совсем сойдёт с ума от старости и точно так же у него вряд ли к 7–8 годам начнут подкашиваться ноги. Кстати, по словам исследователей, многие хозяева начинают считать своих собак старыми ещё до того, как у тех начинаются сколько-нибудь серьёзные проблемы со здоровьем – возможно, тут отчасти виновата седина, которая у собак может появиться очень рано, задолго до настоящей старости.
Злокачественные опухоли расселяются по телу не столько из-за особых метастазных мутаций, сколько из-за ослабления иммунитета.
Злокачественные опухоли возникают благодаря мутациям, из-за которых клетки начинают бесконтрольно делиться. Потом в них появляются другие мутации, обеспечивающие устойчивость к лекарствам. Таких дефектов в ДНК может быть не один, и не два, и не десять: недавно мы писали о том, как исследователи из Медицинского центра Чикагского университета и Геномного института в Пекине насчитали около 100 000 мутаций в опухоли размером 3,5 см в диаметре.
Клетки колоректального рака.
Клетка рака лёгких.
С другой стороны, не все генетические изменения, происходящие в раковых клетках, одинаково важны; некоторые из них ничего не дают опухоли, но зато могут пригодиться потом, когда условия изменятся (например, если одна терапевтическая схема придёт на смену другой).
Одна из самых известных и самых неприятных особенностей рака – это его способность к метастазированию: некоторые злокачественные клетки покидают первичную опухоль и отправляются блуждать по организму, чтобы сформировать где-нибудь вторичный очаг болезни. Поведение метастазных клеток – одна из самых «горячих точек» в современной биологии и медицине, мы едва ли не каждый день узнаём что-то новое, например, о том, как рак выбирает место для вторичной опухоли, как его клетки путешествуют по другим тканям и т. д.
Однако о том, что именно заставляет рак рассылать своих агентов на соседние «территории», до сих пор известно было мало. Логично было бы предположить, что и способность к метастазированию у опухолевых клеток появляется в результате каких-то специальных мутаций.
Жером Галон (Jerome Galon) и его коллеги из института INSERM и других европейских научно-исследовательских центров проанализировали генетическую активность в опухолевых образцах, взятых у 800 пациентов с колоректальным раком. Цель была в том, чтобы найти особые молекулярно-генетические факторы, которые способствовали бы метастатическому распространению злокачественных опухолей.
Среди больных, чьи клетки были взяты для анализа, были как те, у кого рак вёл себя более-менее смирно, так и те, у кого начали появляться вторичные очаги – однако, как пишут авторы работы в Science Translational Medicine, никаких мутаций, которые можно было бы однозначно связать с метастазной активностью, обнаружить не удалось.
Зато отличия были в активности некоторых генов, в частности, тех, что регулируют синтез белка, эндоцитоз и некоторые другие клеточные и иммунные процессы. (На всякий случай заметим, что изменения в активности генов могут происходить без мутационных поправок в ДНК, а просто под действием молекулярных, биохимических, физиологических механизмов – в конце концов, наши гены безо всяких мутаций умеют по-разному работать утром и вечером, в молодости и в старости, и т. д.)
Также удалось заметить, что в метастатических опухолевых образцах было сравнительно мало иммунных цитотоксических Т-лимфоцитов, чья задача – уничтожать раковые клетки. Таких Т-лимфоцитов также было мало у тех больных, у которых вторичных опухолей ещё не было, но блуждающие злокачественные клетки в крови уже появились. Связь между распространением опухоли и активностью Т-клеток удалось показать в опытах на животных: у мышей с пониженным уровнем иммунных «убийц» рак расселялся по организму быстрее.
В целом вывод можно сделать такой: у опухоли изначально есть молекулярно-генетические инструменты, которые позволяют ей колонизировать новые территории, но до поры до времени она не может себе такого позволить – из-за противораковой иммунной защиты. Однако, как только иммунитет ослабеет, злокачественные клетки отправляются в странствие.
С практической точки зрения это означает, что для предотвращения метастазов нужно не искать новые лекарства, которые работали бы против особых метастазных мутаций (таких особых мутаций, как выясняется, просто нет), а стимулировать иммунную систему, в частности, цитотоксические Т-киллеры. Считается, что иммунотерапия в онкологии в принципе может быть намного эффективнее, нежели другие методы лечения, однако у самих опухолей есть целый ряд трюков, которые позволяет им скрыться от внимания иммунной системы, и задача тех, кто занимается онкологическими проблемами, состоит как раз в том, чтобы помочь иммунитету увидеть внутреннего врага.
О том, что чёрный чай снижает риск диабета, сообщили на ежегодной конференции Европейской ассоциации диабета сотрудники Университета Аделаиды и Юго-восточного университета в Нанкине. В исследовании участвовали около двух тысяч жителей нескольких провинций Китая, мужчин и женщин от 20 до 80 лет. Некоторые из них были здоровы, у некоторых был предиабет, когда соответствующие изменения в обмене веществ ещё не дошли до откровенной патологии, но в перспективах сомневаться не приходится, у некоторых же был настоящий диабет второго типа.
Чай они пили разный (чёрный, зелёный, пуэр и т. д.), кто-то каждый день, кто-то не каждый, а кто-то вообще не пил. Всех их провели через множество биохимических тестов. В итоге исследователи пришли к выводу, что у тех, кто каждый день пьёт чёрный чай (именно чёрный), вероятность заболеть диабетом на 53% ниже по сравнению с теми, кто его вообще не употребляет. Антидиабетические свойства чая проявляются в том, что у тех, кто его пьёт, больше глюкозы сбрасывается из крови в мочу, а клетки тела более чувствительны к инсулину (утрата чувствительности к инсулину – один из главных признаков надвигающегося диабета).
Как и в любом исследовании, где просто оценивают состояние людей в отдельно взятый момент времени, здесь возникает вопрос, действительно ли тут есть причинно-следственная связь или мы имеем дело с корреляцией. Впрочем, тут можно вспомнить некоторые экспериментальные работы (правда, с крысами), из которых следует, что чёрный чай хорошо влияет на кровеносные сосуды и помогает похудеть. В чае много растительных полифенолов, про которые мы очень часто слышим – может показаться, что они помогают от всего. Хотя, конечно, приятно, когда защитное средство от тяжёлой болезни находят в обычном чае, а не в какой-нибудь экзотической голотурии или змеехвостке.
Никотинамид помогает иммунным клеткам бороться с клетками злокачественными.
Человеческий естественный киллер, или NK-клетка.
Мы часто слышим, что иммунитет должен защищать нас не только от инфекций, но и от онкологических заболеваний – и столь же часто мы слышим, что у злокачественных клеток есть вполне эффективные способы защиты от него. Соответственно, исследователи упорно ищут способы подействовать на иммунную систему так, чтобы она активно истребляла злокачественные клетки, не обращая внимания на их ухищрения. Но на что именно нужно подействовать? Часто здесь говорят про Т-лимфоциты, точнее, про одну их разновидность – цитотоксические Т-лимфоциты, которые убивают больные клетки, чем бы они ни были больны. Однако они не единственные, есть ещё так называемые естественные киллеры, или NK-клетки. Они тоже лимфоциты, но если Т-лимфоциты относятся к приобретённому, или адаптивному, иммунитету, то NK-клетки – к врождённому.
Чем занимаются естественные киллеры, понятно по их названию – они, как и цитотоксические Т-лимфоциты, уничтожают бактерии и больные клетки тела, заражённые вирусами или подвергшиеся злокачественному перерождению. Любопытно, что NK-клетки умеют различать хромосомные аномалии в других клетках, то есть недостачу хромосом или наличие лишних хромосом, а ведь именно такие аномалии часто свойственны злокачественным клеткам. Естественных киллеров уже сейчас используют в противораковой терапии – их пересаживают больным с некоторыми видами лейкозов и лимфом (специалисты не используют слово «рак» для онкологических заболеваний крови, но мы позволим себе такую вольность). NK-клетки для пересадки берут от здоровых доноров, у которых лимфоидные органы, костный мозг и клетки крови в порядке, без признаков злокачественности; естественно, донора приходится подбирать так, чтобы его NK-клетки по минимуму возмущали иммунитет того, кому их пересадят.
При этом, как оно бывает и с другими противораковыми методами, естественные киллеры срабатывают не всегда. В статье в Science Translational Medicine сотрудники Университета Миннесоты пишут, что противораковые свойства NK-клеток можно усилить, если перед пересадкой обработать их интерлейкином-15 (IL-15) и никотинамидом. IL-15 – это один из большого класса иммунных сигнальных белков-цитокинов, он активирует лимфоциты (как Т-клетки, так и естественные киллеры) и стимулирует их деление. А никотинамид – это витамин В3. Вообще витамином В3 называют ещё никотиновую кислоту, но в данном случае исследователи работали именно с никотинамидом. Естественные киллеры, которых какое-то время растили в питательной среде с IL-15 и витамином, активнее синтезировали один из специальных лимфоцитных белков клеточной адгезии. Он помогает им связываться – или, грубо говоря, прилипать – к другим клеткам и межклеточному матриксу. Кроме того, тот же адгезионный белок побуждает NK-клетки искать путь в лимфатические узлы. Наконец, витаминная обработка давала естественным киллерам бо́льшую устойчивость против окислительного стресса; одновременно у них усиливались цитотоксические свойства, то есть способность убивать другие клетки.
Исследователи не ограничились наблюдениями за NK-клетками в лабораторной культуре. Они пересадили их девятнадцати больным с неходжкинской лимфомой; болезнь у них была устойчивой к терапии и рецидивировала раз за разом. У 74% пациентов «витаминизированные» естественные киллеры сумели ощутимо ударить по раку. Хотя не у всех больных этот удар был в одинаковой степени сильным, но, по крайней мере, устойчивость к лечению у злокачественных клеток пошатнулась. Стоит уточнить, что с болезнью сражались не только NK-клетки, их вводили вместе лекарственным и антителами, но положительный эффект случился именно с предварительной обработкой витамином. Что важно, противораковые NK-клетки оставались с больными как минимум две недели, не теряя боевых свойств. Конечно, число участников эксперимента было достаточно небольшим, и в перспективе результаты нужно будет проверить как на большем числе добровольцев, так и на других видах злокачественных заболеваний. Но пока что всё говорит о том, что витамином В3 действительно можно усиливать противораковые свойства наших иммунных клеток.
Для мурлыканья кошкам достаточно автоколебаний голосовых складок, не требующих постоянного нейронного управления.
Насчёт кошачьего мурлыканья одно время была довольно странная гипотеза, которая приписывала мурлыкающие звуки пульсации крови в нижней полой вене (она собирает венозную кровь из нижней части тела и открывается в правое предсердие). Якобы кошки как-то заставляют кровь пульсировать, из-за чего их грудная клетка начинает вибрировать, и получается мурлыканье. Но, конечно, никакой мурлыкающей крови у кошек нет. Котики издают звуки так же, как и все млекопитающие – голосовыми складками, или голосовыми связками. Они так и выглядят, как складки мышц и мягкой слизистой оболочки поперёк гортани. Мышцы складок то напрягаются, то расслабляются, и голосовые складки то расслабляются, то натягиваются, а щель между ними то сужается, то расширяется. Когда человек, или котик, или любой другой зверь просто дышат, голосовые складки расслаблены и неподвижны. Если мышцы складок напрягаются, то сами складки натягиваются и начинают вибрировать под напором воздуха из лёгких. Эта вибрация даёт звук, и мы слышим, как человек говорит, кричит или поёт, а котик мяукает, шипит или мурлычет.
Но мы же все знаем, как звучит кошачье мурлыканье – это такое частое ритмичное тарахтение. Голосовая щель должна постоянно то сужаться, то расширяться – то есть мышцы гортани у кошек должны сокращаться примерно 30 раз в секунду. И вроде бы во второй половине прошлого века даже удалось увидеть соответствующую электрическую активность в гортанных мышцах кошек. Отсюда следует, что в мозге должно быть что-то вроде нейронного осциллятора, постоянно посылающего повторяющиеся «мурлыкающие» сигналы к мышцам; и такой осциллятор тоже вроде как в кошачьем мозге находили.
Однако сотрудники Венского университета полагают, что никакого нейронного осциллятора для мурлыканья не нужно. Исследователи экспериментировали с гортанями восьми кошек, которые были усыплены ввиду тяжёлых неизлечимых болезней. Сквозь каждую гортань пропускали тёплый влажный воздух, искусственно сжав голосовые складки. И во всех восьми случаях удалось добиться обычного кошачьего мурлыканья – без каких-либо электрических импульсов, которые действовали бы на гортанные мышцы. (Надо думать, отдельные мурлыкающие гортани выглядели довольно странно, если не сказать больше.) В голосовых складках возникали автоколебания между напряжённым состоянием и чуть более расслабленным состоянием – автоколебания, не требовавшие никаких дополнительных нейронно-мышечных импульсов. Мозг, единожды послав гортанным мышцам сигнал сжаться для мурлыканья, дальше уже может не следить за процессом.
Ещё исследователи обратили внимание на скопления соединительной ткани в кошачьих голосовых связках. Собственно, эти соединительнотканные «подушечки» были известны давно, но мало кто пытался объяснить, зачем они нужны. В статье в Current Biology говорится, что эти «подушечки» замедляют вибрацию связок, так что котики могут мурлыкать и вообще издавать звуки на более низких частотах, чем можно предположить по их размеру (небольшие звери обычно обладают более высокими голосами, чем крупные).
На самом деле, способность звериных голосовых связок к автоколебаниям известна давно. Однако кошачье мурлыканье, как было сказано выше, с какого-то момента стали объяснять постоянно работающими мышцами и мозговым осциллятором. На самом деле, не факт, что такого осциллятора нет. Одних автоколебаний для «мурмурмур» достаточно, но вполне может оказаться, что для разных мурлыканий котики используют и автоколебания связок, и постоянное нейронное управление – тут, как говорится, есть ещё что поисследовать.
Это оказалась плетёная из травы сандалия возрастом около 6 тысяч лет.
Группа испанских учёных под руководством Франсиско Мартинос-Севильи (Francisco. Martínez-Sevilla) из университета Алькала заново изучила уникальные находки органического происхождения из пещеры Летучих мышей (Cueva de los Murciélagos de Albuñol) и представила в Science Advances результаты междисциплинарного исследования. Оказалось, что люди в доисторической Европе начали использовать растительные волокна для плетения раньше, чем считалось. А сандалия, найденная в пещере, была изготовлена около 6 тысяч лет назад – сейчас это самый древний из обнаруженных образцов обуви в Европе.
Находки органического происхождения эпохи неолита: фрагмент корзины и сандалии. Белая пунктирная линия показывает утраченную часть объекта. F. Martínez-Sevilla et al. Science advances, 2023
Пещера Летучих мышей получила свое название из-за открытия в ней залежей помета летучих мышей. В XIX веке жители окрестных земель использовали его как удобрение. Когда ценные остатки мышиной жизнедеятельности закончилось, в пещере некоторое время укрывали от непогоды скот, а с 1857 года горнодобывающая компания разрабатывала здесь жилу галенита (сульфида свинца). В результате этих работ в пещере была открыта неизвестная галерея с десятками частично мумифицированных человеческих останков и древними артефактами, среди которых были черепки керамики, кремневые и кварцевые лезвия и отщепы, костяные шилья, украшения в виде перфорированных раковин, браслеты из камня и ракушек, уникальная золотая диадема и даже зубы кабана. Особый интерес вызвали находки из органических материалов – плетёные из травы сумки и сандалии, а также деревянный молоток, сохранившиеся благодаря особому микроклимату пещеры. К сожалению, точного места их нахождения не зафиксировано, поскольку рабочие использовали часть останков и корзин как топливо, а многие находки раздали жителям соседней деревни Альбуньоль. Через 10 лет археолог Мануэль де Гонгора-и-Мартинес (Manuel de Góngora y Martínez) посетил пещеру, опросил очевидцев, описал останки 68 человек, собрал и выкупил у населения сохранившиеся артефакты.
Археологический памятник Куэва-де-лос-Мурсьелагос. (A) Расположение пещеры на юго-востоке Испании (Андалусия, Альбуньоль). (B) Профиль высоты (с востока на запад) ущелья Ангостурас. (C) Вид с севера на ущелье Ангостурас и вход в пещеру. (D) План пещеры, выполненный с помощью 3D-модели. Ист.: F. Martínez-Sevilla et al. Science advances, 2023.
Долгое время в научном мире существовали сомнения в древности и даже в подлинности находок. Однако проведённый в 1970-х годах радиоуглеродный анализ датировал растения и древесину, из которых сделаны артефакты, эпохой неолита (около 5 тысяч лет до нашей эры). В 1980-х годах историк и известный специалист по древнему текстилю Кармен Альваро Хинер (Carmen Alfaro Giner) изучила все сохранившиеся плетёные предметы из пещеры, описала технологию их изготовления и определила материал как волокна эспарто или ковыля тянущегося (Stipa tenacissima). Примечательно, что и эспарто, и техники его плетения до сих пор используют местные мастера. В середине 1990-х годов группа исследователей с помощью спектрофотометрического анализа обнаружила на семи корзинах геометрические украшения из окрашенных волокон.
Широкое распространение и использование в повседневной жизни предметов из органического сырья (древесины, растений, кожи, текстиля) в доисторическую эпоху зафиксировано неоднократно. Однако недолговечность таких артефактов делает каждую редкую находку подобного типа крайне важной для научного изучения. В Южной Европе хорошая сохранность предметов из органических материалов, относящихся к периодам мезолита и неолита (7 и более тысяч лет назад), обычно обусловлена специфическими условиями – например, заболачиванием, обугливанием или высыханием археологического памятника. К последнему варианту относятся находки из пещеры Летучих мышей. На сегодняшний день они составляют наиболее хорошо сохранившуюся коллекцию археологических материалов из растительных волокон в Южной Европе.
Находки в пещере и реконструкция одной из сандалий. Иллюстрации из книги Гонгора-и-Мартинеса «Antigüedades Prehistóricas de Andalucía» (Imprenta a cargo de C. Moro, 1868).
Новое исследование включает 76 органических предметов: 65 – из растительных волокон, 10 – из древесины (один из которых составной: из дерева, тростника и растительных волокон) и один – из тростника. Изучение комплекса деревянных находок пока не закончено, поэтому в опубликованной в Science Advances статье упомянуто лишь два: неизвестного назначения заострённая палочка из ветки земляничного дерева (Arbutus unedo) и молоток из древесины оливкового дерева (Olea europaea). Последний, судя по отметинам на поверхности, использовался для обработки растительных волокон.
Находки органического происхождения эпохи неолита: фрагменты корзин,сандалия деревянная палочка (возможно, палка-копалка), Ист.: F. Martínez-Sevilla et al. Science advances, 2023.
Авторы подтвердили выводы Альфаро Хинер относительно сырья для изготовления плетёных изделий – во всех образцах использовалась трава эспарто. При этом половина находок была сделана из эспарто, подвергнутого обработке, ещё чуть более 40% – из необработанного, а остальное – из комбинации того и другого. Для разных по назначению предметов мастера подбирали листья разного размера, например, для сумок использовались более широкие. Также исследователи определили несколько техник переплетения волокон и два вида плетёных сандалий. Кроме того, было замечено, что лишь часть образцов обуви имела следы износа – вероятно, некоторые сандалии изготовили специально для погребения.
Находки органического происхождения, датированные эпохой мезолита: корзины и веревки. F. Martínez-Sevilla et al. Science advances, 2023.
С помощью радиоуглеродного метода авторы датировали 14 объектов и получили два временных отрезка: с 7950 по 7360 год до нашей эры и с 4370 по 3740 год до нашей эры. Эти данные позволяют говорить, что часть предметов была изготовлена намного раньше, чем считалось до этого. Исследователи резюмируют, что предметы, датированные VIII тысячелетием до нашей эры, были созданы охотниками-собирателями в эпоху мезолита, а находки V-IV тысячелетия до нашей эры принадлежали уже земледельцам эпохи неолита. Похоже, что учёные представляли себе мезолитическое общество несколько более простым, чем оно было на самом деле.
Биологические часы влияют на метастазирование рака груди.
Суточным ритмам так или иначе подчиняются все наши органы, ткани и клетки, и злокачественные клетки тут не исключение. Хотя на самом деле долгое время считалось, что биологические часы в опухолях не работают — просто потому, что в них очень много мутаций и они давно забыли, что такое нормальная, здоровая молекулярная биология. Известно, что поломки во внутренних часах повышают вероятность онкозаболеваний; на это указывают и многие экспериментальные исследования, и клинические наблюдения — у людей, работающих в ночные смены, чаще появляются злокачественные новообразования. Но, повторим ещё раз, про саму опухоль принято было думать, что на неё никакие часы уже не влияют.
Клетки рака груди. (Фото: NIH Image Gallery / Flickr.com)
Тем не менее, это не так; в статье в Nature сотрудники Швейцарской высшей технической школы Цюриха и Базельского университета пишут, что суточные ритмы влияют на метастазирование. Сначала исследователи заметили, что у подопытных мышей с опухолями число метастазных клеток, то есть таких, которые покинули опухоль и стали блуждать по организму, меняется в течение дня. То же самое, как оказалось, происходит у людей: у тридцати пациенток с раком груди брали кровь в 4 часа утра и в 10 часов утра, и в 4 утра уровень блуждающих раковых клеток был заметно выше — не всегда, но в 80% случаев.
Тогда исследователи снова вернулись к мышам: им пересаживали образцы опухоли и снова считали количество метастазных клеток в разное время суток. Днём таких клеток у мышей было намного, намного больше, подчас аж в 88 раз больше, чем ночью. Тут надо не забывать, что мыши — животные сумеречные и ночные, днём они отдыхают. То есть результат, на самом деле, оказался тот же: клетки предпочитают покидать опухоль, когда по суточным ритмам наступает время отдыха. Более того, метастазные клетки, отправившиеся блуждать по организму во время отдыха, с большей вероятностью образуют новую опухоль на новом месте — по сравнению с теми метастазными клетками, которые отправились странствовать во время бодрствования.
Возможно, полученные результаты не так уж удивительны: раковая опухоль существует не в вакууме, на неё действуют множество разных молекулярных сигналов, гормонов и пр. А уровень гормонов и других биоактивных молекул подчиняется суточным ритмам. Пусть свои часы у раковых клеток сломаны, сигнальные молекулы извне они всё равно воспринимают. Какие именно это молекулы, ещё предстоит выяснить, и точно так же предстоит выяснить, все ли виды рака реагируют подобным образом на чередование сна и бодрствования. Проблема тем сложнее, что в некоторых случаях онкобольные, которые мало спят, чаще и быстрее погибают от болезни, а сбитые биологические часы у мышей не просто повышают вероятность возникновения опухоли, но и делают её более агрессивной. То есть дело не в том, чтобы меньше спать — механизм, который связывает суточные ритмы и метастазирование, более сложен и требует дальнейшего изучения.
С одной стороны, добавочные хромосомы помогают раковым клеткам быстрее делиться, с другой, они добавляют им уязвимости.
Клетки животных крайне тяжело переносят изменения в числе хромосом. Например, человеческим клеткам полагается двадцать три пары хромосом, и именно столько их должно оставаться для нормальной жизни. Если исчезнет какая-нибудь одна хромосома из пары, или, наоборот, появится лишняя копия (то есть одна и та же хромосома окажется в трёх экземплярах), организм ждёт тяжёлая патология. Самый знаменитый пример тут – синдром Дауна, или трисомия по двадцать первой хромосоме: у хромосомы номер двадцать один появляется третий экземпляр. При этом бывает, что у взрослого человека в каких-то клетках некоторые хромосомы утрачиваются, а некоторые появляются. Но таких клеток либо немного, либо такое случается, когда клетки уже не делятся и могут дожить свой век с хромосомной аномалией, не слишком беспокоя соседей и весь орган в целом. (Хотя даже поздние потери хромосом не проходят бесследно – во всяком случае, если речь идёт об Y-хромосоме.)
Хромосомы из клетки человеческого рака груди. Клетка была с исключительной хромосомной аномалией – число хромосом, вместо положенных сорока шести, дошло у неё примерно до четырёхсот.
Однако есть и такие клетки, в которых недостаток или избыток хромосом встречается очень часто, и которые как будто не испытывают от хромосомных аномалий никаких неудобств. Это клетки злокачественные. В 90% случаев злокачественных опухолей и в 75% случаев онкозаболеваний крови в больных клетках обнаруживается анеуплоидия – то есть в них есть лишние хромосомы или хотя бы очень крупные куски хромосом. Но если про обычные мутации, когда в отдельном гене меняются несколько генетических букв, можно вполне уверенно говорить, полезны они раковым клеткам или вредны, то масштабные хромосомные аномалии до сих пор во многом остаются загадкой. Их можно наблюдать, подсчитывать, описывать, но не всегда ясно, что чувствуют клетки с лишними или недостающими хромосомами: помогает ли им это делиться «по-раковому» или мешает, или это просто побочный эффект каких-то молекулярных процессов, не имеющий ни плюсов, ни минусов.
Сотрудники Йельского университета сумели в какой-то мере в этом разобраться: в статье в Science они пишут, что как минимум три хромосомных аномалии идут раковым клеткам на пользу. Аномалия эта состоит в добавочной первой хромосоме, седьмой и восьмой. Относительно первой хромосомы имеется виду, что её лишняя копия присутствует не целиком, но бо́льшей частью. (Она вообще самая большая из наших хромосом и несёт в себе около 2000 генов). Исследователи модифицировали генетический редактор CRISPR/Cas так, чтобы с его помощью можно было добавлять или удалять из клетки целые хромосомы. Новым вариантом генетического редактора обработали клетки меланомы, рака яичников и рака желудка – во всех них был тот самый лишний кусок первой хромосомы, и все они после его исчезновения стали делиться заметно медленнее. Когда клетки с лишней первой хромосомой и клетки без неё вводили мышам, то у мышей в обоих случаях появлялись опухоли. Но те опухоли, которые вырастали из клеток с лишней хромосомой, получались в 25 раз крупнее.
Рост клеток стимулировала и лишняя седьмая хромосома, и лишняя и восьмая хромосома, но лишняя первая всё-таки сильнее подстёгивала деление. На том куске первой хромосомы, который удерживали у себя раковые клетки, есть ген, который мешает работать белку р53 – а он, как известно, считается одним из главных предохранителей от злокачественного перерождения. То есть лишняя копия первой хромосомы сильнее подавляет молекулярную противораковую защиту.
С другой стороны, та же первая хромосома несёт на себе гены, усиливающие эффект от определённых лекарственных веществ. И действительно, когда раковые клетки лишали лишней первой хромосомы, они лучше сопротивлялись некоторым экспериментальным препаратам. То есть анеуплоидия – появление лишних хромосом – даёт раковым клеткам как плюсы, так и минусы: они начинают быстрее делиться, но одновременно становятся более уязвимыми для лечения (во всяком случае, если речь идёт о лишней первой хромосоме).
В перспективе нужно будет проверить, что дают раковым клеткам другие лишние хромосомы, как поодиночке, так и в комбинации друг с другом. Зная, какие бонусы от анеуплоидии получают злокачественные клетки, можно продумать новые методы лечения, которые будут целенаправленно бить по уязвимым местам, возникающим из-за конкретных хромосомных аномалий.