ПРЕЗЕНТАЦИЯ АНТИГЕНА МОЛЕКУЛАМИ ГКГ КЛАССА II

В то время как молекулы ГКГ класса I предназначены для представления фрагментов белка Т-клеткам-киллерам, молекулы ГКГ класса II представляют пептиды Т-клеткам-помощникам. И в отличие от молекул ГКГ класса I, которые экспрессируются почти на всех видах клеток, молекулы класса II экспрессируются исключительно на клетках иммунной системы. В этом есть смысл. Молекулы класса I специализируются на отображении белков, которые вырабатываются внутри клетки, поэтому повсеместное распространение молекул класса I дает цитотоксическим T-лимфоцитам (CTL) возможность проверить большинство клеток организма на наличие инфекции. С другой стороны, молекулы ГКГ класса II функционируют как рекламные щиты, которые рекламируют то, что происходит вне клетки, чтобы предупредить Т-клетки-помощники об опасности. Следовательно, для этой задачи требуется относительно небольшое количество клеток, экспрессирующих класс II – как раз достаточно, чтобы взять пробы окружающей среды в различных частях тела.

Два белка, составляющие молекулы ГКГ класса II (называемые α- и β-цепями), образуются в цитоплазме и вводятся в эндоплазматический ретикулум (ER), где они связываются с третьим белком, называемым инвариантной цепью. Этот белок с инвариантной цепью выполняет несколько функций. Во-первых, он находится в канавке молекулы ГКГ класса II и не дает ей захватывать другие пептиды в ER. Это важно, потому что ER полон эндогенных пептидов, которые обработаны протеасомами для загрузки в молекулы ГКГ класса I. Если бы эти фрагменты белка загружались в молекулы класса II, то молекулы ГКГ класса I и II содержали бы один и тот же тип пептидов, а именно пептиды, вырабатываемые в клетке. Поскольку цель состоит в том, чтобы молекулы ГКГ класса II представляли антигены, поступающие извне клетки, то есть экзогенные белки, инвариантная цепь выполняет важную функцию, действуя как “сопровождающий”, который гарантирует, что “неподходящие кандидаты” (эндогенные пептиды) не будут захвачены молекулами ГКГ класса II в эндоплазматический ретикулум (ER).

Другая функция инвариантной цепи состоит в том, чтобы направлять молекулы ГКГ класса II через диктиосому в специальные пузырьки в цитоплазме, называемые эндосомами. Именно внутри эндосом молекулы ГКГ класса II загружаются пептидами. В настоящее время считается, что в то время как молекулы ГКГ класса II пробиваются из эндоплазматического ретикулума (ER) в эндосому, белки, которые находятся вне клетки, заключаются в фагосому и перемещаются в клетку. Затем эта фагосома сливается с эндосомой, и ферменты, присутствующие в эндосоме, расщепляют экзогенные белки на пептиды. В течение этого времени эндосомальные ферменты также разрушают всю инвариантную цепочку, за исключением части, называемой CLIP, которая фактически защищает канавку молекулы ГКГ. Удивительно, но, хотя экзогенные белки и инвариантная цепь разрубаются на куски ферментами в эндосоме, сама молекула ГКГ класса II остается невредимой. Предположительно, это связано с тем, что молекула ГКГ искусно сложена так, что ферменты не могут получить доступ к своим участкам расщепления.

Тем временем клеточный белок, называемый HLA-DM, который также попал в эндосому, катализирует высвобождение CLIP, позволяя загружать экзогенный пептид в теперь пустую канавку молекулы ГКГ класса II. Но HLA-DM делает больше, чем просто выбрасывает CLIP, чтобы освободить место для пептида. HLA-DM конкурирует с потенциальными пептидами за связывание с молекулой ГКГ класса II, гарантируя, что будут представлены только те пептиды, которые прочно связываются. Наконец, комплекс ГКГ с пептидом транспортируются на поверхность клетки для отображения.

Важно понимать, что существуют два отдельных места загрузки и пути для молекул ГКГ класса I и класса II. Именно это разделение мест загрузки и путей позволяет рекламному щиту класса I рекламировать то, что происходит внутри клетки (для Т-клеток-киллеров), а рекламному щиту класса II рекламировать то, что происходит снаружи (для Т-клеток-помощников).

Перевод книги LAUREN SOMPAYRAC "HOW THE IMMUNE SYSTEM WORKS", продолжение следует.

Корона шепчет: "Сделай прививку!"
А бабушка всегда говорила: "Чаю с лимоном и конфетку с коньяком!"

Перевод комментария педиатра с 40-летним стажем Аллана Каннингама (Allan Cunningham) к статье о Тамифлю. Примечания переводчика — ⟨в угловых скобках⟩ и в списке источников в конце.

Оуэн Дайер напоминает, что мы потратили миллиарды долларов США на лекарство, которое приносит больше вреда, чем пользы [1]. То же самое можно сказать и о вакцинах против гриппа. Мы так часто слышим о жизненной важности прививок от гриппа, что будет неприятным сюрпризом узнать, что они повышают риск других заболеваний, вызываемых риновирусами, коронавирусами, респираторно-синцитиальными вирусами, вирусами парагриппа, аденовирусами, метапневмовирусами и энтеровирусами. Это было обнаружено по крайней мере в двух исследованиях, не получивших должного внимания со стороны органов здравоохранения. Когортное исследование здоровых детей в Австралии показало, что сезонная прививка от гриппа удваивает риски негриппозных вирусных инфекций, а в целом вакцина увеличивала риски всех острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ), включая грипп, на 73% [2, таблица 2]. Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование среди детей Гонконга показало, что прививка от гриппа увеличивает риски негриппозных ОРВИ почти в пять раз, а вместе с гриппом — в три раза [3, таблица 3]. Насколько мне известно, эти оценки нигде не были опубликованы в явном виде. Их нет в аннотациях статей, поэтому вам придётся обратиться непосредственно к таблицам и посмотреть на числа.

Что происходит? Года за годом нам говорят, что вакцины против гриппа эффективны на 60%... на 30%... на 45%... и т. д. Означает ли это, что они предотвращают значительную часть всех ОРВИ? Нет, эти оценки основаны на нерандомизированных исследованиях, известных как «тест-отрицательные исследования типа случай–контроль», которые рассматривают только грипп и не делают попыток учесть 200 с лишним других респираторных вирусов ⟨см. [4, 5]⟩. Более того, они не пытаются изучить побочные эффекты вакцин, такие как судороги, нарколепсию, синдром Гийена–Барре или глазореспираторный синдром ⟨описания см. например в бюллетене ВОЗ [6]⟩.

Как вакцины против гриппа могут повышать риск других инфекций? Возможны как минимум два механизма. Во-первых, они вероятно изменяют нашу иммунную систему, повышая восприимчивость к другим инфекциям, что наблюдалось, например, при использовании адсорбированной коклюшно-дифтерийно-столбнячной (АКДС) и других вакцин [7]. Во-вторых, существует явление «вирусной интерференции», когда одна вирусная инфекция стимулирует врожденную иммунную систему для обеспечения временной и неспецифической защиты от других вирусов. Предотвращая заражение гриппом, вакцина может предотвратить и этот неожиданный, но полезный побочный эффект. В статье Коулинга эта возможность обсуждается довольно подробно [3]. Недавнее исследование популяционной динамики вирусов показало, что по крайней мере грипп А предотвращает последующие риновирусные инфекции, а грипп В — аденовирусные [8].

В настоящее время в США вакцинация против сезонного гриппа рекомендуется ежегодно для всего населения (за исключением младенцев до 6 месяцев). Важно понимать, что эта политика была введена без опоры на результаты рандомизированных контролируемых исследований безопасности и эффективности вакцин. Когда задумывалась рутинная вакцинация здоровых детей раннего возраста, некоторые эксперты в области педиатрии и инфекционных заболеваний выступали с предупреждениями. В частности, Кеннет Макинтош в 2000 году призывал к проведению многолетних многоцентровых рандомизированных экспериментов [9]. Он открыто выражал беспокойство, что риски ежегодной вакцинации могут перевесить её пользу. Двадцать лет спустя мы должны спросить: «Какой вред наносят ежегодные прививки от гриппа? Где находится баланс между рисками и пользой?».

Одной из нерешённых проблем является влияние сезонных прививок от гриппа на популяционный иммунитет. Люди, перенесшие грипп, могут иметь впоследствии более широкую и длительную защиту против целого ряда вирусов гриппа. Первые инфекции у детей могли бы обеспечить такую защиту — феномен, известный как «импринтинг» ⟨«первичный антигенный грех»⟩ — но вакцинация лишает их этой возможности. Кроме того, защита взрослых, всё ещё несущих в себе этот «отпечаток детства», может быть подорвана сезонной вакцинацией. Такое наблюдалось у людей среднего возраста во время эпидемии гриппа A(H3N2) в Канаде в 2018/2019 году; вакцинированные почти в пять раз чаще заболевали от одного из вариантов вируса A(H3N2), по сравнению с невакцинированными [10]. Что мы делаем с популяционным иммунитетом при массовой ежегодной вакцинации от гриппа? Становятся ли наши эпидемии более мягкими или более тяжёлыми? Какое влияние окажут годы применения сезонных вакцин на следующую пандемию? Помните пандемию свиного гриппа 2009 года? В Квебеке риск тяжёлой болезни прогрессивно возрастал с ростом количества прививок, сделанных в предыдущие годы, и у привитых пять раз за пять лет он был в три раза выше, чем у не привитых [11].

В США типичным элементом агитации, призывающей делать ежегодные прививки от гриппа, являются математические оценки смертности от гриппа, предоставляемые Центрами по контролю и профилактике заболеваний ⟨CDC⟩. Начиная с сезона 2010–2011 годов эти оценки составляют от 12000 до 79000 смертей каждый сезон. Эти числа намного выше фактических, зафиксированных в свидетельствах о смерти или в системе наблюдения за гриппом по результатам лабораторных тестов. Пока мы ждём более точных оценок, не праздным будет вопрос, что мы увидим, если уделим другим респираторным вирусам такое же внимания, какое уделяем гриппу. Если, как это обнаружено в упомянутых выше исследованиях, вакцины против гриппа повышают общий риск ОРВИ, то увеличивается ли смертность от ОРВИ? От Тамифлю и вакцин против гриппа больше вреда, чем пользы?

Источники

[1] Dyer O. “What did we learn from Tamiflu?” («Чему нас научил Тамифлю?»), BMJ, 2020, 368:m626.

См. также более полную статью в открытом доступе — Gupta Y. K., et al. “The Tamiflu fiasco and lessons learnt” («Фиаско Тамифлю и извлечённые уроки»), Indian journal of pharmacology, 2015, 47(1):11–16.

[2] Kelly H., et al. “Vaccine Effectiveness Against Laboratory-confirmed Influenza in Healthy Young Children: A Case-Control Study” («Эффективность вакцины против лабораторно подтвержденного гриппа у здоровых детей младшего возраста: когортное исследование»), The Pediatric infectious disease journal, 2011, 30(2):107–111.

Отношение шансов близко к отношению рисков (вероятностей), когда последние малы. Шансы негриппозных инфекций у привитых 90/24=3,75 в 2,13 раза больше, чем у не привитых (171-90)/(70-24)=81/46=1,76 (синий прямоугольник). Авторы обращают на это внимание, но фактор вакцины отвергают как биологически невероятный. Если к инфекциям добавить грипп (красный прямоугольник, 171+48 и 90+14), то получится 1,73, то есть на 73% больше:

[3] Cowling B. J., et al. “Increased Risk of Noninfluenza Respiratory Virus Infections Associated With Receipt of Inactivated Influenza Vaccine” («Повышенный риск негриппозных респираторных вирусных инфекций, связанный с прививкой инактивированной вакциной против гриппа»), Clinical Infectious Diseases, 2012, 54(12):1778–1783.

Отношение шансов близко к отношению рисков (вероятностей), когда последние малы. Шансы негриппозных инфекций у привитых 20/19=1,053 в 4,91 раза больше, чем у не привитых 3/14=0,214 (синие прямоугольники). Если к инфекциям добавить грипп (красные прямоугольники, 20+3+3 и 3+0+3, то получится 3,19 (в оригинале 3,17):

[4] Sullivan S. G., et al. “Theoretical Basis of the Test-Negative Study Design for Assessment of Influenza Vaccine Effectiveness” («Теоретические основы тест-отрицательных исследований эффективности вакцин против гриппа»), American Journal of Epidemiology, 2016, 184(5):345–353.

Тест-отрицательные исследования имеют те же недостатки, что и традиционные обсервационные исследования; их влияние на оценки эффективности вакцин не известно; главные достоинства — высокая скорость и низкая стоимость.

[5] Shi M., et al. “A comparison of the test-negative and the traditional case-control study designs for estimation of influenza vaccine effectiveness under nonrandom vaccination” («Сравнение тест-отрицательных и традиционных исследования типа случай–контроль для оценки эффективности вакцин против гриппа при неслучайной вакцинации»), BMC Infectious Diseases, 2017, 17:757.

Тест-отрицательные исследования дают достоверную оценку эффективности вакцин против гриппа, если эти вакцины не влияют на вероятность других ОРВИ и на вероятность обращения к врачу.

[6] «Гриппозная вакцина: наблюдаемый уровень поствакцинальных реакций (2012 г.)», Бюллетень ВОЗ, июль 2012.

[7] Benn C. S., et al. “A small jab — a big effect: nonspecific immunomodulation by vaccines” («Большой эффект маленького укола: неспецифическая иммуномодуляция после прививок»), Trends in Immunology, 2013, 34(9):431–439.

Неспецифические эффекты вакцин отвергались или игнорировались, поскольку их трудно объяснить с биологической точки зрения. Однако эти эффекты проявляются в рандомизированных контролируемых экспериментах и заслуживают дальнейших исследований. Эпидемиологические данные подтверждаются новыми свидетельствами того, что вакцины вызывают перекрестную реактивность и тренируют врожденную иммунную системы, и что эти эффекты могут быть как полезными, так и вредными. По нашему мнению, необходимо начать более системное и непредвзятое изучение влияние вакцин, чтобы понять как именно иммунная система обучается и как можно оптимизировать её обучение для повышения общего иммунитета и снижения заболеваемости.

[8] Nickbakhsh S., et al. “Virus–virus interactions impact the population dynamics of influenza and the common cold” («Взаимодействие вирусов влияет на популяционную динамику гриппа и простуды»), Proceedings of the National Academy of Sciences, 2019, 116(52):27142–27150.

[9] McIntosh K., Lieu T. “Is it time to give influenza vaccine to healthy infants?” («Пора ли прививать от гриппа здоровых детей?»), The New England Journal of Medicine, 2000, 342:275–276.

[10] Skowronski D. M., et al. “Paradoxical clade- and age-specific vaccine effectiveness during the 2018/19 influenza A(H3N2) epidemic in Canada: potential imprint-regulated effect of vaccine (I-REV)” («Парадоксальная зависимость эффективности вакцины от варианта вируса и возраста человека во время эпидемии гриппа A(H3N2) в Канаде в 2018/2019 году: потенциальный импринтинг от вакцины»), Eurosurveillance, 2019, 24(46):1900585.

[11] Skowronski D. M., et al. “Association between the 2008–09 Seasonal Influenza Vaccine and Pandemic H1N1 Illness during Spring–Summer 2009: Four Observational Studies from Canada” («Связь между сезонной вакциной против гриппа 2008–2009 годов и заболеваемостью пандемическим гриппом H1N1 в период весны–лета 2009 года: четыре обсервационных исследования в Канаде»), PLOS Medicine, 2010, 7(4):e1000258.

UPD: К статье есть вопросы #comment_224137817

Это обзорный пост об аллергии. Здесь будет немного истории и общие сведения о реакциях гиперчувствительности. Мой последний суммирующий пост про иммунитет здесь.

На всякий случай предупрежу, что я не занимаюсь диагностикой и лечением иммунных болезней, пожалуйста, не нужно скидывать свои анализы и спрашивать про лечение. Я буду давать общие сведения о лекарствах, но это не призыв к их использованию, консультируйтесь со своим лечащим врачом :-)

История

На рубеже 19-го и 20-го веков известный в научных кругах исследовать Шарль Рише изучал воздействие ядов на организм животных. Пока Рише искал минимальную смертельную дозу яда, обнаружился необычный эффект. Собаки, которые выжили после первого введения яда, вдруг погибали после введения гораздо меньшей дозы токсина. Ученый выясняет, что всё дело в реакции организма на чужеродный белок и называет эту реакцию анафилаксией. Для нового термина он использует греческие слова ana (против) и phylaxis (защита). В 1913 году Шарлю Рише присудили Нобелевскую премию в области физиологии и медицины «в знак признания его работ по анафилаксии».

Примерно в эти же годы австрийские ученые Клеменс Пирке и Бела Шик пишут монографию “Болезнь сыворотки”, в которой описывают реакцию организма, возникающую в ответ на повторное введение вакцины. Реакцию избыточной чувствительности на сыворотку Пирке называет термином аллергия, соединив греческие слова allos (другой, чужой) и ergon (действие).

Чуть позже Пирке изобретает метод диагностики туберкулезной инфекции: белковый экстракт микобактерий (туберкулин) наносили бурчиком на кожу и наблюдали, как сильно покраснеет и набухнет место скарификации. Так появилась проба Пирке. Годом позже французский врач Шарль Манту предложил вводить туберкулин внутрикожно, и сегодня мы знаем это исследование как пробу Манту. Туберкулиновые реакции являются проявлениями аллергии.

В 1923 году американские врачи Артур Кока и Роберт Кук публикуют работу «О классификации феномена гиперчувствительности», где вводят ещё один термин - атопия (от греч. a - отрицание + topos - место). Под атопией авторы понимали наследственную предрасположенность к аллергическим реакциям.

Так начался век аллергологии. Так начинается моя серия статей о патологии иммунитета.

Определяемся с понятиями

Аллергические реакция - избыточная реакция иммунной системы, не имеющая защитного значения для организма и развивающаяся в ответ на воздействие антигенов, которые называют аллергенами.

Напомню, что антиген - это любое вещество, которое является чужеродным для нашего организма. Сам термин “антиген” предполагает нечто генетически чуждое тканям. Любое вещество, которое не кодируется нашими генами, может считаться антигеном. Так как гены кодируют белковые последовательности, то и антигены тоже зачастую являются белками. Кроме белков антигенами могут стать углеводы (полисахариды) и их соединения (например, липополисахарид - компонент стенки бактерий). Ещё существуют вещества, которые в силу маленького размера сами по себе не могут вызвать иммунный ответ, но при соединении с белками превращаются в антиген. Такие вещества называется гаптенами.

Подчеркивая излишнюю чувствительности иммунитета в аллергических реакциях, придумали и другой термин - реакция гиперчувствительности.

Итак, аллергия - сильная реакция иммунитета на антиген. Не всякий антиген может стать аллергеном. Чтобы вещество получило звание аллергена, ему надо обладать следующими свойствами:

- маленькая молекулярная масса;

- способность проникать в ткани без их повреждения;

- легко растворяться в жидкостях;

- быть относительно стабильными (по крайней мере, не разрушаться до тех пор, пока не разовьется аллергическая реакция).

Какие бывают аллергены

Существуют разные классификации аллергенов, и утомлять этим я вас не стану, но если вдруг хочется утомиться, вот картинка:

Как видите, аллергенов очень много и любое мало-мальски сложное вещество может вызвать аллергию. Тут как повезет.

Если говорить о бытовых аллергенах, то главным врагом здесь является домашняя пыль. В её состав входят частицы одежды, постельного белья, мебели, книг, плесневые грибы, частицы тараканов или других домашних насекомых, бактерии и другие компоненты. Но основной аллергенный компонент - клещи (живые, мертвые, их экскременты и части тела). Они живут в постельном белье, подушках, диванах, креслах или мягких игрушках и питаются чешуйками человеческой кожи.

Клещи в домашней пыли (house dust mites)

Среди пищевых аллергенов больше всего продуктов с животными и растительными белками: молоко и яйца, мясо, рыба и морепродукты, пищевые злаки, бобовые, орехи и др. Сюда же относятся пищевые добавки (антиокислители, красители, ароматизаторы и другие вещества).

Бывает, что вначале аллергия появляется на один аллерген, а потом вызывается и другим, схожим веществом. Такая аллергия называется перекрестной.

Какие бывают аллергии

Казалось бы, обнаружили новую болезнь, дали ей название, чего ещё надо этим неуемным ученым? А ещё надо бы сделать классификацию.

Поэтому в 1969 году была принята классификация реакций гиперчувствительности (по Джеллу и Кумбсу). Эта классификация учитывает не только аллергию, но и другие чрезмерные реакции иммунитета (например, аутоиммунные расстройства).

На данный момент выделяют пять типов гиперчувствительности:

Тип I или анафилактический, связан с антителами класса E (IgE) и базофилами; к этому типу относится класическая аллергия;

Тип II - цитотоксический или цитолитический, связан с атакой антител IgG и IgM на собственные клетки;

Тип III - реакция, опосредованная образованием иммунных комплексов, связан с осаждением комплекса антитело+антиген на тканях;

Тип IV - гиперчувствительность замедленного типа, связан с Т-лимфоцитами киллерами;

Тип V гиперчувствительности (не во всех классификациях существует) тоже связан с антителами и в чем-то похож на II тип гиперчувствительности.

Не стоит сейчас заморачиваться с этими типами, мы их подробнее разберем в следующих постах. Каждый тип гиперчувствительности задействует “свой” комплекс иммунных механизмов и характеризуется разным временем развития. Время развития аллергии настолько важное, что для этого тоже придумали классификацию: немедленные, поздние и замедленные аллергические реакции.

Немедленные реакции развиваются очень быстро, в течение нескольких минут или десятков секунд. Сюда относятся, например, укусы насекомых и аллергию на пыльцу.

Поздние реакции развиваются через несколько часов после контакта с аллергеном. К этому типу реакций относят, например, гемолитическую анемию новорожденных (при резус-конфликте).

Замедленные реакции проявляются через 2 - 3 суток. К ним относится проба Манту.

Подведу краткий итог. Аллергия - это чрезмерная реакция иммунитета на антиген. Антиген в данном случае называется аллергеном. В развитии аллергий участвуют разные иммунные клетки и биологические вещества. У разных аллергий разная скорость развития. О конкретных механизмах аллергий расскажу в следующих постах. Всем здоровья и лояльного иммунитета!