Как работает иммунная система, лекция 4 ч. 3 (ч. 40)
ПРЕЗЕНТАЦИЯ АНТИГЕНА МОЛЕКУЛАМИ ГКГ КЛАССА II
В то время как молекулы ГКГ класса I предназначены для представления фрагментов белка Т-клеткам-киллерам, молекулы ГКГ класса II представляют пептиды Т-клеткам-помощникам. И в отличие от молекул ГКГ класса I, которые экспрессируются почти на всех видах клеток, молекулы класса II экспрессируются исключительно на клетках иммунной системы. В этом есть смысл. Молекулы класса I специализируются на отображении белков, которые вырабатываются внутри клетки, поэтому повсеместное распространение молекул класса I дает цитотоксическим T-лимфоцитам (CTL) возможность проверить большинство клеток организма на наличие инфекции. С другой стороны, молекулы ГКГ класса II функционируют как рекламные щиты, которые рекламируют то, что происходит вне клетки, чтобы предупредить Т-клетки-помощники об опасности. Следовательно, для этой задачи требуется относительно небольшое количество клеток, экспрессирующих класс II – как раз достаточно, чтобы взять пробы окружающей среды в различных частях тела.
Два белка, составляющие молекулы ГКГ класса II (называемые α- и β-цепями), образуются в цитоплазме и вводятся в эндоплазматический ретикулум (ER), где они связываются с третьим белком, называемым инвариантной цепью. Этот белок с инвариантной цепью выполняет несколько функций. Во-первых, он находится в канавке молекулы ГКГ класса II и не дает ей захватывать другие пептиды в ER. Это важно, потому что ER полон эндогенных пептидов, которые обработаны протеасомами для загрузки в молекулы ГКГ класса I. Если бы эти фрагменты белка загружались в молекулы класса II, то молекулы ГКГ класса I и II содержали бы один и тот же тип пептидов, а именно пептиды, вырабатываемые в клетке. Поскольку цель состоит в том, чтобы молекулы ГКГ класса II представляли антигены, поступающие извне клетки, то есть экзогенные белки, инвариантная цепь выполняет важную функцию, действуя как “сопровождающий”, который гарантирует, что “неподходящие кандидаты” (эндогенные пептиды) не будут захвачены молекулами ГКГ класса II в эндоплазматический ретикулум (ER).
Другая функция инвариантной цепи состоит в том, чтобы направлять молекулы ГКГ класса II через диктиосому в специальные пузырьки в цитоплазме, называемые эндосомами. Именно внутри эндосом молекулы ГКГ класса II загружаются пептидами. В настоящее время считается, что в то время как молекулы ГКГ класса II пробиваются из эндоплазматического ретикулума (ER) в эндосому, белки, которые находятся вне клетки, заключаются в фагосому и перемещаются в клетку. Затем эта фагосома сливается с эндосомой, и ферменты, присутствующие в эндосоме, расщепляют экзогенные белки на пептиды. В течение этого времени эндосомальные ферменты также разрушают всю инвариантную цепочку, за исключением части, называемой CLIP, которая фактически защищает канавку молекулы ГКГ. Удивительно, но, хотя экзогенные белки и инвариантная цепь разрубаются на куски ферментами в эндосоме, сама молекула ГКГ класса II остается невредимой. Предположительно, это связано с тем, что молекула ГКГ искусно сложена так, что ферменты не могут получить доступ к своим участкам расщепления.
Тем временем клеточный белок, называемый HLA-DM, который также попал в эндосому, катализирует высвобождение CLIP, позволяя загружать экзогенный пептид в теперь пустую канавку молекулы ГКГ класса II. Но HLA-DM делает больше, чем просто выбрасывает CLIP, чтобы освободить место для пептида. HLA-DM конкурирует с потенциальными пептидами за связывание с молекулой ГКГ класса II, гарантируя, что будут представлены только те пептиды, которые прочно связываются. Наконец, комплекс ГКГ с пептидом транспортируются на поверхность клетки для отображения.
Важно понимать, что существуют два отдельных места загрузки и пути для молекул ГКГ класса I и класса II. Именно это разделение мест загрузки и путей позволяет рекламному щиту класса I рекламировать то, что происходит внутри клетки (для Т-клеток-киллеров), а рекламному щиту класса II рекламировать то, что происходит снаружи (для Т-клеток-помощников).
Перевод книги LAUREN SOMPAYRAC "HOW THE IMMUNE SYSTEM WORKS", продолжение следует.