Статья «Белковая вселенная»

Команда MIP недавно опубликовала свою статью в Nature Communications под названием Взаимосвязи последовательности-структуры-функции во вселенной микробных белков[1]. В этой статье исследуется представление о том, что белки с похожими последовательностями не обязательно будут создавать похожие структуры, выполняющие одни и те же функции, вопреки давнему убеждению среди ученых.

Используя базу данных MIP, которую помогли создать добровольцы WCG, в статье исследуются примеры, когда белки, сходные по последовательности, выполняют разные функции.

Команда MIP проанализировала 2 миллиона белковых последовательностей, которые не имели известной структуры ни в одной другой базе данных. Затем они использовали методы Rosetta и DMPFold для прогнозирования белковых структур в трехэтапном процессе. Чтобы отфильтровать прогнозы низкого качества, они сначала определили пороговое количество остатков катушек (которые образуют спирали), выше которого структуры не были надежными. Во-вторых, они использовали оценки достоверности и качества для определения прогнозируемого качества[2]. В-третьих, приоритет был отдан моделям в соответствии с 2 методами. В итоге было идентифицировано и охарактеризовано около 200 000 моделей.

Рисунок 1. Блок-схема процесса для получения ~ 200 000 моделей белков de novo, охватывающих разнообразное пространство последовательностей [1]. Повторно использовано из статьи Koehler et al., Nature Communications, 2023 г., с разрешения под лицензией Creative Common CCBY3.0.

Эта новая база данных дает уникальное представление о микробиоме кишечника, поскольку она отличается по охвату и объему от предыдущих усилий. Исследователи сравнили набор из 200 000 моделей с базой данных PDB90 из Банка данных белка и других баз данных белковых структур, чтобы определить, что предсказанные структуры были новыми.

Фактором, влияющим на разницу между двумя базами данных, является наличие белков архей и бактерий в базе данных MIP, вида, плохо представленного в других базах данных. Более того, размер анализируемой последовательности меньше, чем в других базах данных (прогнозируемые белковые структуры варьировались от 40 до 200 остатков), и менее смещен в сторону интересующих белков, как в случае PDB90 (который содержит белки, более склонные к определению структуры и возможным фармацевтическим мишеням, что приводит к множеству близких вариантов одних и тех же структур). Это делает MIP комплементарным по отношению к другим базам данных.

Чтобы проверить, повлияло ли это на взаимосвязь последовательность-структура-функция, они проанализировали структурное и функциональное сходство 5 структур из MIP и 2000 базовых структур из баз данных PDB. При корреляции структурного и функционального сходства большинство пар показали ожидаемое поведение (т. е. разная структура, другая функция или одна и та же структура, одна и та же функция), но заметное количество пар вели себя вопреки своим ожиданиям. Анализируя дискордантные пары, авторы обнаружили, что более общие функции могут выполняться несколькими типами структур, в то время как очень специфические механизмы выполняются только уникальными структурами.

Рисунок 2. Тепловые карты, показывающие функциональное сходство между парами белковых кластеров. Кластеры 158 и 153 (вверху слева и справа) охватывают белки со схожей структурой (внизу слева и справа) и расходящимися функциями [1]. Повторно использовано из статьи Koehler et al., Nature Communications, 2023 г., с разрешения под лицензией Creative Common CCBY3.0.

Это исследование прокладывает путь к разработке инструментов для изучения и прогнозирования специфических белковых функций для других организмов, чтобы лучше понять роль специфических структур и функций, связанных с биологическими функциями.

«До сих пор мы говорили о микробиоме на том же языке, который можно было бы использовать для описания биоразнообразия тропического леса», — говорит доктор Томаш Костиолек, член исследовательской группы MIP. «Мы надеемся начать говорить об этом в более механистических терминах, например, о том, какие молекулы могут усиливать, ингибировать или изменять определенные биологические процессы».

Благодарим команду проекта «Иммунитет к микробиому» за предоставление этого обновления. Если у вас есть какие-либо комментарии или вопросы, пожалуйста, оставьте их в Эта ветка чтобы мы ответили.

Благодарю вас за вашу постоянную поддержку, которая ускоряет крупномасштабные научные исследования на благо человечества.

Команда WCG

Ссылки:

Келер Леман, Дж., Щербяк,., Ренфрю,.Д. и др. Последовательность-структура-функция взаимосвязей во вселенной микробных белков. Nature Communications 14, 2351 (2023). https://doi.org/10.1038/s41467-023-37896-w.

Чжан Ю., Сколник Д. Скоринговая функция для автоматизированной оценки качества матрицы структуры белка. Белки. 2004 Декабрь 1;57(4):702-10. DOI: 10.1002/prot.20264. Опечатка в: Белки. 2007 Сентябрь 1;68(4):1020. PMID: 15476259.

Хотите принять участие в распределенных вычислениях, тогда, Вам сюда:

https://boinc.berkeley.edu/wiki/Simple_view

https://boinc.berkeley.edu/download_all.php

https://boinc.ru

Ссылка на git-хаб, где лежат исходники программы-клиента BOINC.

https://github.com/BOINC/boinc

Эти ткани постоянно контактируют с внешней средой, поэтому наш симбиоз с микробами в таком виде был неизбежен. Чтобы бактерии нас не переварили, мы отделяемся от них полисахаридом мукозой (которую они и едят).

Роль бактерий

То, что бактерии играют важную роль в функционировании человека доказывают 170 миллионов долларов, потраченных на расшифровку генома микробиома. Однако, даже несмотря на потраченную сумму, на данный момент мы можем идентифицировать далеко не всех.

Бактерии сопровождают нас еще с утробы матери – уже у эмбриона можно обнаружить их немногочисленные колонии. А при рождении естественным путем мы получаем огромный пул бактерий, которые помогают нам развиваться.

50% бактерий обитает в кишечнике, поэтому именно кишечную микрофлору любят сравнивать с отдельным органом и есть за что:

•бактерии выделяют огромное количество веществ, которые через лимфу, кровь, нервы разносятся по всему организму и влияют на различные процессы (например, нейромедиаторы)

•Переваривают клетчатку за нас (т.к. у нас нет ферментов для этого)

•Синтезируют вместо нас витамины: К, В1-3, 5,6,9,12, D

•Держат иммунную систему в тонусе: бактерии дают постоянную антигенную нагрузку, что тренирует иммунные клетки

Кишечник и мозг

Огромный хайп сейчас существует вокруг оси Мозг-Кишечник. Считается, что кишечник общается с мозгом с помощью 2 систем:

•Через нервы

•Через циркуляторную систему:

- гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая (ГГН) ось:
данные органы отвечают за стресс, из-за чего кишечник очень чувствителен к любым стрессовым факторам. Мы лично это чувствуем при остром стрессе в виде «медвежьей болезни», при хроническом – нарушении микробиома с последующим развитием синдрома раздраженного кишечника. А еще к этой связи любят приписывать «чувство нутра», когда кишечник раньше мозгов заценил опасность и возможный стресс и мы как будто чувствуем это животом

- регуляторы иммунной системы:
«молекулярные бактериальные паттерны» бактерий, например, липополисахариды, липопротеины, флагеллин, ДНК: стимулируют иммунные клетки вырабатывать воспалительные цитокины – защита против патогенных микробов. При нарушении состава бактерий, происходит усиленная продукция цитокинов – они идут в мозг, устраивают там воспаление, что влияет на настроение и поведение

- гормоны

- бактериальные метаболиты:
* Короткоцепочечные жирные кислоты укрепляют гематоэнцефалический барьер через повышение продукции окклюдинов – белков связи, тем самым усиливают защиту мозга против токсичных веществ
* нейротрансмиттеры: те самые эндорфины, ГАМК и др., которые тоже влияют на наше настроение и поведение

Как мы влияем на жизнь друг друга

Очевидно, что наш союз с бактериями – это взаимовыгодный симбиоз. Однако, эти отношения очень хрупкие. У нас живут не только полезные бактерии (например, лакто и бифидо), но и условно патогенные, которые при определенных условиях не причиняют нам вреда.

К сожалению, бактерии не успели приспособиться к изменению нашего образа жизни, произошедшего пол влиянием технического прогресса.

Появились антибиотики, пища с высоким уровнем быстрых углеводов, кесарево сечение и куча хронического стресса.

Все эти факторы ведут к развитию дисбиоза: снижению количества полезных бактерий и увеличению количества условно патогенных бактерий. Чем они плохи:

•как и мы, они любят вместо овощей, содержащих полисахариды, всякие быстрые углеводы (вкусняшки) - а это меняет пищевое поведение и может способствовать ожирению

•запускают хроническое воспаление как в кишечнике, так и во всем организме – проблемы с пищеварением, кожей, развитие иммунных заболеваний, ухудшение настроения, поведенческих навыков

Как помочь хорошим бактериям

В качестве простого лечения дисбиоза существуют про и пребиотики. Пробиотики – это живые бактерии (высушенные или в жидкой форме), в простом варианте – кисломолочные продукты (кефиры, йогурты и тд), пребиотики – еда для бактерий (сахара и волокна).

Существует огромное количество исследований, показывающих как их эффективность, так и бесполезность при лечении аутоиммунных, психиатрических и онкологических заболеваний.

Некоторыми исследователями считается, что толк от них может быть, если употреблять их минимум месяц – бактерии действительно остаются в нашем кишечнике и помогают сохранить баланс состава микрофлоры.

Согласно исследованиям, показывающим, что это не эффект плацебо, можно отметить снижение уровня кортизола (гормона стресса) после приема пробиотиков, а с ним и снижение тревожности, повышение настроения (все это оценивалось по диагностическим шкалам).

Ну и не забываем про классические методы:
– здоровый сон: защита от стресса, а значит залог сохранения баланса микробиома
– овощи и фрукты: в них клетчатка, которую очень любят полезные нам бактерии. Советуют употреблять 5 порций (сколько умещается в ладошки) овощей в неделю
–прием пробиотиков во время лечения антибиотиками

Дисбиоз и заболевания

Ученые уже давно заметили, что у больных и здоровых людей различается состав микрофлоры. Чтобы доказать взаимосвязь наличия дисбиоза и развития того или иного заболевания, брали стерильных мышек и подсаживали им бактерий от пациентов. В итоге наблюдали схожую клиническую картину. Однако, кроме вывода, что залогом основой является разнообразие бактерий, более точных оценок пока не появилось.

Т.е. на данный момент можно сказать, что преобладание какого-то вида бактерий может вызвать воспалительную реакцию, которая может перейти в системную хроническую. А это, как мы помним, влияет на все системы и органы.

Сейчас ученые обнаружили взаимосвязь дисбиоза с развитием:

* Диабета: понижение чувствительности к инсулину
* Сердечно-сосудистых заболеваний: хроническое воспаление сосудов способствует образованию холестериновых бляшек
* Депрессия, шизофрения: нарушение баланса нейромедиаторовОжирение: бактерии, любящие высококалорийную пищу определяют пищевое поведение и располагают к набору веса

* Аутоиммунных заболеваний: хроническое воспаление нарушает адекватную работу иммунных клеток, появляются аутореактивные лимфоциты

* Аутизма: хроническое воспаление в мозге влияет на поведение

Роль вирусов

С вирусами история сложнее, т.к. их не так просто изучать. Около 8 % генома человека состоит из вирусных последовательностей, оставшихся после перенесенных инфекций. Генетического материала ретровирусов примерно в 20 раз больше, чем генов человека.

К сожалению, мы очень мало знаем, как гены вирусов повлияли на наше развитие. Пока из таких примеров изучено лишь несколько:

•Считается, что белок Arc у нейронов имеет вирусоподобную природу (скорее всего, достался нам от архивирусов) и участвует в процессе создания памяти. Он делает нейронные связи более специфичными (т.е. когда один нейрон передает через синапс нейротрансмиттер другому, это белок снижает активность соседних нейронов)

•У эмбрионов обнаружили экспрессию генов ретровирусов HERVK, которые, скорее всего, попали с ДНК от сперматозоида или яйцеклетки и защищают эмбрион от инфекции другими вирусами.

•Возможно и синтициальные белки, необходимые для формирования плаценты, также достались нам от HERVK - отголоски способности вируса инвазироваться в клетки

Роль грибов

С микрогрибами, как выяснилось, мы тоже дружим. Помните противную плесень, которая растет на продуктах и во влажных помещениях? Так вот некоторые представители этих мерзких грибков живут в нас - каждый человек является носителем от 9 до 23 штаммов.

Живут они:

•В полости рта: различные виды Candida (вызывает кандидоз), Cladosporium (триггер астмы), Aureobasidium (причина инфекции у пациентов с пересаженными органами), Saccharomyces boulardii, Aspergillus, Fusarium and Cryptococcus

•На коже: различные сообщества в зависимости от местоположения на теле (потенциальные возбудители дерматомикозов)

•В легких: Aspergillus, у больных муковисцидозом и другими заболеваниями легких преобладают различные виды Candida

Скорее всего, роль грибов – это опять же поддержание иммунного тонуса и сохранение баланса с бактериями. Изменения в составе бактерий или грибов могут привести к увеличению количества грибов и развитию заболеваний. Например, дрожжи Pichia подавляют рост Candida и других патологических видов грибков.

В экспериментах с мышами выяснили, что грибки взаимодействуют с иммунной системой, чтобы контролировать воспаление в кишечнике, а взаимодействие между грибками и бактериями в кишечнике усугубляет аутоиммунный ответ организма при болезни Крона.

Роль простейших

Простейшие – это одноклеточные организмы с ДНК, упакованным в ядро.

У нас живут некоторые виды простейших и то только в кишечнике (как неделю, так и годы), а попадают они туда с едой. К счастью, они безопасны даже для людей с иммунодефицитом.

Если на фоне отсутствия каких-либо симптомов обнаруживаются данные простейшие – это норма и изгонять их из организма не надо!!!

Будьте бдительны, чтобы вам не назначили лишних препаратов.

Калотрансплантация

Первое упоминание о лечении калотрансплатцией было описано в Китае: врач Ге Хонг в четвертом веке давал пациентам с тяжелой диареей пить «желтый суп». Во время Второй мировой войны теплый верблюжий стул использовался немецкими солдатами для лечения бактериальной дизентерии.

Только В 1958 году калотрансплантация с помощью фекальной клизмы впервые была применена в современной медицине при лечении псевдомембранозного энтероколита с тяжелой диареей, связанной с приемом антибиотиков.

Сейчас же данная процедура гораздо более эстетична: из стула здорового донора выделяют бактерии и пересаживают их пациенту. Таким способом лечат желудочно-кишечную инфекцию Clostridium difficile, устойчивую ко всем антибиотикам.

Описаны положительные результаты при лечении болезни Крона, язвенного колита, аутизма, болезни Паркинсона, рассеянного склероза, синдрома хронической усталости и синдрома раздраженного кишечника.

Пересаженные бактерии от худых доноров пациентам с ожирением способствовали значительному повышению чувствительности к инсулину уже через шесть недель.

Кто венец эволюции?

У меня есть утрированная конспиралогическая теория (конечно, я несерьезно....но кто знает XЪ), что на самом деле это бактерии управляют миром, ведь они являются одними из самых распространенных живых существ на земле – живут как во внешней среде, так и в других живых организмах. Ну и появились они одними из самых первых, сохранив за все эти миллионы лет свою практически первичную форму и функции.

Может, это именно они управляют нами, чтобы мы выстраивали свое поведение наиболее выгодно для них?? Как, например, некоторые паразиты, которые меняют поведение хозяев и заставляют их вылезать на открытые места, чтобы их съели, и так они бы захватили новый ареал.

Обитая на коже, бактерии могут менять запах пота – а это наше немое общение, обитая в кишечнике – влияют на поведение, настроение и иммунную систему. Вот они и сводят разводят нас, решают мировые дела и устраивают войны.

И ведь мы умрем, а они останутся.

Так кто тут венец эволюции?

Ресурсы

Роль микробиома: Mohajeri MH, 2018, DOI: 10.1007/s00394-018-1703-4

Микробиом и мозг: Evrensel A, 2016, doi: 10.9758/cpn.2016.14.3.231�

Роль вирусов: https://www.chemistryworld.com/features/how-a-virus-ancestor...

https://med.stanford.edu/news/all-news/2015/04/viral-protein...

Роль грибов: https://www.npr.org/sections/health-shots/2016/04/16/4743757...

Роль простейших: https://www.cdc.gov/parasites/nonpathprotozoa/index.html

Интервью, лекции популяризатора науки Дмитрия Алексеева, например https://www.youtube.com/watch?v=ryPiDsT3E34

Квашеная капуста — старинное русское ферментированное блюдо, богатое клетчаткой, витаминами (А, С, К, группы В) и макроэлементами (железо, магний, кальций) / © WikiFood

Микробиом кишечника — совокупность микроорганизмов, бактерий, вирусов, простейших и грибов, а также их коллективный генетический материал, присутствующий в желудочно-кишечном тракте. Это все играет важную роль в усвоении питательных веществ и минералов, синтезе ферментов, витаминов и аминокислот и производстве короткоцепочечных жирных кислот. Побочные продукты ферментации ацетат, пропионат и бутират необходимы здоровому кишечнику и обеспечивают энергией эпителиальные клетки, повышают целостность эпителиального барьера, а также отвечают за иммуномодуляцию и защиту от патогенов.

Ученые продолжают изучать функцию микробиома кишечника и его роль в здоровье и метаболизме. Так, известно, что за микробиоту отвечает в том числе питание. Исследователи из Стэнфордской школы медицины (Калифорния, США) проверили, как два типа диеты, нацеленных на микробиоту, — с высоким содержанием растительной клетчатки или ферментированных продуктов — влияют на микробиом и иммунную систему здоровых взрослых. В то время как богатый клетчаткой рацион связан с более низким уровнем смертности, потребление ферментированных продуктов (подвергнутых воздействию различных видов бактерий и получивших новые вкусовые качества и полезные свойства) помогает в поддержании веса и может снизить риск развития диабета, рака и сердечно-сосудистых заболеваний. Результаты работы опубликованы в журнале Cell.

В клиническом исследовании 36 участников случайным образом распределили на две группы по 18 человек: первая десять недель придерживалась диеты, которая включала в основном ферментированные продукты (к ним относят йогурты, кефир, творог, кимчи и другие обработанные таким способом овощи, а еще рассолы и чайный гриб). В рационе второй группы преобладала пища с высоким содержанием клетчатки.

Затем авторы работы анализировали образцы крови и стула: их собирали за три недели до старта эксперимента, во время и спустя четыре недели после, когда испытуемые вернулись к привычному образу жизни.

Результаты показали, что диета с высоким содержанием ферментированных продуктов увеличила разнообразие кишечных микробов, причем максимальный эффект наблюдали именно от больших порций. Четыре типа иммунных клеток показали меньшую активацию у всех участников первой группы. Уровни 19 воспалительных белков, измеренные по образцам крови, также снизились: один из них — провоспалительный цитокин интерлейкин-6 связан с такими состояниями, как ревматоидный артрит, диабет второго типа и хронический стресс.

Во второй группе, где делали упор на клетчатку (бобовые, семена, цельнозерновые, орехи, овощи и фрукты), уровни воспалительных белков остались прежними, как и в среднем разнообразие кишечных микробов. «Мы думали, что повышенное содержание клетчатки даст более положительный эффект и повысит разнообразие микробиоты, — рассказала Эрика Зонненбург, старший научный сотрудник в области фундаментальных наук о жизни, микробиологии и иммунологии. — Но оказалось, лишь активного потребления клетчатки на протяжении короткого периода времени недостаточно».

К тому же у испытуемых из второй группы обнаружили повышенное содержание углеводных ферментов (гликанов) в образцах стула — это указывает на неполное разложение клетчатки кишечными микробами. «Возможно, более продолжительное вмешательство помогло бы микробиоте адекватно адаптироваться к активному потреблению клетчатки, — добавила Зонненбург. — В качестве альтернативы мы предлагаем бактерии, которые повлияли бы на способность микробиоты расщеплять углеводы».

То, что диета с преобладанием ферментированных продуктов помогла повысить общее микробное разнообразие кишечника, назвали потрясающим результатом — и одним из первых примеров того, как простое изменение рациона способно регулировать микробиом здоровых взрослых людей. «Диеты, нацеленные на микробиоту, могут изменить иммунный статус и предоставить многообещающий путь снижение уровня воспаления», — подытожил Кристофер Гарднер из Стэнфордской школы медицины. В дальнейшем авторы работы хотят провести исследование на грызунах и, в частности, изучить молекулярные механизмы, посредством которых рацион изменяет микробиом и снижает уровень воспалительных белков.

Источник: Naked Science

Читайте также:

– Сжимающаяся Вселенная столкнет нас в черную дыру. Но заметить конец света будет непросто;

– Самая крупная система океанических течений практически замедлилась ;

– Алкоголь снижает смертность… или повышает? Почему ученые спорят и кто из них прав .