КАННАБИНОИДЫ В РЕВМАТОЛОГИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ часть 1
А.Е. Каратеев Учреждение Российской академии медицинских наук Научно-исследовательский институт ревматологии РАМН, Москва
Тема, которая затрагивается в настоящем обзоре, для российских врачей может представлять лишь сугубо теоретический интерес. Каннабиноиды — психоактивные вещества, которые содержатся в растении конопли (Cannabis sativa), — относятся к числу наркотических средств: в России их распространение является уголовно наказуемым деянием. Поэтому едва ли приходиться ожидать, что в ближайшем обозримом будущем каннабиноиды смогут использоваться в нашей стране как лекарство. Учитывая чрезвычайно жесткое отношение российских властей к обороту любых наркотических средств, ситуация, когда терапевт выписывает пациенту рецепт на «косячок», представляется совершенно анекдотичной. Однако в ряде стран мира каннабиноиды — как в виде марихуаны для курения, так и в виде экстрактов или синтетических препаратов — активно используются для лечения самых разных заболеваний. При этом многие эксперты считают каннабиноиды весьма перспективным средством для ревматологической практики, применение которого способно существенно повысить эффективность лечения хронической боли и улучшить качество жизни больных.
Медицинская история препаратов конопли насчитывает не одно тысячелетие. Это одно из универсальных лекарственных средств, чрезвычайно широко применявшееся как в европейской, так и в восточной медицине. Врачи прошлого высоко ценили способность каннабиса оказывать болеутоляющее, тонизирующее, противорвотное и спазмолитическое действие. Первые упоминания об использовании конопли как лекарственного средства встречаются в древнейшей фармакопее (пен-дзяо-чин), составленной в Китае в I в. н. э., но основанной на устных сказаниях, датируемых временем правления императора Шен Нунга (2700 лет до н. э.).
Показания для использования конопли были весьма широки и включали ревматические заболевания, кишечную непроходимость, малярию и др. Знаменитый врач Древнего Китая Хуа То (110—207 гг.), живший в эпоху Троецарствия и прославившийся как один из основателей научной школы хирургии, широко использовал каннабис, добавленный в вино, в качестве средства для общей анестезии.
В известном литературном источнике Древнего Китая — романе «Троецарствие» — имеется любопытное упоминание о врачебном искусстве Хуа То. Однажды ему пришлось извлекать отравленную стрелу из руки генерала Хуан Ю, главного полководца империи Шу Хан, раненного в бою при Фанчен. Согласно источнику, смелый генерал гордо отказался от обезболивающих средств, сказав, что нисколько не боится боли. И хотя врачу пришлось рассекать рану и очищать ножом пораженную ядом кость (звуки, раздававшиеся при этом, заставили похолодеть всех присутствующих), раненый воин громко смеялся во время операции и развлекал себя игрою в го с одним из своих приближенных.
Едва ли можно оспаривать мужество знаменитого полководца, тем не менее при описании его поведения во время крайне болезненных врачебных манипуляций трудно отделаться от мысли, что наркоз он все-таки получил, и скорее всего — «оригинальным» препаратом конопли Хуа То. Начало использования каннабиса в Древней Индии относятся к 1000 г. до н. э. Индусы хорошо знали психотропные и целебные свойства этого растения и применяли его как для исполнения религиозных обрядов, так и для лечения многих болезней.
Каннабис упоминается в сборнике сакральных текстов Атарва-Веда как растение с магическими свойствами, способное раскрепощать волю и разум человека. Помимо Древней Индии, упоминания о медицинском использовании конопли встречаются на Тибете и в Междуречье, в частности в клинописных документах Ассирийского царства. Древние римляне и греки знали о конопле, но не культивировали это растение и не использовали его в своей медицинской практике. Каннабис занимал важное место в культуре средневекового Востока. Хорошо известно значение регулярного употребления продуктов конопли для возбуждения религиозного экстаза у ассасинов (от арабского «ашишин» — «пожиратель гашиша») — тайной исламской секты наемных убийц, терроризировавших местную арабскую знать и завоевателей-крестоносцев на протяжении XII—XIII вв. н. э.
В то же время знаменитые арабские ученые, такие как Ибн Сина (Авиценна) и Ибн-Аль Бадри, неоднократно упоминают каннабис в своих медицинских трактатах. Несомненно, что европейские врачи имели информацию о свойствах каннабиса (вероятно, начиная с эпохи Возрождения), благодаря полученным с Востока медицинским трактатам, но долгое время не рассматривали его как эффективное лекарственное средство и нередко путали его с препаратами опиума. Начало широкого использования конопли в традиционной европейской медицине относится к середине XIX в. Оно произошло во многом благодаря трудам двух ученых — ирландского доктора Вильяма Шоннесси (1808—1889) и французского психиатра Жака-Жозефа Моро (1804—1884). Первый из них долгое время служил Британской короне в Индии и имел возможность досконально изучить индийский опыт использования гашиша. В дальнейшем он активно исследовал фармакологические и терапевтические свойства препаратов конопли, проводя эксперименты на животных (уделяя особое внимание вопросам токсичности), а затем на добровольцах и пациентах с различной патологией. Результатом его многолетней работы стал фундаментальный труд «Об изготовлении индийской конопли, или ганджи», опубликованный в 1839 г.
Любопытно, что существенное внимание Шоннесси в своих трудах уделил эффективности каннабиса для купирования ревматических болей. Моро также принес свое увлечение каннабисом с Востока. Будучи ассистентом врача общей практики, он нередко сопровождал состоятельных пациентов с психическими расстройствами в длительных поездках по различным экзотическим странам. В то время употребление гашиша было чрезвычайно широко распространено среди арабского населения, и Моро, как психиатр, очень заинтересовался его психотропным действием. Свои исследования он продолжил во Франции, изучая влияние каннабиса на сознание — сначала на себе, а затем на своих студентах. Итоги свое работы он изложил в монографии «Гашиш и изменения сознания: психологические этюды», которая была издана в Париже в 1845 г. Работы Шоннесси и Моро оказались очень популярны среди медицинской общественности и вызвали огромный интерес к медицинскому применению каннабиса. Достаточно сказать, что во второй половине XIX в. было опубликовано более 100 исследований по эффективности этого средства при различных заболеваниях. По данным на 1924 г., список нозологических форм и патологических состояний, при которых был апробирован каннабис, включал 58 различных наименований, в том числе острый ревматизм, туберкулез, гонорею, язву желудка, диабет, мигрень, нефрит, нервную анорексию и др. На рубеже XIX—XX вв. многие крупные фармакологические фирмы, такие как Merck, Bristol-Meyers Squibb, Eli Lilly, занимались производством и распространением коммерческих препаратов на основе экстракта конопли.
Однако впоследствии интерес к «медицинской» конопле начал снижаться. Причиной этого — помимо признания каннабиса наркотическим средством — являлась непредсказуемость ее фармакологического действия, которое в то время в очень большой степени зависело от технологии изготовления и качества исходного растительного сырья. Кроме того, важную роль сыграло появление множества синтетических лекарственных препаратов, обладающих четкой фармакодинамикой и точно определенным терапевтическим действием.
Так, в арсенале врача 10—20-х годов прошлого века для проведения анальгетической терапии уже имелись различные нестероидые противовоспалительные препараты (НПВП), синтетические или полусинтетические опиоиды, средства для ингаляционного наркоза и т. д. Кроме того, официальные власти Западной Европы и США начали активную борьбу с нелегальным оборотом препаратов конопли. Следует отметить, что многие врачи в тот период выступали против запрета на использование каннабиса (разумеется, «медицинского»). Такая ситуация была, например, в США, где решение о признании препаратов конопли криминальным продуктом было принято в 1937 г. Конгрессом вопреки рекомендациям Американской медицинской ассоциации.
Революция в использовании каннабиса наступила во второй половине XX в. благодаря достижениям биохимиков и нейрофизиологов. Открытие эндоканнабиноидной системы (ЭКС), выделение и синтез основного действующего компонента конопли — дельта-9-тетрагидроканнабинола (Δ9-TГК) — обозначили интереснейшие возможности практического медицинского применения препаратов конопли. И маятник качнулся в обратную сторону: в США крупнейшие медицинские научные центры — Национальный институт здоровья, Институт медицины — и Американская коллегия врачей призвали к дальнейшим исследованиям и более широкому применению каннабиноидов в медицинской практике. Установлено, что природное назначение ЭКС — тонкая регуляция важнейших витальных функций, которая достигается воздействием на другие эффекторные системы человеческого организма. На сегодняшний день доказано активное участие эндоканнабиноидов в контроле пищевого поведения, ноцицепции, сна, формировании иммунного воспаления, поддержании мышечного тонуса и др.
Основными и наиболее изученными эндоканнабиноидами являются анандамид и 2-арахидоноглицерол (2-АГ), липофильные производные арахидоновой кислоты, синтезируемые из фосфолипидов клеточной мембраны при участии фосфолипаз. В настоящее время хорошо известна их биологическая мишень — эндоканнабиноидные рецепторы 1-го и 2-го типа (СВ-1 и СВ-2), широко представленные в различных тканях человеческого организма. Рецепторы СВ-1 локализуются преимущественно в ткани ЦНС; эндоканнабиноиды здесь выступают в роли нейротрансмиттеров.
Стимуляция СВ-1-рецепторов влияет на работу иных медиаторных систем, таких как опиоидергическая, серотонинергическая, ГАМК-ергическая, глутаматергическая и др., что определяет, в частности, снижение болевой стимуляции и уменьшение спастичности. Основное место CB-2-рецепторов — клетки, ответственные за неспецифическое и иммунное воспаление; большая их часть находится в селезенке, миндалинах и тимусе, а также широко разбросана по периферическим тканям организма. СВ-2-рецепторы обнаруживаются на В-лимфоцитах, ряде субпопуляций Т-лимфоцитов (в частности, на Т4 и Т8), естественных киллерах, тучных клетках, клетках микроглии, макрофагах и др. Соответственно, их активация влияет на механизм развития местной и общей воспалительной реакции, а также иммунного ответа.
Имеются данные о взаимодействии каннабиноидов и системы циклооксигеназы (ЦОГ). Каннабиноиды демонстрируют способность подавлять синтез простагландинов в ткани ЦНС, и наоборот, ингибиторы ЦОГ 2 и ЦОГ 3 усиливают синтез каннабиноидов, что является одним из обоснований наличия центрального анальгетического действия у НПВП и парацетамола. Большой интерес представляют данные о периферическом анальгетическом и противовоспалительном действии каннабиноидов. Так, в экспериментальных работах было показано существенное повышение числа рецепторов СВ-1 и СВ-2 в синовиальной ткани при ревматических заболеваниях, зависящее от выраженности воспалительной реакции и силы болевых ощущений. То, что эти рецепторы локализуются на клетках иммунного ответа, позволяет рассматривать их как «мишень» для терапевтического воздействия. Такие выводы, в частности, были сделаны в недавней работе D. Richardson и соавт., в которой оценивалось наличие элементов каннабиноидной системы в синовиальной ткани 45 больных остеоартрозом (ОА) и ревматоидным артритом (РА). Всем этим больным была проведена артропластика коленного сустава. В синовиальной жидкости были выявлены важнейшие медиаторы каннабиноидной системы — анандамид и 2-арахноидилглицерол, а в синовиальных клетках обнаружены рецепторы СВ-1 и СВ-2. При этом у здоровых добровольцев эндоканнабиноиды в синовиальной жидкости не определялись.
Открытие уникальной позиции ЭКС как одного из важнейших регуляторов основных физиологических и патологических процессов позволило обосновать целесообразность использования каннабиноидов для лечения многих заболеваний. Согласно теоретическим положениям и экспериментальным работам, их применение должно оказывать системное противовоспалительное и иммуномодулирующее действие, блокировать центральные механизмы формирования хронической боли. Соответственно, каннабиноиды могут выступать в роли патогенетического средства при заболеваниях, развитие которых связано с аутоиммунным воспалением, а также повреждением центральных и периферических структур нервной системы. Кроме того, весьма ценным представляется психотропное влияние препаратов конопли, способных подавлять депрессию, улучшать настроение и аппетит у лиц с тяжелыми хроническими заболеваниями, оказывать центральное противорвотное действие.
Сегодня медицинское применение марихуаны разрешено в некоторых странах мира — таких как Канада, Австралия, в 13 штатах США (причем там решение вопроса проводилось путем всенародного референдума), не говоря уже о Нидерландах. Тем не менее сохраняется серьезный конфликт между сторонниками более широкого использования этого «легкого наркотика» во врачебной практике и официальными властями, для которых каннабис был и остается серьезным социальным злом.
Важным моментом на пути признания каннабиса в качестве официального лекарственного средства стала регистрация в некоторых странах коммерческих препаратов, содержащих каннабиноиды, — таких как синтетические аналоги ТГК набилон (цезамет) и дронабинол (маринол). Их создание, с одной стороны, имело целью улучшить фармакодинамику каннабиноидов, а с другой — избавиться от проблем, связанных со столь неудобным методом применения лекарства, как курение. В то же время известно, что конопля содержит сотни различных биологически активных веществ, более 60 из которых уникальны для этого растения. Многие из этих субстанций обладают собственным анальгетическим, противовоспалительным и психотропным потенциалом, а также способны усиливать позитивные и ослаблять негативные фармакологические эффекты основного действующего вещества каннабиса — ТГК. Поэтому, по мнению ряда экспертов, натуральный экстракт целого растения конопли может быть более интересен для клинической практики, чем синтетические препараты ТГК. Эти предположения стали основой для создания коммерческого препарата, содержащего экстракт конопли, в виде спрея для орошения полости рта (сативекс).
Есть огромное число энтузиастов, активно выступающих за более широкое (и главное, более свободное) медицинское использование препаратов конопли. Серьезные исследователи и врачи, развивающие эту своеобразную отрасль медицинской науки, формируют собственные общественные объединения, такие как MAPS — Multidisciplinary association of psychedelic studies. Предпринимались даже попытки создания массовых специализированных периодических изданий, освещающих проблемы медицинского использования препаратов конопли. Так, в США с 2001 г. выходил — правда, ограниченным тиражом — Journal of Cannabis Therapeutics, прекративший свое существование в 2004 г. из-за финансовых проблем. Энтузиасты применения каннабиса в качестве обоснования своей правоты обычно приводят описания случаев чрезвычайно успешного применения этого средства у тяжелых пациентов, которым уже не помогали никакие другие лекарственные средства.
Подобный подход можно видеть в переведенной на русский язык книге Л. Гринспун и Д. Бакалар «Марихуана: запретное лекарство», включающей большое число клинических наблюдений. В качестве иллюстрации мы можем привести выдержку из «истории болезни» пациентки, страдающей, по мнению авторов книги, ОА (хотя, судя по описанию, это, скорее всего, РА) [23]: «Последние два года мои собственные пальцы тоже начали очень беспокоить меня. Врачи сказали мне, что травма послужила толчком к развитию предрасположенности, которая у меня была. Кисть левой руки почти потеряла свою силу, а боль в обеих руках лучше всякой инструкции напоминает о необходимости совершать как можно меньше движений. Болят суставы пальцев, пясти и запястья. Боль усиливается в холодную погоду или при малейшей травме. Становится трудно поднимать предметы и открывать банки. Мои пальцы теряют подвижность как от бездействия, так и от слишком активных или неосторожных движений. У меня начались проблемы со сном. Стоит мне покурить «нежное лекарство», как я это называю, и не позднее чем через три или четыре минуты боль начинает стихать. Она как бы отодвигается от меня на какое-то расстояние, хотя все равно присутствует. Облегчение длится на несколько часов дольше, нежели «кайф». За это время я стараюсь успеть сделать как можно больше. Для меня идеальная доза — это половина папиросы каждые четыре часа. Поскольку я не всегда могу себе позволить покупать марихуану в таких количествах, то часто ограничиваюсь половиной папиросы два раза в день: утром, чтобы работать, и поздно вечером, чтобы заснуть. Если же марихуана заканчивается совсем, то я просто страдаю до тех пор, пока не найду достаточную сумму, а потом решаю неприятную и опасную задачу покупки марихуаны такого качества, которое необходимо для ее медицинского применения. Сначала я волновалась, что люди обратят внимание на мое порой приподнятое настроение, но поскольку никто этого не замечал, я перестала переживать».