Medach.Official

Medach.Official

На Пикабу
4312 рейтинг 128 подписчиков 8 подписок 19 постов 16 в горячем
Награды:
5 лет на Пикабу

Шизофрения: спирали истории (подкаст)

К сожалению, плеер Soundcloud сюда не встраивается, поэтому придется ссылкой.


Слушать


«Кого Юпитер хочет погубить, того он лишает разума», – полагали древние римляне и были правы. С точки зрения нейронаук, жизнь – это комплекс ощущений. Психические расстройства либо искажают эти ощущения, либо нарушают их обработку и хранение. Одним из наиболее злокачественных психических расстройств считается шизофрения, характеризующаяся серьезными нарушениями восприятия, мышления и эмоций. Прошло уже чуть более 100 лет с момента, когда была введена данная нозологическая единица, однако до сих пор учёные и врачи ведут бурную дискуссию по поводу истинной природы шизофрении. Отсутствие прорывных научных открытий, которые бы могли пролить свет на этиологию и патогенез данного расстройства, только подливают масла клинического субъективизма в огонь жарких дискуссий по принятию новой классификации болезней. Однако уже сейчас многие психиатры, опираясь на результаты последних фундаментальных и клинических исследований, идут на довольно радикальные шаги касательно пересмотра самой сущности шизофрении, а не только её диагностических критериев. К чему это приведёт, и будет ли существовать в скором будущем шизофрения в том виде, в котором мы привыкли её видеть, – вопрос времени. Может быть, всё это было просто научной иллюзией.

«Доктор, Вы точно уверены, что диагноз, который Вы ставите, реален?»

Шизофрения: спирали истории (подкаст) Шизофрения, Психиатрия, Подкаст, Медицина, Наука, Мозг, Длиннопост
Шизофрения: спирали истории (подкаст) Шизофрения, Психиатрия, Подкаст, Медицина, Наука, Мозг, Длиннопост
Шизофрения: спирали истории (подкаст) Шизофрения, Психиатрия, Подкаст, Медицина, Наука, Мозг, Длиннопост

Текст: Евгений Касьянов

Озвучивание: Darklight Silentloud

Музыка, сведение, мастеринг: Чумной Доктор

Картинки, оформление: Никита Родионов

Показать полностью 3

Вакцинация: сборник статей

Вакцинация: сборник статей Здоровье, Дети, Вакцинация, Медицина, Антипрививочники, Вакцина, Длиннопост

Осознавая некомпетентность людей, вызванную пропагандой антипрививочников как среди простого населения, так и со стороны медицинских работников, мы решили провести тематический курс, посвященный вакцинации — тому, с чем сталкивался любой ребенок, родитель или любитель побывать за границей. В данном сборнике разобраны прививки, противопоказания к ним, их возможные осложнения, а также рассмотрены всевозможные мифы, которыми неосведомленные так любят пугать людей, подавая вакцинацию как нечто смертельно опасное. Помимо авторских текстов, в этом специальном выпуске вас ожидает три перевода из журнала Science, которые, по мнению редакции, идеально подходят для этой темы. В конце сборника читатель может увидеть список рецензируемой литературы, на который мы ссылались, обосновывая всю написанную нами информацию. Приятного чтения.


Скачать PDF: http://medach.pro/wp-content/uploads/2017/09/vaccines.pdf


Рекомендуемая программа для просмотра на ПК (особенно для инфографик и таблиц на весь разворот) — Foxit Reader 8

Бесплатная версия — www.foxitsoftware.com/ru/products/pdf-reader/

Вакцинация: сборник статей Здоровье, Дети, Вакцинация, Медицина, Антипрививочники, Вакцина, Длиннопост
Показать полностью 2

Как один день изменил всю систему образования в России

Как один день изменил всю систему образования в России Ординатура, Длиннопост, Длиннотекст, Россия, Минздрав, Медицина, Реформа здравоохранения, Высшее образование, Видео

Тихим и спокойным летним деньком 7 июня 2017 года еще ничего не предвещало беды. Однако где-то в черной цитадели Министерства Здравоохранения мрачная фигура в плаще и капюшоне нашептывала в передатчик: “Вот время и настало. Выполнить приказ 212н”. Разумеется, ничего этого не было, никакие фигуры в черных плащах не передавали сигналы на голографические проекторы в деканаты университетов, но вот шума и паники вышедший приказ произвел достаточно. В этой статье мы постараемся дать исчерпывающую информацию по приказу Министерства здравоохранения РФ от 11 мая 2017г. №212.


Ключевое:

1) Теперь для поступления в ординатуру необходимо сдавать тест, являющийся первым этапом первичной аккредитации. Ординаторов, которые поступают в 2017 году, просто поставили перед фактом, что тестирование, проводимое в конце июня, определит их судьбу в дальнейшем.


2) Помимо экзамена немаловажную роль играют баллы, которые студенты могли заработать за время обучения в университете, однако баллы даются строго за определенные достижения, перечисленные в приказе 212н. Самым простым и эффективным способом набрать баллы будет медицинский стаж, приобретенный во время или после обучения.


3) Количество бюджетных мест имеет существенный уклон в сторону целевого приема. В некоторых университетах (например, в КубГМУ, Кировской медицинской академии) свободного конкурса нет в принципе. По сравнению с 2016 годом число коммерческих мест также увеличилось, например, в КубГМУ их стало в полтора раза больше.


4) Поступить на бюджет не имея целевого направления теперь чрезвычайно трудно. Минздрав сделал ставку на целевой прием, что обусловлено дефицитом специалистов в регионах.


5) После аккредитации и без ординатуры работать врачом можно, но только участковым терапевтом или педиатром.


6) Врач-интерн не может теперь бесплатно проходить ординатуру, если выбранная специальность совпадает с таковой, полученной в интернатуре.


ОРДИНАТУРА


Возможно, для некоторых это станет открытием, но студент-медик, выпустившийся из университета, не становится сразу узким специалистом. Да, он может работать участковым терапевтом (для выпускников педиатрического и других факультетов есть свои аналоги), но вот, например, заниматься хирургией или неврологией не может. Для этого необходимо пройти ординатуру (раньше существовал вариант интернатуры длиной в один год, но теперь её не существует), которая длится от двух лет. По своей сути ординатура является гибридом университетского образования и стажировки в клинике. Ординаторы прикреплены к больнице (учебные базы), где они выполняют роль классических подмастерьев времен Ренессанса с поправкой на специальность. Если с наставником повезло, то доктор показывает ученику различные аспекты своей профессии, если нет, то просто заваливает историями болезни и прочей рутиной. Параллельно с этим ординаторы посещают лекции и сдают зачеты, прямо как в университете, но пореже — практика стоит на первом месте. Так продолжается до выпускного экзамена, после чего ординатор получает заветный сертификат и становится специалистом в какой-либо области.


Как поступали в ординатуру до этого приказа? Сперва студент выбирал специальность (чаще всего это происходило на 4-5 курсе медицинского университета), а затем начинал готовиться к поступлению, читал литературу и посещал кружки. После выпуска он сдавал вступительные экзамены в конкретном учреждении (в случае автора это был СЗГМУ им. Мечникова) и поступал. На вероятность поступления влияли наличие красного диплома, достижения в области науки (публикации, патенты, выступления на конференциях, участие в НИР и др.) и иных применимых областях. Иногда в ординатуру шел студент, который уже проходил интернатуру по этой специальности и теперь хочет получить более глубокие знания.


Как поступают теперь:


"Поступающий вправе одновременно поступать в организацию по различным условиям поступления, указанным в пункте 7 Порядка. При одновременном поступлении в организацию по различным условиям поступления, поступающий подает одно заявление о приеме либо несколько заявлений о приеме в соответствии с правилами приема, утвержденными организацией.


Прием от поступающих документов, необходимых для поступления, начинается не ранее 1 июля соответствующего года включительно и продолжается не менее 20 рабочих дней.


Организация, по согласованию с учредителем, вправе продлить сроки приема от поступающих документов, необходимых для поступления, не более чем на 10 рабочих дней, а также установить иные сроки приема документов для лиц, завершивших обучение по программам специалитета или программам магистратуры по очно-заочной форме обучения. В случае установления иных сроков приема документов организация обеспечивает полное соблюдение требований Порядка.


Вступительное испытание проводится в форме тестирования.


Тестирование проводится с использованием тестовых заданий, комплектуемых автоматически путем случайной выборки 60 тестовых заданий из Единой базы оценочных средств, формируемой Министерством здравоохранения Российской Федерации. На решение тестовых заданий отводится 60 минут.


Результат тестирования формируется автоматически с указанием процента правильных ответов от общего количества тестовых заданий.


Результат тестирования в баллах (1 балл равен 1 проценту) отражается в протоколе заседания экзаменационной комиссии, подписываемом в день завершения тестирования.


Минимальное количество баллов, подтверждающее успешное прохождение тестирования, составляет 70 баллов (далее — минимальное количество баллов).


Результаты тестирования действительны в течение календарного года"

Источник: приказ Министерства здравоохранения РФ от 11 мая 2017г. №212. [1]


Да, вы все правильно поняли: теперь для того, чтобы поступить в ординатуру по какой-либо специальности, необходимо сдать экзамен по общей медицине, который одновременно является аккредитацией для участкового терапевта или педиатра. Посещение кружков и чтение книжек по выбранной специальности теперь никак не помогут с поступлением, есть просто сумма баллов, а также целевое направление у тех, кто решил заключить договор со своим локальным дьяволом и после ординатуры будет отрабатывать несколько лет в соответствующих городе и учреждении. Больше всего не повезло интернам: согласно приказу 212н, если человек уже проходил интернатуру по этой специальности, то он автоматически лишается права на бюджетное обучение в ординатуре[1].


Неплохой, но подлый бонус — получив эту аккредитацию, в случае неудачи при поступлении в ординатуру можно пойти работать участковым терапевтом или аналогичным специалистом для других факультетов (например, участковым педиатром для педфака). Почему это подло? Об этом чуть позже.


ACHIEVEMENT UNLOCKED


Одного теста для поступления в ординатуру недостаточно, необходимо еще насобирать дополнительные баллы. Как это сделать? Получать специальные достижения (прямо как в играх, да) во время учебы. Очевидно, что у поступающих в ординатуру в 2017 году шансов получить какое-либо из этих достижений уже нет и теперь все зависит от того, как они провели эти шесть лет в стенах медицинского ВУЗа.


Красный диплом. +100 баллов.


75% “отлично”, ни одной “удовлетворительно” за 6 лет обучения в медицинском [2]. По сложности это как пройти Dark Souls или Bloodborne (чрезвычайно сложные и требовательные к игроку компьютерные игры, примечание автора) без единой смерти, но можно применить и нечестные методы вроде взяток и связей (но даже при наличии оных красный диплом очень сложно получить). Долгое время красный диплом был предметом шуток, которые заключались в его бесполезности. Теперь же это весомый аргумент, который может существенно повысить шансы на успешное поступление. Другой вопрос, что это не совсем корректный показатель знаний студента: дипломы всех медицинских ВУЗов уравнены между собой, хотя как усилия, необходимые для получения красного диплома, так и качество обучения у всех разные.


Правительственные стипендии и стипендия Президента РФ. +100 баллов.


Её можно получить за “выдающиеся способности в учебной и научной деятельности (победители олимпиад, творческих конкурсов, авторы открытий, двух и более изобретений, научных статей в центральных изданиях)”[3,4,5].


Здесь есть несколько нюансов.


Во-первых, научные и учебные достижения должны быть связаны с общим курсом правительства РФ по модернизации экономики. К счастью, медицина там есть, поскольку среди приоритетных направлений выделяются “Медицинские технологии, прежде всего диагностическое оборудование, а также лекарственные средства” [3]. Однако не стоит забывать про большой конкурс, поскольку желающих получить такую стипендию довольно много.


Во-вторых, существуют косвенные свидетельства того, что подающий заявление на эту стипендию должен обучаться за счет бюджетных ассигнований [6], поскольку правительственные и президентские стипендии выплачиваются из того же стипендиального фонда, что и, например, академические, которые студенты, обучающиеся по коммерческой форме, получать не могут. Известно, что студенты из Финансового университета при Правительстве РФ, СПбГЭТУ «ЛЭТИ» и СПбГУ [5,7,8] могут подавать заявление на эту стипендию, только обучаясь на бюджетной основе, что свидетельствует о подтверждении наших догадок относительно невозможности “коммерческих” студентов подавать заявление на стипендию Президента РФ или Правительства РФ. Если это так, то “коммерческие” студенты априори лишаются возможности получить такую стипендию.


Именные стипендии. +50 баллов.


Если кратко, то именная стипендия — это любая другая стипендия помимо классической академической, повышенной стипендии, стипендии Президента, стипендии Правительства РФ. Вариантов множество, это и всем известная “Потанинская стипендия” [9], стипендии различных коммерческих организаций (например, “Такеда”, выплачиваемая Nycomed, или стипендия банка Центр-Инвест, доступная студентам из ЮФО) [10,11], всевозможные стипендии губернаторов и правительств регионов (например, “Именная стипендия правительства Москвы”) [12]. Опять же, есть несколько особенностей.


Во-первых, не всякие организации предоставляют такие стипендии для студентов медицинских ВУЗов (например, стипендия Dr Web предназначена для программистов, которые занимаются разработкой антивирусного ПО) и, кроме этого, все зависит от региона. “Потанинская стипендия” доступна всем, а, например, стипендия банка Центр-Инвест — только студентам из ЮФО.


Во-вторых, именные стипендии от бюджетных организаций могут получать, как правило, только студенты, которые учатся на бюджетной форме обучения. Что касается коммерческих организаций, то там такой сегрегации нет, и получать её может любой студент (в том числе и с “коммерции”, если подходит под нужные требования и прошел определенный конкурс).


Иные индивидуальные достижения, установленные правилами приема на обучение по программам ординатуры в конкретную организацию. Суммарно не более +50 баллов.


Очень размытое определение, которое оставляет достижения на усмотрение учебной организации. Подробнее о них должно быть написано в правилах приема конкретного учреждения.


Стаж медицинского или фармацевтического работника. +50-80 и более баллов.


Менее трех лет — 50 баллов, более трех лет — 80 баллов. Если работать в деревне или поселке, то можно получать астрономические 60 баллов за первый год с увеличением веса достижения на 5 баллов за каждый последующий год стажа.


Самая спорная и неоднозначная часть нового приказа. Начнем с того, что все те, кто учился, допустим, в медицинском колледже или работал фельдшером до поступления в медицинский ВУЗ дополнительных баллов не получают, поскольку в приказе ясно прописано: “Общий стаж работы в должностях медицинских и (или) фармацевтических работников в период с зачисления на обучение по программам высшего медицинского или высшего фармацевтического образования, подтвержденный в порядке, установленном трудовым законодательством Российской Федерации” [1]. Что касается работы в селе, то это теперь гарантированный способ получить дополнительные 60 баллов к тем, что уже накопились за практику в медицинских учреждениях, то есть достаточно всего лишь год проработать где-то в глуши и студент может получить еще 60 к тем 50 или 80, что у него уже имелись за стаж работы во время обучения.


Теперь о том, почему это подло. Некоторое время назад, когда разговоры об аккредитации только начинались (2014 и 2015 год), среди студентов распространялась паника: “Нас отправят на три года в поликлиники перед ординатурой!” Преподаватели либо нагоняли страха, что теперь в ординатуру попадут лишь избранные, либо наоборот успокаивали. Однако всем уже тогда было ясно, что грядут большие перемены. В приказе от 11 мая, который был опубликован в сети в начале июня, ничего не сказано про три года “рабства” перед ординатурой, но дьявол в мелочах. Большим недостатком реализации приказа является то, что сейчас он застал врасплох множество студентов, которые намеревались поступать в этом году, поскольку большинство из них готовились больше ко внутренним экзаменам по своей специальности, а аккредитацию считали неким факультативом. Разумеется, у этих студентов теперь есть возможность лишь уповать на удачу и хорошо сданный экзамен, поскольку дополнительное количество баллов за счет стажа или стипендий набрать нет уже никакой возможности. И вот поставьте себя на место человека, который очень хотел поступить в ординатуру, но ему не хватило баллов. Единственным вариантом набрать заветную сумму для такого студента будет работа в каком-либо медицинском учреждении после выпуска из университета, причем работа “на селе” будет явно в выигрыше из-за высокого числа баллов, которые можно там получить. Вот это и есть то самое “рабство в поликлинике”, которого так боялись студенты несколько лет назад, только получили они его в немного завуалированном виде.


БИТВА ЗА МЕСТА

Директор Департамента медицинского образования и кадровой политики в здравоохранении Татьяна Владимировна Семенова, источник НГМУ МЕД ТВ


26 мая 2017 года Минздравом РФ издан приказ №261 "Об установлении квоты целевого приема для получения высшего образования за счет бюджетных ассигнований федерального бюджета по программам ординатуры в федеральных государственных организациях, находящихся в ведении Министерства здравоохранения Российской Федерации, на 2017 год". Именно этот приказ и определил основную стратегию Минздрава по поводу ординатуры: как можно больше бюджетных мест под целевые, как можно меньше (в идеале вообще убрать) мест под свободное поступление на бюджет, все остальное отдать под коммерческие места.

Исходя из проанализированных нами контрольных цифр приема, можно сделать неутешительные выводы, что если бюджетные места по свободному конкурсу на какую-либо специальность и присутствуют, их количество редко превышает 2 или 3 места, поскольку большинство бюджетных мест отдается целевикам [13–22]. В некоторых ВУЗах (например, в Кубанском государственном медицинском университете) свободного конкурса на бюджетные места нет в принципе [18]. В целом, все зависит от региона, но общая картина такова, что большая часть бюджетных мест отдана целевикам.


Что же говорится в самом приказе 212н о приеме на обучение?


“Прием на обучение осуществляется в рамках контрольных цифр приема граждан на обучение за счет бюджетных ассигнований федерального бюджета, бюджетов субъектов Российской Федерации, местных бюджетов (далее соответственно — контрольные цифры, бюджетные ассигнования) и в рамках договоров об образовании, заключаемых при приеме на обучение за счет средств физических и (или) юридических лиц (далее — договоры об оказании платных образовательных услуг).


Число обучающихся по программам ординатуры за счет бюджетных ассигнований определяется на основе контрольных цифр. Контрольные цифры распределяются по результатам публичного конкурса.


В рамках контрольных цифр выделяется квота целевого приема на обучение (далее — целевая квота).


Число обучающихся по специальностям в рамках договоров об оказании платных образовательных услуг устанавливается учредителем организации с учетом требований к условиям реализации программ ординатуры, предусмотренных федеральными государственными образовательными стандартами высшего образования, и потребности в медицинских и фармацевтических работниках, определяемой на основании предложений медицинских и фармацевтических организаций о заключении договоров об оказании платных образовательных услуг.


Организация осуществляет прием по следующим условиям поступления на обучение (далее - условия поступления) с проведением отдельного конкурса по каждой совокупности этих условий:

1) раздельно по программам ординатуры в зависимости от специальности;


2) раздельно в рамках контрольных цифр и по договорам об оказании платных образовательных услуг;


3) раздельно на места в пределах целевой квоты и на места в рамках контрольных цифр за вычетом целевой квоты (далее - основные места в рамках контрольных цифр).”


Источник: приказ Министерства здравоохранения РФ от 11 мая 2017г. №212. [1]


Очевидно, что самым верным способом повысить свои шансы на поступление в ординатуру будет заключение будущим ординатором трехстороннего договора на целевое обучение. Однако за все надо платить. В чем-то это напоминает клишированное в масс-медиа и литературе заключение договора с Дьяволом, который выполняет какое-либо желание в обмен на душу. В случае целевого договора согласно статье 56 Федерального закона "Об образовании в Российской Федерации" N 273-ФЗ от 29 декабря 2012 года с изменениями 2017-2016 года бюджетная организация (например, больница) оплачивает прохождение ординатуры, но при этом обучающийся должен после выпуска там отработать несколько лет. В противном случае ему грозит солидный штраф.


По данным Федеральной службы государственной статистики[24], число врачей общей практики неуклонно сокращается. Так, в 2011 году их было 10242 человек, в 2013 уже 10083, а в 2015 9935. Между тем психиатрами работали в 2015 году по тем же данным 20605 человек, кардиологами 12939, хирургами 25898, рентгенологами 21069 и терапевтами (всего, не только участковыми) 76009 человек. Шейман и коллеги в своей работе “Почему в России не хватает врачей” утверждают, что на 2011 год в России участковыми терапевтами работали 36827 человек, участковыми педиатрами 26232 человек, а врачами общей практики лишь 9218 [25].


Несмотря на то, что о необходимости реформ в медицинском образовании говорили давно, по-настоящему активных действий не было до 2014 года, когда Минздрав начал вводить новые стандарты ФГОС 3+ [26,27], а затем отменил интернатуру и стал создавать систему Непрерывного медицинского образования вместе с аккредитацией специалистов [26,28,29].


ПРЕДПОСЫЛКИ


Фонд независимого мониторинга «Здоровье», сославшись на Росстат, сообщил, что на конец 2016 года дефицит терапевтов, работающих в первичном звене здравоохранения, составил 27%, педиатров — 18%, а врачей общей практики — 23%[30]. Исходя из этого, можно предположить, что действия Минздрава, связанные с аккредитацией и ординатурой, направлены на ликвидацию этой бреши за счет притока кадров сразу после выпуска из медицинских ВУЗов. Это обуславливается тем, что выпускники лечебного и педиатрического факультетов обретают возможность сразу же трудоустроиться после аккредитации на должность участкового терапевта или педиатра соответственно [31,32]. Так как теперь эта аккредитация обязательна для всех выпускников, а кроме этого многие из них будут мотивированы получить дополнительные баллы, можно сделать вывод, что хотя бы частично эту брешь Минздраву удастся закрыть.


Причины по которым Минздрав делает ставку на целевой прием достаточно ясные: в регионах не хватает специалистов [25]. Целевой прием будет обеспечивать региональные больницы кадрами, которые прикреплены подобно крепостным крестьянам (к счастью, временно) и за время действия договора (порядка 3-5 лет) способны хотя бы частично покрыть существующий дефицит необходимых специалистов. Добавим также то, что квота целевого приема определятся засчет потребности региона в конкретных специалистах.


Среди студентов устойчиво циркулируют мифы, что после аккредитации можно работать врачом общей практики, но это не так. Несмотря на то, что задачи ВОПов похожи на таковые у участковых терапевтов [33,34], для того, чтобы стать врачом общей практики, необходимо пройти ординатуру[34]. Поэтому единственным вариантом для студентов, которые хотят работать врачом, но при этом не прошли в ординатуру, остается только быть участковым терапевтом или педиатром по крайней мере один год до следующей попытки поступления [1,31,32].


НЕДОСТАТКИ НОВОГО ПРИКАЗА


Несмотря на амбициозную идею создать медицинский аналог ЕГЭ [35], нынешняя система аккредитации не лишена недостатков. Начнем с того, что система индивидуальных достижений практически никак не отражает действительные знания и мотивацию студента обучаться на какой-либо специальности. Никому не интересны полученные студентом грамоты, его выступления на конференциях и научные работы: совокупно за это можно получить не более 50 баллов, но шансы на его успешное поступление будут в разы выше при наличии стажа в качестве медработника. Талантливый, но при этом обучающийся на коммерции студент имеет низкие шансы на получение стипендии Президента или Правительства РФ, а всего одна оценка “удовлетворительно” по любому предмету не позволит получить красный диплом и дополнительные 100 баллов. И ведь эта “удовлетворительно” может быть по какому-либо гуманитарному предмету, знание которого скорее всего никак не отразится на освоении будущей специальности в ординатуре.


Куда логичнее было бы усовершенствовать имеющийся социальный лифт так, чтобы он позволял студенту уже с первого курса “прокачиваться” в отношении будущей специальности подобно персонажу из компьютерных RPG-игр, набирая по ходу учебы какие-либо достижения и баллы, которые он мог бы затем использовать для поступления в ординатуру. Таким образом система учитывала бы индивидуальные стремления в рамках медицинской науки и образования, а также поощряла развитие студента как будущего специалиста. Вместо этого мы получили размытое “иные индивидуальные достижения” и неприкрытое желание Минздрава использовать бывших студентов в качестве эрзац-медработников в первичном звене медицинской помощи, куда их решили заманить перспективой получить столь ценные баллы.


Хуже всего то, что выпускников медицинских университетов просто поставили перед фактом, что теперь все окончательно изменилось, но сделано это было 08 июня — за 23 дня до аккредитационного теста, который теперь является ключевым для поступления. Если бы это было сделано год назад, то многие смогли бы успеть кардинально изменить количество баллов, пересдав какие-либо экзамены или пройдя практику в качестве медработника, и более основательно подготовиться к тестированию, но теперь им лишь остается принять новые правила игры.


Многие студенты и специалисты критиковали аккредитационное тестирование и новые реформы [36–40]. Одни из-за того, что оно проходит по “общей медицине”, а не по какой-либо из специальности, ради которой они поступают в ординатуру. Другие считают, что тестирование с вариантами ответа не может быть адекватным способом оценить уровень квалифицированности будущего специалиста. Некоторые же к тестированию и аккредитации относятся положительно, считая, что теперь есть некий единый стандарт для всех и это обеспечит одинаковые условия для всех медиков, которые хотят стать специалистами [41].


Но не так страшен сам тест, как то, что он является во многом недоделанным и содержит ошибки. Например:

Как один день изменил всю систему образования в России Ординатура, Длиннопост, Длиннотекст, Россия, Минздрав, Медицина, Реформа здравоохранения, Высшее образование, Видео
Как один день изменил всю систему образования в России Ординатура, Длиннопост, Длиннотекст, Россия, Минздрав, Медицина, Реформа здравоохранения, Высшее образование, Видео

При абсолютно одинаковых вопросах ответы на них разные. Эталон ответа: «А». Источник: http://fmza.ru


Эти примеры были взяты не из сообществ студентов-энтузиастов, которые самостоятельно решают тесты и задачи, а с официального сайта http://fmza.ru, что говорит о вероятности неправильной оценки результата тестирования.


ВЫВОДЫ


Система здравоохранения в Российской Федерации, безусловно, требует реформ и модернизации, но предложенные Минздравом правила поступления в ординатуру еще далеки от совершенства. Они превозносят труд в первичном звене над научными достижениями и не учитывают индивидуальное стремление студента-медика освоить конкретную специальность. В результате этих внезапных изменений огромное количество людей в этом году не смогут нормально поступить в ординатуру и с понурой головой уйдут работать в поликлиники до следующего поступления. Хватит ли знаний только выпустившемуся, неоперившемуся врачу? Будет ли он хорошо относиться к пациентам? Насколько качественно он будет выполнять свои обязанности? И самый главный вопрос: хватит ли тем студентам, которые не поступили в ординатуру, терпения, чтобы не бросить медицину совсем?


P.S:

Студент-медик после выпуска подлежит призыву в ВС РФ в том случае, если он не поступил в ординатуру [42-45].

UPD: Небольшая порция свежей информации касательно ординатуры и баллов. Итак, именные стипендии от коммерческих организаций не учитываются. Учитываться только те именные стипендии, которые установлены нормативными правовыми актами (НПА) РФ и субъектов РФ. Значит ТАКЕДА и подобное баллов вам не принесут.


Автор: Чумной Доктор


Обложка: Никита Родионов


Редакция: Елена Лисицына, Николай Лисицкий, Телли Мурадова, Cornu Ammonis


Источники:

1) https://rg.ru/2017/06/09/minzdrav-prikaz212-site-dok.html

2) https://rg.ru/2012/06/06/diplom-dok.html

3) https://grants.extech.ru/show_news.php?id=101

4) Постановление Правительства Российской Федерации от 03.11.2015 года № 1192 «О стипендиях Правительства Российской Федерации для студентов (курсантов, слушателей) и аспирантов (адъюнктов) организаций, осуществляющих образовательную деятельность, обучающихся по образовательным программам высшего образования по очной форме обучения по специальностям или направлениям подготовки, соответствующим приоритетным направлениям модернизации и технологического развития российской экономики».

5) http://www.fa.ru/dep/social/grant/Pages/scholarships.aspx

6) http://www.garant.ru/products/ipo/prime/doc/71470302/

7) http://www.eltech.ru/ru/studentam/stipendii-i-socialnaya-pod...

8) http://ifea.spbu.ru/студенческий-обмен/стипендии-президента-...

9) http://www.stipendia.ru

10) http://szgmu.ru/rus/m/641/

11) http://education.southofrussia.ru

12) http://centrprof.dtoiv.mos.ru/legislation/lawacts/2081780/

13) http://www.kurskmed.com/structure/r-1064.html

14) http://szgmu.ru/rus/s/732/

15) http://www.agmu.ru/about/podrazdeleniia/upravlenie-podgotovk...

16) https://www.rzgmu.ru/admission/itn_ord/

17) https://rmapo.ru/priem/558-priemnaya-komissiya-ordinatura.ht...

18) http://www.ksma.ru/userfiles/Obshee%20kolichestvo%20mest%20d...

19) http://ysmu.ru/index.php/en/glavnaya/abiturientam/kcp-all-me...

20) http://www.ssmu.ru/ru/obrazovanie/int_ord/priemn_kampaniya/

21) http://abit.psma.ru/kontrolnye-cifry-priema.html

22) http://kgmu.kcn.ru/traineeship/priem

23) http://zakon-ob-obrazovanii.ru

24) http://www.gks.ru/dbscripts/cbsd/dbinet.cgi?pl=2320001

25) ШЕЙМАН И., Шевский В. почему в России не хватает врачей? //Pοlιtικα. – 2014. – С. 157.

26) http://fgosvo.ru/fgosvo/97/91/9/188

27) https://rg.ru/2017/06/13/minzdrav-prikaz234-site-dok.html

28) https://edu.rosminzdrav.ru/specialistam/obshchaja-informacij...

29) https://edu.rosminzdrav.ru/fileadmin/user_upload/documents/m...

30) https://regnum.ru/news/society/2288536.html

31) http://www.consultant.ru/document/cons_doc_LAW_215436/

32) http://www.consultant.ru/document/cons_doc_LAW_215685/

33) https://rg.ru/2005/03/16/semejnyj-vrach-dok.html

34) http://fgosvo.ru/uploadfiles/fgosvoord/310854_Obvrpr.pdf

35) http://old.1msmu.ru/news/171393/

36) https://medrussia.org/4388-podvodnye-kamni-akkreditacii/

37) https://medrussia.org/2079-priznali-nadvigayushhuyusya-katas...

38) https://medrussia.org/5199-pochemu-mediki-boyatsya-2021-goda...

39) https://medrussia.org/5698-studenty-medvuzov/

40) https://www.lvrach.ru/news/15435705/

41) http://www.mgzt.ru/content/работать-в-едином-ритме

42) http://army-help.ru/staty/otsrochka-ot-armii-po-rabote.php

43) http://www.garant.ru/ia/opinion/author/trignin/543213/

44) https://rg.ru/2013/10/21/ryziv-yirist-site-anons.html

45) https://pravoved.ru/question/1589755/

Показать полностью 3 1

Big Data: Мощь петабайт

Big Data: Мощь петабайт Медицина, Генетика, Большие данные, IT, Длиннопост

Исследователи стремятся анализировать стабильно увеличивающиеся запасы информации для разработки программ здравоохранения, ориентированных на конкретного пациента.


Пятнадцать лет назад это было эпохальным достижением. Десять лет назад — интригующим, но очень дорогостоящим инструментом для исследований. Теперь же понижающиеся затраты, высокая точность и стабильно растущий фундамент научных знаний вознесли секвенирование генома на вершину рутинной клинической помощи.


Растущее число учреждений проводят поиск в целых геномах мутаций, ответственных за редкие заболевания. “В этих случаях мы все чаще находим ключевые варианты,” — говорит Russ Altman, биоинформатик Стэнфордской Медицинской Школы в штате Калифорния. “В некоторых центрах можно обнаружить их в 50% случаев.” Геномные варианты могут также выявлять “драйверные” мутации, открывающие новые возможности для терапии опухолей, либо давать объяснение, почему конкретный индивид может быть восприимчив или невосприимчив к определенным лекарственным средствам, таким образом определяя “фармакогенетические” свойства препаратов.


Американская идея “генома ценой в 1000 долларов” рассматривалась отправной точкой, в которой, как было изначально задумано, секвенирование может стать компонентом персонализированной медицины, и этот момент настал. “Наши возможности генерировать информацию в зависимости от стоимости возросли примерно на шесть порядков за последние семь или восемь лет – случай, практически беспрецедентный для науки,” — говорит Пол Фличек, специалист по вычислительной генетике из Европейской лаборатории молекулярной биологии Европейского Института Биоинформатики в Кэмбридже, Великобритания. Например, система HiSeq X Ten, разработанная Illumina (Сан Диего, штат Калифорния), может секвенировать 18.000 человеческих геномов за год.

Big Data: Мощь петабайт Медицина, Генетика, Большие данные, IT, Длиннопост

Сделано на основе: Stephens, Z. D. et al. PLoS Biol.13, e1002195 (2015)/CC by 4.0 http://creativecommons.org/licenses/by/4.0

Биомедицинское исследовательское сообщество вливается в популяционные программы, предназначенные для изучения возможностей клинического использования генома. В 2014 году Великобритания запустила проект 100.000 геномов (100.000 Genomes Project), а США (под эгидой Precision Medicine Initiative) и Китай (в программе, которую собирается запустить BGI, Шэньчжень) раскрыли планы по расшифровке геномов одного миллиона индивидов. Многие другие программы, хоть и носят более сфокусированный, региональный характер, также имеют дело с “big data”. Партнерство между Geisinger Heath System (Дэнвилл, штат Пенсильвания) и биотехнологической фирмой Regeneron Pharmaceuticals (Тэрритаун, штат Нью Йорк), например, направлено на секвенирование геномов более 250.000 человек. В то же время, все большее количество лечебных учреждений и компаний по всему миру занимаются секвенированием геномов людей с различными формами рака и редких наследственных заболеваний (см. рисунок).


Некоторые исследователи боятся, что такой поток информации может оказаться не по силам вычислительной технике, необходимой для анализа, и создать беспрецедентный дефицит средств хранения информации — по оценкам одной из статей, объем получаемой при программах секвенирования информации в скором времени значительно превысит объем данных, хранящейся, например, на серверах YouTube. Многие также опасаются, что на данный момент big data не имеют достаточной клинической значимости. “Я не знаю, является ли миллион геномов достаточным количеством, но очевидно, что информации требуется больше, чем мы имеем сейчас”, — говорит Марк Уильямс, директор Гейзингерского Института Геномной Медицины.


Значение мутаций


В настоящее время клиническая геномика в огромной степени сосредоточена на распозновании однонуклеотидных вариантов — индивидуальных “опечаток” в генетическом коде, способных привести к нарушению работы гена. И вместо того, чтобы рассматривать геном в целом, многие центры сосредотачиваются на экзоме — наборе последовательностей, содержащих гены, кодирующие конкретные белки. Это почти стократно уменьшает количество информации, нуждающейся в анализе, но, тем не менее, в среднем экзом содержит более 13.000 однонуклеотидных вариантов. Примерно 2% этих вариантов, как полагается, могут влиять на строение белков, и обнаужение возбудителей каждого конкретного заболевания является сложной задачей. На протяжении десятилетий биомедицинские исследователи предоставляли свои открытия однонуклеотидных вариантов публичным ресурсам, таким как Human Gene Mutation Database, созданную Институтом Медицинской Генетики Университета Кардиффа (Великобритания), или dbSNP, поддерживаемую Национальным Центром Биотехнологической Информации США. Тем не менее, эффекты этих мутаций часто устанавливались с помощью клеточных культур, животных моделей или даже теоретических предположений, что предоставляло недостаточно информации для инструментов клинической диагностики. “Во многих случаях взаимосвязь основывалась на сравнительно низкоуровневых доказательствах,” — говорит Уильямс.


Ситуация еще сложнее со структурными вариантами, такими, как продублированные или утерянные части геномной последовательности, которые намного сложнее выявить с помощью существующих технологий секвенирования, чем однонуклеотидные варианты. В масштабе целого генома у каждого человека — миллионы таких вариантов. Многие из них относятся к последовательностям, которые не кодируют белки, а регулируют активность генов, поэтому так же могут повлиять на развитие заболеваний. Тем не менее, предел и функция этих регуляторных участков недостаточно определены. И хотя установление всех возможных вариаций генома желательно, оно не обязательно позволит нам улучшить клинический аспект секвенирования в краткосрочной перспективе. “Образно говоря, вы стреляете самому себе по ногам, если собираете информацию, которую не можете интерпретировать,” — объясняет Альтман.


Сейчас основные силы направлены на решение этой проблемы. The Clinical Genome Resource, основанный Национальным Исследовательским Институтом человеческого генома США — это база данных вариантов, связанных с заболеваниями, и она содержит информацию, которая могла бы помочь при выборе клинической тактики в таких случаях, а также доказательства, подтверждающие эти взаимосвязи. Genomics England, основавшая 100.000 Genomes Project, направлена на поддержание прогресса в этой области, устанавливая “партнерство клинической интерпретации”: врачи и исследователи будут объединять усилия для создания понятных моделей заболеваний, которые потенциально могут быть связаны с определенными генетическими изменениями.


Тем не менее, количество так же важно, как и качество. Мутации, вызывающие негативный эффект, являются с эволюционной точки зрения недостатком, поэтому встречаются чрезвычайно редко и требуют большой выборки для обнаружения. Определение статистически значимых взаимосвязей заболеваний для вариантов со слабым эффектом также требует огромного количества обследуемых людей.


В Исландии deCODE Genetic продемонстрировали силу популяционной геномики, совмещая обширную генеалогическую информацию и истории болезней с геномной информацией 150.000 людей (включая 15.000 полностью секвенированных геномов). Эти результаты позволили deCODE обобщить распространенность известных генетических факторов риска в популяции, включая генные варинты, связанные с раком молочной железы, диабетом и болезнью Альцгеймера.


Они также провели изучение на людях, хотя обычно такие исследования требуют выведения животных с измененным геномом. “Мы обнаружили, что примерно 10.000 исландцев имеют мутации, приводящие к нарушению функции, во всех копиях примерно 1.500 разных генов,” — говорит Кари Стефанссон, директор компании. “Мы вкладываем огромные силы, пытаясь понять, как выключение этих генов влияет на индивидов.”


Этой работе поспособствовала относительно гомогенная природа исландской популяции, но другим проектам требуется широко репрезентативный спектр доноров. Такие проекты, как 1000 Genomes Project, позволили в некоторой степени каталогизировать генетическое разнообразие человечества, однако существует сильный перекос данных в сторону европейской популяции, а это делает базу менее полезной для клинических открытий. “Поскольку они, так сказать, выходцы из одной генетической колыбели, люди с африканскими корнями несут в геноме намного больше вариантов, чем не являющиеся выходцами из Африки,” — говорит Исаак Коган, биоинформатик из Харвардской Медицинской Школы, Бостон, штат Массачусетс. “Варианты, кажущиеся необычными у европецев, могут быть распространенными среди африканцев, и не вызывать у них заболеваний.”


Часть проблемы создает и сам референсный геном — изначальная последовательность, разработанная многонациональным Genome Reference Consortium, по которой ученые определяли явные отклонения от нормы. Первая версия была собрана от нескольких случайных доноров неустановленной этнической принадлежности, но последняя итерация, известная как GRCh38, объединяет в себе информацию о многообразии человеческого генома.


В облака


Сбор геномов и даже экзомов на уровне популяции создает огромное количество информации, вероятно, около 40 петабайт (40 миллионов гигабайт) ежегодно. Тем не менее, хранение сырой информации не является первостепенной проблемой. “Исследователи геномов — небольшая доля людей, которым нужны жесткие диски побольше,” — говорит Flicek. “Я не думаю, что хранение является значимой проблемой.”


Более волнующим обстоятельством является количество анализируемой информации о вариантах, полученной от каждого индивида. “Объем вычислений линейно зависит от количества людей,” — говорит Мэрилин Ричи, геномный исследователь Pennsylvania State University in State College. “Но когда вы добавляете варианты, зависимость становится экспоненциальной, поскольку вы изучаете разные комбинации.” Это становится особенно проблематично, если присутствует дополнительная информация о клинических симптомах или экспрессии гена. Обработка данных таких масштабов, собранных от тысяч людей, может привести в негодность инструменты статистического анализа, обычно использующиеся в маленьких лабораторных исследованиях.


Расширение масштабов требует импровизаций, но нужды начинать всю работу по новой нет. “Такие области, как метеорология, экономика, астрономия интегрировали различные типы информации на протяжении большого времени,” — говорит Ричи. “Я присутствовала на некоторых встречах, где говорила с людьми из Google и Facebook, и выяснилось, что наши “big data” не имеют ничего общего с их “big data”. Нам следует пообщаться с ними и понять, как они анализируют информацию, чтобы затем приспособить их способы под нашу область.”


К сожалению, многие талантливые программисты, обладающие достаточным опытом для анализа big data, переманены Силиконовой Долиной. Филипп Бурне, помощник директора по изучению данных Национального Института Здоровья США (NIH), полагает, что это частично связано с отсутствием их признания и продвижения через систему публикаций в научном мире, что оставляет создателей программного обеспечения ни с чем. “Некоторые из этих людей серьезно хотят быть учеными, но не могут реализовать себя в этой области — это неправильно,” — отмечает Бурне.


Вычислительная мощь является еще одним ограничивающим фактором. “Это не компьютерная игра — настоящие практикующие ученые владеют огромными вычислительными системами с сотнями, если не тысячами, ЦП, каждый из которых имеет огромную оперативную память,” объясняет Коган. Многие группы, анализирующие массивные объемы секвенированной информации, переходят на “облачные” архитектуры, в которых информация распределяется в огромном пуле вычислительных ресурсов и может быть обработана с той вычислительной мощью, которая требуется.


“Произошла постепенная эволюция в сторону той идеи, что вы подстраиваете свои алгоритмы под информацию,” говорит Тим Хаббард, глава отдела биоинформатики в Genomics England. Для Genomics England эта архитектура заключена в надежном государственном учреждении, со строгим контролем за внешним доступом. Другие исследовательские группы используют коммерческие облачные системы, предоставляемые, например, Google или Amazon.


Защита личных данных


В принципе, хранение в “облаке” может способствовать сотрудничеству с совместным использованием массивов данных от разных групп. Но нормативно-правовые акты о согласии на обработку личных данных пациента и врачебной тайне о высоко чувствительной клинической информации поднимают ряд непростых этических и юридических вопросов.


В Европейском Союзе сотрудничеству препятствует то, что входящие в него страны имеют разные правила работы с информацией. Обмен с не входящими в ЕС нациями зависит от сложных механизмов обеспечения адекватной защиты информации, либо на ограничительных двусторонних соглашениях с индивидуальными организациями. Чтобы поспособствовать решению данной проблемы, мультинациональная коалиция Global Alliance for Genomics and Health разработала Framework for Responsible Sharing of Genomic and Health-Related Data. Framework включает в себя методические рекомендации, касающиеся приватности и добровольности, а также ответственности и юридических последствий для тех, кто нарушает правила.

Big Data: Мощь петабайт Медицина, Генетика, Большие данные, IT, Длиннопост

Быстрые изменения в технологиях меняют и изучение генома. Len Rubenstein/The Broad Institute

“Если договоры по обмену информацией вступят в силу, вы сможете оградить себя от изучения многих и многих страниц правил, если ваши учреждение, исследователь и спонсор будут согласны следовать Framework,” — говорит Берта Нопперс, биоэтик McGill University (Монреаль, Канада), председатель законодательной и этической рабочих групп альянса. Framework также призывает к использованию “безопасных хранилищ”, позволяющих исследователям анализировать геномную информацию, которая была частично, но не полностью, анонимизирована. “Мы хотим связать ее с клинической информацией и историями болезней, поскольку в противном случае мы никогда не добъемся точности в медицине, так что нам необходимо использовать закодированную информацию,” — объясняет Нопперс.


Интеграция геномной информации с электронными историями болезни становится все более важна для европейских стран. “Наша цель — сделать это стандартом национальной медицинской помощи,” — говорит Хаббард. Британский 100.000 Genomes Project, на данный момент, вероятно, зашел дальше всего, но другие страны стараются не отставать. К примеру, Бельгия недавно объявила об инициативе исследовать медицинскую геномику.


Для этих стран является премуществом существование централизованных государственных систем здравоохранения. В США ситуация более разрозненна, отдельные поставщики полагаются на различные системы хранения медицинской информации, предоставляемые разными продавцами, и в целом эти системы не предназначены для сложной геномной информации. NIH запустила Electronic Medical Records and Genomics (eMERGE) Network в 2007, чтобы определить лучшую из них.


От информации к диагнозу


Сиюминутной задачей истории болезни, обогащенной информацией о геноме, является объяснение содержания вариантов генов для врачей, и одним из ее самых ранних применений станет фармакогенетика. The Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium смогли приспособить известные взаимосвязи по типу “лекарственное средство-ген”, сообщенные в PharmGRB (база данных, которую поддерживают Altman и его коллеги), под клиническую практику. Например, некоторые антикоагулянты могут быть несостоятельны у людей с определенными генетическими вариантами, что повышает риск инфаркта. “Проблемой здесь является то, как эффективно повлиять на практику рядового врача, уделяющего около 12 минут на каждого пациента, из которых примерно 45 секунд уходят на назначение лекарственных средств?” — говорит Альтман


До тех пор, пока адаптация здравоохранения под генетические открытия остается работой человека, этот процесс будет затратен в плане времени и сил. Тем не менее, совмещение информации о генотипе и фенотипе, как показывает практика, является очень выгодным с исследовательской точки зрения. Наиболее клинически релевантные варианты генов были идентифицированы с помощью ассоциативных исследований целых геномов, в которых люди с определенными заболеваниями обследовались с целью обнаружения связанных с ними генетических сигнатур. Исследователи теперь могут отталкиваться от историй болезни, чтобы определить, какие клинические проявления наиболее распространены у лиц с данным генетическим вариантом.


А еще геном — это только часть картины, другие “-омы” могут также выступать в качестве идентификатора здоровья. В июле Джан Вонг ушел с поста директора BGI и основал организацию, целью которой является анализ запланированной BGI когорты в миллион геномов, а также сравнение их с эквивалентными данными, полученными от протеомов, транскриптомов и метаболомов. “Я создам новое учреждение, чтобы сосредоточиться на использовании искуственного интеллекта для изучения этого типа big data,” — говорит Jung Wang.


Нужно больше вовлекать пациентов


По мере того, как исследователи стремятся интегрировать информацию из историй болезни и клинических исследований с геномной и другой физиологической информацией, пациенты начинают вносить свой вклад. “Когда мы сосредотачиваемся на вещах вроде поведения, питания, упражнений, курения и алкоголя, лучше той информации, что нам сообщают пациенты, получить просто невозможно,” — говорит Ричи. Портативные приспособления, такие как смартфоны и FitBit’ы, собирают информацию о упражнениях и сердечном ритме, объем этой информации растет, поскольку она собирается с приложением минимальных усилий со стороны пациента. Каждый пациент может стать производителем big data. “Информация, генерируемая нами дома и на улице станет куда больше той, что мы собираем в области здравоохранения,” — говорит Kohane. “Мы стараемся создать огромные коллажи из информации различной модальности — геномной, средовой, клинической — а затем снова связываем ее с пациентом.” Когда эти разработки станут реальностью, мы сможем создать вычислительную технику настолько мощную, что современные проблемы “big data” будут казаться задачей для карманного калькулятора. И когда ученые найдут способ работы с этой информацией, пациенты окажутся в выигрыше.

Перевод из журнала Nature
Источник

Оригинал

Показать полностью 2

Палочка чудесной крови

Палочка чудесной крови Микробы, Бактерии, Длиннопост, Религия, Медицина, Наука и религия, Наука

В 1290 году в Париже был сожжен на костре Святой инквизиции еврей-ростовщик Джонатан, обвинявшийся в святотатстве. Казалось бы – рядовой для тех времен случай, однако казнь бедняги запечатлена даже на полотне алтаря братства Corpus Domini, о ней упоминает Джованни Виллани в знаменитой летописи «Nuova Cronica», а на месте дома сожженного еврея была построена искупительная часовня, названная Церковью Кипящего Спасителя, упоминаемая Гюго в «Отверженных», а сама улица получила название Rue où Dieu Fut Bouilli (Улица где Варили Господа). Что же такого ужасного натворил Джонатан, что могло оставить такой глубокий след в истории? Его обвинили в надругательстве над гостией – это пресный хлеб из муки и воды, используемый для таинства Причастия, символизирующий Тело Господне. Якобы Джонатан пронзил гостию, и из нее полилась кровь, а затем он сварил её и она превратилась в мясо. «Религиозный бред» - скажете вы, но появление «кровавых» пятен на церковном хлебе и кровоточащие иконы в прошлом являлись причиной народных волнений, заканчивавшихся пролитием настоящей крови, в основном - еврейской. Во время очередного крестьянского волнения в Италии в 1819 г. ситуация настолько накалилась, что церковь ходатайствовала о создании специальной комиссии. В ходе исследований окружной врач-хирург Винченсо Сетте заключил, что виновник этого феномена – гриб Zoagalactina imetrofa. Однако профессор бактериологии Падуанского университета Бартоломео Бизио не согласился с заключением комиссии и в результате самостоятельного исследования установил, что причина появления "кровавых" следов - бактерия, которую он выделил из кукурузной каши и назвал Serratia marcescens в честь итальянского изобретателя парохода Серафино Серрати (позже переименованно в Bacterium prodigiosum, но в 1920 году оригинальное название было восстановлено). С тех пор и по сей день во многих лабораториях мира этот микроорганизм называют "Палочкой чудесной крови".

Палочка чудесной крови Микробы, Бактерии, Длиннопост, Религия, Медицина, Наука и религия, Наука

Serratia marcescens, окраска по Граму


Род серраций образуют прямые подвижные за счет перитрихиально расположенных жгутиков палочки размером 0,9-2,0x0,5-0,8 мкм, отдельные штаммы имеют капсулу. Все серрации хорошо растут при температуре 15-30оС, через 24-48 часов образуя розово-красный пигмент продигиозин. При этом сами бактерии, выделяя пигмент в окружающую среду, бесцветны, а сам пигмент быстро разрушается под действием света (отсюда и видовое название marcescens - от латинского "убывающий"). Культура серраций издаёт ароматный запах, похожий на карамельный.

Палочка чудесной крови Микробы, Бактерии, Длиннопост, Религия, Медицина, Наука и религия, Наука

Serratia marcescens, сканирующая электронная микроскопия


Серрации распространены повсеместно в окружающей среде — их выделяют из почвы, воды, воздуха, а также из испражнений насекомых и грызунов. Ранее их считали непатогенными и даже использовали как тестовую культуру при испытаниях аэрозолей или исследованиях циркуляции воздуха в помещениях из-за их характерного ярко-красного пигмента. Однако, в 1950-м году после распыления военными над Сан-Франциско аэрозоля Bacillus globigii и Serratia marcescens, имитирующего применение бактериологического оружия, в больницы стали поступать люди с инфекционными поражениями мочевыводящих путей, дававшими серьезные осложнения, вплоть до эндокардита, общим для которых было наличие серраций. Позднее была установлена способность серраций вызывать бактериемию у пациентов стационаров и наркоманов. Выяснилось, что у взрослых людей серрации наиболее часто колонизируют мочевыводящие и воздухоносные пути, а у детей - ЖКТ. Serratia marcescens вызывает до 10% госпитальных бактериемий и пневмоний, 5% инфекций мочевыводнщих путей, хирургических ран и гнойничковых поражений кожи, распространяясь через руки медицинского персонала. Наиболее часто серрации проникают в организм через постоянные катетеры, интубационные устройства, а также препараты и растворы для внутривенных инфузий (в 2004 году была выявлена партия вакцины против гриппа, загрязненная S. marcescens). У наркоманов, вводящих препараты внутривенно, часто возникают септические артриты, эндокардиты и остеомиелиты. S. marcescens резистентны к действию колистина и могут расти на средах с его включением. Кроме того, серрации принадлежат к ESBL-продуцирующим штаммам (ESBL - бета-лактамазы расширенного спектра), и поэтому обладает множественной устойчивостью ко многим антибиотиками широкого спектра.

Палочка чудесной крови Микробы, Бактерии, Длиннопост, Религия, Медицина, Наука и религия, Наука

"Кровоточащий" хлеб


Факторы патогенности серраций — фимбрии, гемолизины, сидерофорная система (обусловливающая поглощение ионов Fe2+ из крови и тканей), протеазы (обусловливают кровоизлияния на коже и слизистых оболочках) и термолабильный цитотоксин (его эффект аналогичен действию шигаподобного токсина Е. coli). У серраций выделяют О-антигены (более 15 сероваров) и Н-антигены (около 20 сероваров). Некоторые из них могут давать перекрёстные реакции между собой.


Источники:

1) http://emedicine.medscape.com/article/228495-overview#a4

2) http://www.antimicrobe.org/b26.asp

3) Bizio's original report was translated into English in 1924, and published in the Journal of Bacteriology. See Merlino CP (November 1924). "Bartolomeo Bizio's Letter to the most Eminent Priest, Angelo Bellani, Concerning the Phenomenon of the Red Colored Polenta". J Bacteriol. 9 (6): 527–43. PMC 379088free to read. PMID 16559067

Показать полностью 3

Желтый джек

Желтый джек Длиннопост, Медицина, История

Наверное, каждый слышал легенду о «Летучем Голландце» - знаменитом корабле-призраке. О нем писали в книгах, пели в песнях, снимали фильмы и писали картины. Кто-то верит в его существование, кто-то нет. Есть разные версии о его происхождении: от роковой любви до страшного проклятия. Но есть одна версия, делающая легенду о «Летучем Голландце» вполне реальной.


В XVII веке в английские порты стали приходить корабли с желтым флагом. «Желтый Джек» – так называли его моряки, по аналогии с морским флагом Британской Империи – «Юнион Джек». Это был карантинный флаг, который поднимали перед входом в порт если на борту были больные с лихорадкой.

В то время население Центральной Америки и островов Карибского бассейна страдало от тяжёлых, повторяющихся эпидемий, и именно тогда на острове Барбадос английские врачи предложили назвать неведомую болезнь жёлтой лихорадкой (англ. yellow fever) из-за характерной желтухи, развивающейся у большинства заболевших.


Какое же отношение имеет желтая лихорадка к легенде о «Летучем Голландце»? По одной из версий, именно от этого заболевания, которое передавали комары, размножавшиеся в бочках с пресной питьевой водой, погибла команда этого судна, а моряки, наткнувшиеся на дрейфовавший корабль, взойдя на борт также были атакованы изголодавшимися комарами и тоже заболели. Так и родилась легенда о проклятом корабле, встреча с которым несёт гибель.


Любопытно, что республика Гаити фактом своего существования обязана желтой лихорадке. В 1801 году остров Гаити осадило 25-тысячное войско Наполеона с целью подавления восстания. Однако Желтый Джек ударил по французам с необычайной силой, и легкая, казалось-бы, победа обернулась для Наполеона поражением. Погибло 22 тысячи солдат и офицеров, а у оставшихся в живых хватило сил лишь для того, чтобы эвакуировать с острова артиллерию и лошадей. В 1804 году Гаити провозгласил себя независимой республикой.


Считается, что возбудитель изначально циркулировал среди населения Западной Африки, которое, переболевая в детском возрасте в легкой форме, имело пожизненный иммунитет, не было подвержено крупным вспышкам. Однако с началом активной работорговли заболевание распространилось по всему миру, где не было иммунной прослойки (на своих кораблях работорговцы привезли и специфических переносчиков – комаров Aedes aegypti).


В 1895 году на Кубе началось вооруженное восстание, освобождена большая часть острова от испанцев. Решив воспользоваться ситуацией, США высадили на Кубу свои войска, развязав войну против Испании. Но вскоре им пришлось вести войну против Желтого Джека, т.к. потери от лихорадки уносили больше жизней, чем пули испанцев. В 1900 году американское командование отправило в Гавану специальную комиссию для изучения причин распространения желтой лихорадки. Руководитель комиссии, военный врач майор В. Рид, хирург Д. Каррол, энтомолог, Д. Лейзер, и кубинский патологоанатом А. Аграмонте провели блестящее по тем временам эпидемиологическое расследование.


Комиссия приступила к работе в разгар июльской жары, однако первые попытки обнаружить возбудителя провалились. Не удалось также подобрать животных, восприимчивых к данному заболеванию. Тогда члены комиссии решились провести опыты на себе. Предположив, что переносчиками заразного начала могут быть местные комары, они, вырастив из яиц группу насекомых, никогда не питавшихся кровью, накормили их кровью больных, а после – своей собственной.


Первый опыт на себе поставил Д. Каррол. Заболев, он доказал, что именно комары – переносчик лихорадки. Хотя болезнь Каррола и протекала тяжело, он все же выздоровел. Лейзер же, укушенный во время сбора зараженных комаров в палате с тяжелобольными, заболел и вскоре скончался, положив начало длинному списку исследователей, погибших при изучении желтой лихорадки.


Тогда Рид, наняв за деньги добровольцев из местного населения, проводит серию опытов на них, заражая их через укусы комаров, а Каррол пропускает кровь больных через фильтры с очень мелкими порами, через которые не проходят бактерии. Полученным фильтратом он заражает трех волонтеров, и двое из них заболевают желтой лихорадкой. В отчете Рид впервые пишет, что возбудителем желтой лихорадки является фильтрующийся вирус.

Получив эти данные, главный санитарный инспектор Гаваны В. Горгас начал тотальное уничтожение комаров, заливая керосином все возможные места их размножения. Меры, предпринятые Горгасом, оказались весьма эффективными - через два года не было выявлено ни одного случая заболевания.


Свой опыт он с успехом применил позже при строительстве грандиозного Панамского канала, который должен был связать два океана. Когда несколько десятков тысяч могил увенчали первый этап стройки, США пригласили Горгаса, который, применив свою методику борьбы с комарами вновь смог остановить эпидемию.


Но борьба с Желтым Джеком только начиналась. Хотя Д. Каррол и определил, что желтая лихорадка вызывается вирусом, сам возбудитель он выделить не смог. В 1901 году на его поиски почти одновремен­но отправились две экспедиции. В Западной Африке работали англичане, а в Южной Америке - экспедиция Рокфеллеровского института из Нью-Йорка, возглавляемая японским микробиологом X. Ногуши, незадолго до этого прославившегося открытием возбудителя сифилиса.

Исследуя кровь больных, Ногуши обнаружил в одном из образцов лептоспиры, и сразу же опубликовал статью с её описанием, утверждая, что именно она является возбудителем желтой лихорадки. К сожалению, авторитет Ногуши перевесил все данные опытов Рида, ведь тот был всего лишь ординарным армейским врачом, к тому же скончался от аппендицита в 1902 году.


По ту сторону океана Английская экспедиция берет на вооружение метод, предложенный Ногуши. Однако, обследовав сотни образцов крови, они так и не смогли выделить лептоспиру. Узнав об этом, Ногуши приходит им на помощь, пытаясь доказать правильность своих выводов, однако сам заражается в лаборатории и умирает от желтой лихорадки.

После его смерти группе англичанам удалось выяснить причину заблуждения Ногуши: в Южной Америке, где работала его экспедиция, встречается сходное по клинике заболевание - лептоспироз, распространяющийся крысами. Ошибка Ногуши, направив исследования нескольких групп ученых по ложному пути, надолго задержало выделение вируса желтой лихорадки.


Считая уничтожение комаров вполне действенным мероприятием по борьбе с желтой лихорадкой, Рокфеллеровский институт, свернув экспедиции, сосредоточился на усовершенствовании этих методов.

Однако вскоре в Африке вспыхнула новая лихорадка, резервуаром которой оказались обезьяны, а переносчиком совершенно иной вид комаров. На лесоразработках от комаров заражались дровосеки, а приходя в селения, они инфицировали местных комаров.


Это сделало искоренение желтой лихорадки с помощью санитарных мероприятий практически нереальным, ведь ликвидировать комаров на тысячекилометровых лесных пространствах невозможно, как невозможно ограничить распространение по джунглям инфекции, переносимой стаями зараженных обезьян.

Это побудило возобновить поиск возбудителя для создания вакцины, т.к. только с помощью массовой иммунизации местного населения и всех вновь приезжающих можно было надеяться на реальную победу над желтой лихорадкой.


В 1927 году Рокфеллеровский институт направляет в Африку новую экспедицию на поиски возбудителя желтой лихорадки. К ней присоединяется профессор патологии Лондонского госпиталя А. Стокс. Заразив макак-резусов фильтратом крови больных людей, он, наконец, получает желаемый результат: животные заболевают типичной желтой лихорадкой. Получив, наконец, возбудителя и восприимчивых к вирусу лабораторных животных, Стокс умирает, заразившись желтой лихорадкой…

Вскоре после этого другой член экспедиции, В. Янг, заражает себя и местного лаборанта-африканца кровью больного человека, содержащей вирус желтой лихорадки, чтобы убедиться в защитной роли иммунитета, которого нет у него, но есть у лаборанта. Янг погиб, так как не имел иммунитета против желтой лихорадки.


В 1929 году трагический список жертв Желтого Джека пополнился еще двумя членами экспедиции: погибли микробиолог Р. Льюис и энтомолог Т. Хэйн.


В этом же году М. Финдлей получил из формалинизированной печени и селезенки обезьян, больных желтой лихорадкой, первую экспериментальную вакцину. Введя её здоровым обезьянам, в их крови обнаружили антитела против вируса. Когда сыворотку их крови ввели новым обезьянам, а затем заразили их вирусом желтой лихорадки, те не заболели. Это был первый настоящий успех! Работники лабораторий стали вводить себе сыворотку крови переболевших людей, чтобы защититься в случае заражения.


Но сыворотка защищает лишь несколько месяцев, нужна была вакцина, дающая стойкий иммунитет. И в 1937 году сотрудникам Пастеровского института во Франции и Гарвардского университета в США удалось создать два равноценных по своей защитной эффективности вакцинных штамма: Дакар и Асиби.


Во время Второй мировой войны эти вакцины массово получали солдаты, воевавшие с Роммелем на Африканском фронте. Однако вакцина французов имела массу побочных эффектов и вскоре была запрещена, а разработчику американской вакцины М. Тейлору в 1951 году Нобелевским комитет присудил премию по физиологии и медицине.


Историю изучения желтой лихорадки без лишнего пафоса можно назвать примером героической и самоотверженной работы ученых. К счастью, погибли они не напрасно: подарив миру вакцину, они спасли миллионы жизней от этого смертельно опасного заболевания.


Источники:

1) http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs100/ru/

2) А. А. Смородинцев. Беседы о вирусах. Издательство Молодая гвардия, 1979г.

Показать полностью

Строение и метаболизм мышечной ткани

Строение и метаболизм мышечной ткани Биология, Медицина, Биохимия, Физиология, Длиннопост, Мышцы

Движение. Как много и как мало в данном слове. Для человека такое естественное свойство его опорно-двигательного аппарата открывает тысячи возможностей, и каждый наш день наполнен движением. И человек вовсе не заключен в своем теле, как в душной камере, напротив, люди вольны использовать ресурсы, данные им природой во всю мощь. Мышцы – удивительная ткань, возможности которой в условиях меняющихся нагрузок поражают воображение, а функциональные возможности скелетно-мышечной системы восхищают изящностью исполнения. А потому интересно было бы взглянуть на то, как же обеспечивается мышечная работа в целом.


В мышечной ткани происходит преобразование химической энергии в механическую работу. В качестве источника энергии химических связей используется АТФ, получаемая мышечными клетками в результате метаболических процессов.


Миоциты разных типов мышечной ткани обладают различным набором ферментов, а также отличаются по количеству митохондрий и миоглобина – белка, осуществляющего перенос кислорода. Мышечные волокна, выполняющие взрывную работу за короткое время покрывают необходимые энергетические затраты посредством анаэробного гликолиза, ферменты для осуществления которого присутствуют в клетках в норме в надлежащем количестве. За счет сравнительно низкого содержания миоглобина в клетках таких мышечных волокон, под микроскопом они выглядят светлыми и потому называются белыми волокнами. Им в противоположность существуют красные мышечные волокна, которые обеспечивают совершение продолжительной работы мышцами, и характеризуются более высоким содержанием миоглобина. Клетки красных мышечных волокон, которые, кроме прочего, составляют и сердечную мускулатуру, нуждаются в кислороде и потому имеют много митохондрий, а также богаты ферментами цикла Кребса и дыхательной цепи.


Глюконеогенез в мышечной ткани не протекает из-за отсутствия в ней нужных для его свершения ферментов. Продукты обмена веществ в мышечной ткани (лактат, возникающий при анаэробном гликолизе из пирувата, и аланин, являющийся продуктом трансаминирования из пирувата и аминокислот), пройдя циклы Кори и аланина, транспортируются по кровеносному руслу в печень для глюконеогенеза: в результате реакции повторного трансаминирования в печени возрастает количество необходимого пирувата. Гликоген печени при необходимости может стать источником глюкозы для мышечной ткани, что замыкает данный цикл. Синтез и разрушение гликогена в мышцах подчиняется гормональному контролю: инсулин способствует захвату глюкозы клетками и синтезу гликогена, тогда как катехоламины путем повышения уровня цАМФ стимулируют активность гликогенфосфорилазы. Катаболическое воздействие глюкокортикоидов ведет к разрушению мышечных белков и мобилизации аминокислот, которые в печени задействуются в глюконеогенезе.


Гидролитическое отщепление фосфатных групп от молекул АТФ дает мышечным клеткам необходимую для сокращения энергию. Еще одним макроэргическим фосфатом, используемым в мышцах, является креатинфосфат, отщепленная от которого креатинкиназой фосфатная группа переносится на АДФ. Неферментативно образующимся побочным продуктом превращения креатинфосфата является креатинин, который регулярно обнаруживается в крови и выводится через почки (суточное выводимое с мочой количество креатинина пропорционально мышечной массе). Таким образом, креатинфосфат представляет собой своего рода энергетический резерв, обеспечивая скорое восстановление количества молекул АТФ. У такой системы восстановления АТФ есть важное преимущество перед накоплением АТФ, заключающееся в том, что после превращения АТФ в АДФ вследствие разрыва фосфодиэфирной связи не создается невыгодного соотношения АТФ/АДФ, что могло бы негативно сказываться на функции АТФ из-за концентрационной зависимости от энергии Гиббса. Есть и еще одна система, служащая восстановлению АТФ в мышечной ткани, ключевым ее ферментом является аденилаткиназа (миокиназа), способная образовывать АТФ за счет АДФ, а также фосфорилировать АМФ до АДФ.


Строение мышечных волокон

Строение и метаболизм мышечной ткани Биология, Медицина, Биохимия, Физиология, Длиннопост, Мышцы

Строение миофибрилл


Клетки поперечно-полосатой мускулатуры отличаются от клеток гладкой мышечной ткани и ткани сердечной мышцы. Они образуют единый многоядерный синцитий. Клеточные ядра при этом смещены к краю клеток, а основное внутриклеточное пространство занято миофибриллами. Миофибриллы окружены саркоплазматическим ретикулумом, что достигается посредством формирования продольных и поперечных трубочек, а также лабиринтообразных впячиваний плазматической мембраны, благодаря чему возбуждение достигает этих участков. Плазматическая мембрана миоцитов – сарколемма – укреплена с внутренней стороны белками цитоскелета. В связывании с интегральными мембранными белками задействован белок дистрофин, мутации в гене которого приводят к развитию миодистрофии.


Скелетные мышцы структурно строго организованы в мышечные пучки, волокна, фибриллы и филаменты. Фибриллы поперечно-полосатых мышц состоят, прежде всего, из толстых миозиновых филаментов и тонких филаментов. Первый тип состоит из миозина и молекулярные моторные единицы. Второй тип филаментов включает F-актин и актин-связывающие белки – тропомиозин и тропонин. Головки тяжелых цепей миозина выдаются кнаружи и способны формировать связи с тонкими актиновыми филаментами. Актиновые филаменты, в свою очередь, закреплены на структурных белках, образующих так называемые Z-диски. Типичная поперечная исчерченность данного типа мышечной ткани, узнаваемая гистологически, создается благодаря устройству и расположению саркомера – функциональной единицы мышцы - который представляет собой участок миофибриллы между двумя Z-мембранами. Актиновые филаменты связываются как между собой, так и с Z-белками. Два других белка – титин и небулин – принимают участие в структурировании миофибрилл в процессе сокращения и расслабления. Титин прикрепляется к белкам Z-структуры и к М-линиям, сформированным миозином и структурными белками. Небулин закреплен в Z-структурах и исполняет регуляторную роль в построении тонких филаментов.


Несмотря на строгую организацию, скелетная мускулатура являет собой крайне гетерогенную систему относительно устройства и выполняемых функций. С одной стороны, это позволяет подстроиться мышцам под возлагаемую на них нагрузку путем разборки / увеличения количества саркомеров или миофибрилл, с другой стороны – обмен различными изоформами белков разных свойств и качеств обуславливает функциональную реорганизацию.


Мышечное сокращение

Строение и метаболизм мышечной ткани Биология, Медицина, Биохимия, Физиология, Длиннопост, Мышцы

Схематичное строение саркомера.

Фиолетовым изображен миозин, головки его тяжелых цепей обращены к нитям актина и соединяются с ними. Движение головок миозина при сокращении ведет к подтягиванию актиновых филаментов к центру. Также обозначено прикрепление актиновых нитей к Z-дискам.


Сокращение мышц находится в зависимости от концентрации ионов кальция. Передача возбуждения на нейромышечные окончания поперечно-полосатых волокон ведет к деполяризации наружной мембраны и открытию кальциевых каналов в мембране саркоплазматического ретикулума, простирающегося через все саркомеры. Концентрация ионов кальция в цитозоле резко возрастает и они связываются с тропонином С. Это приводит к конформационным изменениям субъединиц тропонинового комплекса, что имеет следствием смещение позиции тропомиозина. Это событие делает возможным связывание участков цепей миозина с актином. Головки миозина расщепляют АТФ до АДФ и остатка фосфорной кислоты, а высвобождающаяся при этом энергия обеспечивает смену ее конформации. Свершившееся связывание ионов кальция с тропонином С является необходимым для взаимодействия миозина с актиновыми волокнами, которое влияет на изменение угла между легкой и тяжелой цепями миозина. Такой сдвиг оканчивается перемещением актинового филамента к центру саркомера. Скольжение тонких филаментов относительно толстых приводит к укорочению саркомеров и сокращению мышцы. После этого происходит экзергоническая смена конформации головки миозина, а продукты гидролиза АТФ выносятся из клетки. Для повторения цикла необходимо очередное внесение АТФ в систему. Если мотонейроны перестают получать раздражение извне, то в работу вступает АТФ-зависимый кальциевый насос, перекачивающий более не востребованные ионы кальция из цитоплазмы в цистерны саркоплазматического ретикулума, где они связываются с кальсеквестрином, обладающим высокой связывающей способностью. В связи с этим концентрация свободных ионов кальция снижается, что энергетически облегчает последующее поглощение этих ионов.

Строение и метаболизм мышечной ткани Биология, Медицина, Биохимия, Физиология, Длиннопост, Мышцы

Схема мышечного сокращения.


Молекулярные компоненты системы, осуществляющей впоследствии высвобождение кальция из саркоплазматического ретикулума , известны только частично. Начало сигнальной цепочки опосредуют дигидропиридиновые рецепторы плазматической мембраны, которые сменяют свою конформацию под влиянием деполяризации мембраны. Это приводит к открытию кальциевых каналов и активации рианодиновых рецепторов терминальных цистерн саркоплазматического ретикулума. Преходящее повышение концентрации ионов кальция в цитоплазме мышечных клеток ведет и к метаболическим изменениям. Например, дефосфорилированная форма киназы гликогенфосфорилазы может активироваться комплексом кальмодулина с ионами кальция, а потому мышечное возбуждение связано с кратковременным разрушением гликогена.


На этом наше повествование не оканчивается. В последующих постах обязательно подробнее рассмотрим биохимические превращения в мышцах, а также обратимся к особенностям, происходящим с мышцами при физических нагрузках.


Источники:

Löffler, Petrides Biochemie und Pathobiochemie, Springer, 2007

Волков, Несен Биохимия мышечной деятельности, 2000

Ленинджер, Основы биохимии

Показать полностью 4

Внутриклеточные сигнальные пути и их роль в возникновении опухолевых клеток

Внутриклеточные сигнальные пути и их роль в возникновении опухолевых клеток Онкология, Рак и онкология, Биология, Длиннопост, Биохимия, Медицина

Одним из условий для жизнеспособности сложного многоклеточного организма является стойкая и одновременно пластичная система меж- и внутриклеточных коммуникаций. Взаимодействия клеток между собой состоят в обмене адгезивными, гормональными или электрическими сигналами. На большинство поступающих в клетку сигналов она реагирует не напрямую: между поступающим раздражителем и специфической реакцией клетки лежит целый внутриклеточный каскад сигнальных молекул, представляющих собой путь биохимических превращений. Задача таких биохимических путей — усилить или ослабить передаваемый клетке сигнал и перевести его в такую форму, чтобы позволить реализоваться ответным реакциям.


Как возникновение опухолевых клеток, так и различия между клетками нормальной и опухолевой ткани берут своё начало среди базовых молекулярных механизмов. Появление каждой опухоли основывается на изменении активности, свойств и внутриклеточной концентрации онкопротеинов и белков опухолевой супрессии. Однако не сами белки опухоли как таковые, а именно их биохимическое взаимодействие и взаимосвязи, опосредующие передачу различных сигналов, лежат в основе зарождения опухолевой клетки. Комплексная взаимоорганизация всех задействованных в сигнальных путях белков формирует сеть внутриклеточной передачи сигналов, которая похожа на множество сотен сходящихся и вновь разветвляющихся, пересекающихся путей, переключающихся на различных белках, которые условно напоминают станции для пересадок в метро. Вся эта сеть представляет собой совсем не беспорядочный клубок, как может показаться поначалу, и в ней можно выделить несколько путей, которые в клетках большого количества опухолей дефектны и обнаруживают отклонения от нормы.


Одним из наиболее хорошо изученных путей является сигнальный путь MAPK (mitogen activated protein kinase), который начинается с активации трансмембранных рецепторов клетки и посредством участия цитоплазматических и ядерных протеинов принимает существенное участие в регуляции генной экспрессии. Конечно, стоит отметить, что многие сигнальные пути довольно сложно различать как функционально, так и биохимически, и между многими из них зачастую существуют прямые активирующие и/или угнетающие связи. Примером тому может служить сеть p53/Rb, объединяющая важные сигнальные пути, которые регулируют процессы клеточного деления, апоптоза и репарации ДНК.


Наша цель сегодня — упрощённо рассмотреть лишь некоторые пути, чтобы составить общее представление об их функционировании и предназначении. Сигнальный путь состоит обычно из факторов, рецепторов, адапторных белков, ферментов, молекул вторичных мессенджеров. Каскад МАРК не является исключением. Как правило, данный сигнальный путь запускается посредством связывания факторов роста на специфических рецепторах с последующей димеризацией рецепторов. Рецепторы, с которых начинается путь МАРК, относятся к рецепторным тирозинкиназам (receptor tyrosine kinases, RTK). Стоит отметить, что со связывания именно с RTK начинается большое количество цепочек реакций, проводящих к целевым структурам клетки сигнал после образования комплекса фактора роста с соответствующим рецептором. В зависимости от подтипа рецептора и задействованного адапторного белка активируются те или иные пути.


Рецепторные тирозинкиназы: принципы устройства и функционирования


Все RTK включают в себя гликозилированный внеклеточный (экстрацеллюлярный) домен, на котором связывается лиганд, пронизывающий мембрану гидрофобный домен и внутриклеточную (интрацеллюлярную) часть с юкстамембранным доменом и одним или двумя каталитическими тирозинкиназными доменами. Каталитические домены состоят из аминотерминального АТФ-связывающего региона и карбокситерминального фосфотрансферазного домена. Многие гены рецепторных тирозинкиназ являются гомологами вирусных онкогенов. По структурным характеристикам внеклеточных доменов RTK можно разделить на несколько классов. К примеру, представители семейств PDGFR (рецептор тромбоцитарного фактора роста), FGFR (рецептор фактора роста фибробластов), VEGFR-1/-2 (рецептора фактора роста эндотелия сосудов) обладают соответственно пятью, тремя и семью Ig-подобными доменами. Однако, несмотря на многообразие классов рецепторных тирозинкиназ, механизм их активации практически одинаков. Согласно этой модели, в несвязанном состоянии между активными димерами и неактивными мономерами рецептора постоянно поддерживается равновесие. Присоединение лиганда ведёт к димеризации и смещает равновесие в сторону образования активной формы рецептора. Образование активных димеров может быть инициировано напрямую лигандами, связывающимися сразу с двумя мономерами, как, например, EGF (epidermal growth factor) способствует димеризации своего рецептора Egfr. Также связывание с лигандом может вызывать изменение конформации внеклеточного домена, что ведет к экспозиции сайтов связывания, как например, SCF (stem cell factor) вызывает димеризацию Kit-рецепторов. Итогом процесса димеризации является сближение внутриклеточных доменов друг с другом, вследствие чего наступает преходящая активация внутренней тирозинкиназной активности каталитических доменов, что приводит к трансфосфорилированию специфических остатков тирозина цитоплазматического домена. С фосфорилированным рецептором могут связываться белки с SH2-доменами. Комплекс связанного с таким белком рецептора может опосредовать активацию, например, какого-либо фермента или изменение реакционной способности белка. В отсутствие лигандов RTK представляют собой мономерные полипептидные цепочки (исключение — семейство рецепторов инсулина, которые состоят из 4 пептидных цепей, соединённых дисульфидными мостиками).


Классическая последовательность развития пути МАРК


После небольшого отвлечения на описание рецепторного взаимодействия, вернемся к пути МАРК. Активация RTK, предваряющая развитие событий внутри клетки, приводит к связыванию SH2-домена адапторного белка — GRB2 (Growth Factor Receptor bound 2) — на фосфорилированном остатке тирозина активированной RTK. Помимо SH2-домена, GRB2 содержит также два SH3-домена, имеющих сродство к взаимодействию с богатыми пролином участками белка, который гомологичен белку плодовой мушки Drosophila — SOS (son of sevenless) — и потому у млекопитающих данный белок также имеет название SOS. Этот белок является фактором обмена гуаниновых нуклеотидов и опосредованно (с помощью одного из Ras-белков: HRas, KRas, NRas) катализирует обмен ГДФ на ГТФ. Необходимость GRB2 для активации Ras и митогенного эффекта МАРК доказана экспериментально. Также совместная инъекция GRB2 и HRas в покоящиеся фибробласты ведет к синтезу ДНК, чего не наблюдается при инъецировании отдельно GRB2 или HRas. Инъекция антител против GRB2 препятствует вступлению клеток в S-период клеточного цикла и перестройке клеточного цитоскелета после обработки их EGF или PDGF. GRB2 связывается с помощью своего SH2-домена не только с фосфотирозином активированной рецепторной тирозинкиназы, но и с фосфотирозином адапторного белка SHC, фосфотирозинфосфатазой SHP-2 и химерным белком BCR-Abl.


В ГТФ-связанной форме белки Ras способны активировать и другие протеины. Среди важнейших эффекторов Ras можно выделить фосфатидилинозитол-3-киназу (PI3K), фактор обмена Ral (RalGEF) и фосфолипазу С (PLC). Таким образом, с помощью Ras-протеинов происходит активация нескольких сигнальных путей, неразрывно связанных между собой. Ras регулируют не только пролиферацию клеток, но и клеточную миграцию, дифференцировку, ангиогенез и контролируют препятствующие апоптозу механизмы.


Самым известным эффектором Ras является серин-/треонинкиназа B-Raf, которая ведет к запуску классического пути МАРК. Решающим моментом для активации В-Raf-киназы является не связывание на Ras-GTP, а перемещение на внутреннюю поверхность плазматической мембраны. В экспериментальном исследовании ещё 1994 года было подтверждено, что если заякорить В-Raf-протеин в мембране с помощью липидного «якоря», то он будет активным и без взаимосвязи с Ras-GTP. Поэтому считается, что В-Raf взаимодействует на внутренней поверхности мембраны с каким-либо фактором белковой или липидной природы (каким — пока неизвестно), что и становится условием для активации белка. Для завершения активирования белок должен быть также фосфорилирован, за что, вероятно, отвечает Src-киназа. B-Raf-киназа фосфорилирует и приводит в активное состояние киназы МЕК 1 и 2, которые, в свою очередь, необходимы для активирования киназ ERK 1 и 2. ERK 1 и 2, будучи активными, способствуют фосфорилированию и активации многочисленных факторов транскрипции, как, например, Elk-1, fos, Myk. Факторы транскрипции связываются со специфическими повторами на молекуле ДНК и инициируют процесс транскрипции необходимых генов, например, CCND1, FOS. Далее синтезированные в ходе трансляции продукты данных генов опосредуют развитие биологической реакции клетки на активирование сигнального пути.

Внутриклеточные сигнальные пути и их роль в возникновении опухолевых клеток Онкология, Рак и онкология, Биология, Длиннопост, Биохимия, Медицина

Схема классического сигнального пути МАРК.


МАРК в клетках опухоли


Усиленная активация пути МАРК может быть вызвана мутациями в генах RTK, а также HRas, KRas, NRas, BRAF1, NF1. Однако активирующие мутации в генах, чьи продукты принимают участие в проведении сигнала внутрь клетки, могут быть скомпенсированы, поскольку, как правило, если один из участков сигнального пути изменён вследствие мутации, то остальные остаются нетронутыми. В качестве примера можно привести исследование клеток папиллярного рака ЩЖ. Две трети карцином несли активирующие мутации или в гене рецепторной тирозинкиназы RET, или KRAS, или BRAF1. И только в очень небольшом проценте опухолей были обнаружены мутации в двух различных генах сигнального пути. Почему в одной опухоли поврежден один ген, а в другой — иной ген одного и того же сигнального пути, пока не совсем понятно. Одно из предположений опирается на иерархию в пределах пути и мутаций. МАРК может разветвляться на нескольких уровнях, и чем выше по иерархии сигнального пути лежит изменённый белок, тем более вероятно последующее отклонение. Следуя этому предположению, мутация в генах Ras будет иметь более обширные и выраженные последствия для клетки, чем, например, мутация в гене BRAF. Следовательно, мутации в генах Ras более «выгодны» потенциальной опухолевой клетке и встречаются чаще, чем мутации на функционально нижерасположенных уровнях.


Белки Ras закреплены на клеточной мембране с внутренней стороны посредством жирной кислоты, ковалентно связанной с карбокситерминальным концом белка. И это семейство белков можно сравнить с молекулярным переключателем МАРК. В ГДФ-связанном состоянии белок неактивен, и дальнейшая передача сигнала не осуществляется. Обмен ГДФ на ГТФ и сопряжённый с этим переход неактивной формы Ras в активную катализируется SOS (SOS1, SOS2) — ферментом, относящимся к группе факторов обмена (GEF — Guanine Exchange Factors). Активная форма Ras может проявлять собственную невысокую ГТФ-азную активность и гидролизовать связанный ГТФ до ГДФ, тем самым самоинактивируясь. Этот процесс довольно длителен, но он многократно ускоряется ГТФ-аза-активирующими белками, например, p120GAP (p120 GTPase activating Protein) и нейрофибромином (NF1GAP). Мутации в генах онкопротеинов Ras ведут к предотвращению реакции гидролиза, вследствие чего сигнальный путь длительное время остаётся активным.


Семейство Rho-ГТФаз и их участие в развитии опухолевого процесса


Наряду с Ras существуют и другие ГТФ-связывающие белки, которые с помощью подобных биохимических механизмов активируются или инактивируются и имеют различные задачи. И среди маленьких ГТФ-аз хотелось бы упомянуть семейство Rho, представители которого играют ключевую регуляторную роль в сигнальной передаче от цитокиновых рецепторов, а также в организации актинового цитоскелета клетки и микротрубочек. В реализации процесса метастазирования цитоскелет имеет большое значение, поскольку помимо механической стабилизации клеточной архитектуры, сенсорные функции и транспорт внутри клетки необходимы для инвазивной активности клетки. С помощью динамической сборки и разборки структур цитоскелета клетка может активно передвигаться. Rho ГТФ-азы активны в ГТФ-связанном состоянии, а в ГДФ-связанной форме, соответственно, не проявляют функциональной активности. GEF-белки катализируют обмен ГДФ на ГТФ, опосредуя активность Rho ГТФ-аз, а белки GAP стимулируют инактивацию Rho-белков. Активные Rho ГТФ-азы располагаются на клеточной мембране, где, связывая специфические эффекторные белки, они обеспечивают последующую трансдукцию сигнала, вызывая перегруппировку цитоскелета. Тот факт, что на сегодняшний день идентифицировано около 80-ти типов GEF и 70-ти — GAP, что количественно превосходит Rho ГТФ-азы, коих имеется около 20-ти, может говорить о необходимости строгого контроля регуляции локальной активности Rho, чтобы предотвратить ошибочную передачу исходного сигнала.


В опухолевых клетках активность Rho ГТФ-аз ненормально высока, что может быть обусловлено изменённой генной экспрессией или нарушенной функцией регуляторов, в меньшей степени — активирующими мутациями в самих Rho ГТФ-азах. Среди RhoGAP-белков особенно выделяют семейство DLC-белков (deleted in liver cancer), поскольку именно их инактивация является наиболее частым изменением Rho-регуляторов при развитии опухолевых процессов. При некоторых типах рака утрата DLC1 встречается настолько же часто, как и выпадение опухолевого супрессора р53. Вообще в геноме человека закодированы три изоформы DLC, имеющие цифровое обозначение от 1 до 3. DLC1-3 обладают схожей структурной организацией и регулируют активность малых ГТФ-аз RhoА и Cdc42. DLC1 является наиболее изученным представителем и был открыт в 1998 году как вероятный опухолевый супрессор в клетках гепатоцеллюлярной карциномы печени человека. Позже было установлено, что белок DLC1 отсутствует в клетках различных опухолевых образований (молочной железы, кишечника, лёгких, простаты) по причине инактивации соответствующего ему гена. Перестройка экспрессии DLC1 в клетках различных опухолевых линий, не обнаруживавших образование эндогенного DLC1, останавливала интенсивный рост клеток и дальнейшее развитие опухоли на модели мыши. Кроме того, обеспечение стабильной экспрессии DLC1 в клетках рака молочной железы человека привело к уменьшению миграции клеток in vitro и к сокращению клеточной инвазии in vivo.


Сотрудниками лаборатории Института клеточной биологии и иммунологии Университета города Штуттгарта были исследованы последствия выпадения белка DLC1 из сигнального пути с помощью РНК-интерференции. С применением конфокальной иммунофлуоресцентной микроскопии было показано на примере клеток рака молочной железы, что «выключение» DLC1 вызывает усиленное образование т.н. активновых стрессовых волокон и фокальных адгезивных контактов. Это было сопряжено также с повышенной миграционной активностью раковых клеток, что было зафиксировано в анализе миграции клеток через мембрану, проведённом в специальных Transwell-культуральных планшетах, в которых можно моделировать хемотаксическую миграцию клеток через небольшие поры. Механистически увеличение миграционной активности может быть объяснено усилением Rho-опосредованной передачи сигнала как следствие утраты DLC1. А на примере использования клеток рака печени мыши была однозначно подтверждена функция DLC1 как опухолевого супрессора.

Внутриклеточные сигнальные пути и их роль в возникновении опухолевых клеток Онкология, Рак и онкология, Биология, Длиннопост, Биохимия, Медицина

Образование стрессовых волокон и фокальных адгезивных контактов путем снижения экспрессии DLC1. Клеточный ответ на сниженную экспрессию DLC1 в линии опухолевых клеток MCF7 (клетки рака молочной железы) был получен после проведения РНК-интерференции. Представленные фотографии отражают результаты иммунофлуоресцентной микроскопии. Окраска адгезивных контактов произведена с помощью специфических антител к паксилину (зеленый цвет), окраска стрессовых волокон — с помощью фаллоидина (красный цвет).

Внутриклеточные сигнальные пути и их роль в возникновении опухолевых клеток Онкология, Рак и онкология, Биология, Длиннопост, Биохимия, Медицина

Transwell-анализ для исследования хемотаксической миграции клеток. Нокаутированные по DLC1 клетки, а также клетки контрольной группы были посеяны на специальный планшет; их миграция через поры фильтра индуцирована наличием градиента сыворотки и коллагена. После этого мигрировавшие клетки были окрашены и подсчитаны.


Что же с другими членами семьи DLC? Несмотря на то, их характеристика составлена еще не в полной мере, их отсутствие отмечено в клетках многих опухолей. Также интересен тот факт, что, несмотря на схожесть структур отдельных изоформ DLC, их функции, тем не менее, не являются избыточными, а сами белки не обладают полностью взаимокомпенсирующим свойством. Об этом свидетельствует то, что утрата гена DLC1 приводит к летальному фенотипу у мышей, тогда как нокаутированные по гену DLC2 мыши остаются жизнеспособными. В связи с этим фактом довольно значительными представляются работы исследователей из Штуттгарта, поскольку в своих экспериментах им удалось также обнаружить специфичную для изоформы DLC3 функцию, заключающуюся в координации процессов внутриклеточного транспорта между отдельными компартментами клетки. Помимо этого, DLC3 осуществляет передачу сигналов от рецептора фактора роста EGFR (epidermal growth factor receptor) и выполняет функцию стабилизации в постоянных клеточных контактах. Утрата функции DLC3 в опухолевых клетках может, с одной стороны, привести к усилению сигналов в клетку от рецепторов ростовых факторов и, с другой стороны, стать причиной ослабления контактов между структурами эпителиальных тканей, что способствует как возникновению опухоли, так и её метастазированию.


На этом придётся подвести итоги. Сигнальных путей в клетке великое множество, мы взяли только несколько и пробежались по основным моментам. У вас уже наверняка возникло множество вопросов касательно путей, их компонентов и их функционирования в опухолевых клетках. В ходе написания последующих очерков по сигнальным путям будут приложены все усилия, чтобы ответить на ваши вопросы и чуть шире приоткрыть для всех интересующихся внутренний мир клетки.


Вспомогательные понятия и аббревиатуры

Внутриклеточные сигнальные пути и их роль в возникновении опухолевых клеток Онкология, Рак и онкология, Биология, Длиннопост, Биохимия, Медицина
Внутриклеточные сигнальные пути и их роль в возникновении опухолевых клеток Онкология, Рак и онкология, Биология, Длиннопост, Биохимия, Медицина

Автор: Александра Стеценко


Источники:


C. Wagener, O. Müller Molekulare Onkologie: Entstehung, Progressing, klinische Aspekte, 2010


A. Nordheim, R. Knippers Molekulare Genetik, 2015


Lowenstein, Daly, Batzer et al. The SH2 and SH3 Domain-Containing Protein GRB2 Links Receptor Tyrosine Kinases to ras Signaling


Van der Geer, Hunter, Lindberg Receptor protein-tyrosine kinases and their signal transduction pathways


Wittinghofer, Pai The structure of Ras protein: a model for a universal molecular switch


Noll et al. Rho-Signalgebung in der Tumorentstehung und -progression, BioSpektrum, 04.2016


Braun, Hendrick, Eisker, Schmid et al. The Rho-specific GAP protein DLC3 coordinates endocytic membrane trafficking


Braun, Olayioye Rho regulation: DLC proteins in space and time

Показать полностью 5
Отличная работа, все прочитано!