Открытие Менделеевым периодического закона стало не только одним из крупнейших событий в истории химии XIX столетия, но и в известном смысле одним из самых выдающихся достижений человеческой мысли минувшего тысячелетия.
Написав на карточках основные свойства каждого элемента, Менделеев начинает многократно переставлять эти карточки, составлять из них ряды сходных по свойствам элементов, сопоставлять ряды один с другим. Итогом работы стал отправленный в 1869 году в научные учреждения России и других стран первый вариант системы, в котором элементы были расставлены по девятнадцати горизонтальным рядам и по шести вертикальным столбцам.

В декабре 1869 года вышла работа немецкого химика Мейера, в которой он изменил свое решение в пользу мысли Менделеева. Но в западной литературе он все же считается одним из открывателей, либо «независимо от Менделеева опубликовавшим периодический закон».

В 1870 году Менделеев в «Основах химии» публикует второй вариант системы, имеющий более привычный нам вид: горизонтальные столбцы элементов-аналогов превратились в восемь вертикально расположенных групп. Шесть вертикальных столбцов первого варианта превратились в периоды, начинавшиеся щелочным металлом и заканчивающиеся галогеном. Каждый период был разбит на два ряда, элементы разных рядов образовали подгруппы.

Сущность открытия Менделеева заключалась в том, что с ростом атомной массы химических элементов их свойства меняются не монотонно, а периодически. После определенного количества разных по свойствам элементов, расположенных по возрастанию атомного веса, свойства начинают повторяться. Например, натрий похож на калий, фтор похож на хлор, а золото похоже на серебро и медь.

Разумеется, свойства не повторяются в точности, к ним добавляются и изменения. Отличием работы Менделеева от работ его предшественников было то, что основ для классификации элементов у Менделеева была не одна, а две — атомная масса и химическое сходство.

Для того, чтобы периодичность полностью соблюдалась, Менделеевым были предприняты очень смелые шаги: он исправил атомные массы некоторых элементов, несколько элементов разместил в своей системе вопреки принятым в то время представлениям об их сходстве с другими, оставил в таблице пустые клетки, где должны были разместиться пока не открытые элементы. В 1871 году на основе этих работ Менделеев сформулировал Периодический закон, форма которого со временем была несколько усовершенствована.

Научная достоверность Периодического закона получила подтверждение очень скоро: в 1875-1886 годах были открыты галлий, скандий и германий, для которых Менделеев, пользуясь периодической системой, предсказал не только возможность их существования, но и с поразительной точностью описал целый ряд физических и химических свойств.