Российские ученые выяснили, что белки C/EBP, которые участвуют в работе стволовых клеток и влияют на метаболизм и продолжительность жизни человека, еще и вызывают появление мутаций в регуляторных районах генов. Это может нарушать деление клеток, менять их «жизненный путь» и приводить к серьезным заболеваниям, включая рак.

Ученые установили, что белок-регулятор вызывает мутации и в стволовых, и в раковых клетках / ©Getty images

Результаты работы опубликованы в журнале Cell Reports. Исследование поддержано грантами Российского научного фонда (РНФ). Генетическая информация живых существ, включая человека, закодирована в геноме — наборе молекул ДНК, состоящих из двух цепей. Каждую из них образуют структурные единицы — нуклеотиды четырех типов, — которые можно сравнить с буквами в составе слов.

Буквы, стоящие напротив друг друга в двух цепях молекулы ДНК, подчиняются строгим правилам «спаривания»: напротив «А» стоит «Т», напротив «Г» — «Ц». По разным причинам в ДНК могут случайно происходить замены нуклеотидов, что вызывает нарушение правильного спаривания. Для исправления таких ошибок в клетке есть специальная система.

Если она не справляется с работой, испорченные участки при делении передаются одной из дочерних клеток и становятся мутациями. Мутации в активных районах генома опасны: они могут ошибочно активировать или блокировать работу генов, нарушать деление и менять «судьбу» клеток. Ученые из Института белка РАН (Пущино) с коллегами из НИИ Физико-химической биологии имени А. Н. Белозерского, Института общей генетики имени Н. И. Вавилова и Института молекулярной биологии имени В. А. Энгельгардта (Москва) исследовали частоту возникновения мутаций в разных участках ДНК стволовых клеток взрослого человека.

Такие клетки называются соматическими стволовыми клетками, организм использует их, чтобы поддерживать структуру и обеспечивать регенерацию тканей и органов. Мутации, которые возникают в стволовых клетках, передаются их дочерним при делении и могут приводить к злокачественным новообразованиям. Поэтому для стволовых клеток важно находить в геноме и ошибки, и склонные к ним «хрупкие» участки.

Художественная визуализация механизма появления мутаций / ©Татьяна Руссита

С помощью компьютерных методов исследователи проанализировали информацию о расположении мутаций в ДНК соматических стволовых клеток. Оказалось, что неожиданно часто мутируют места присоединения белков семейства C/EBP. Эти белки — важные регуляторы, которые нужны в различных типах клеток и участвуют во многих процессах — от определения будущей функции клеток до старения организма. Чтобы выяснить причину этих нарушений, ученые построили молекулярную модель взаимодействия одного из C/EBP-белков — C/EBPβ — с ДНК.

Модель предсказала, а эксперимент подтвердил, что белок значительно более прочно связывается с «поврежденными» участками, несущими замену единственного нуклеотида — «Ц» на «Т» — в одной из цепей. Это небольшое изменение приводит к появлению дополнительной водородной связи между белком и ДНК и поэтому к более прочному связыванию. В таком состоянии ДНК оказывается недоступна для системы, которая могла бы исправить неправильную «букву». В результате ошибка в последовательности сохраняется, и при делении клеток мутация передается одной из двух дочерних клеток.

«Интересно, что в дочерних клетках с мутировавшей последовательностью, которую исходно упустила система исправления ошибок, белок C/EBPβ будет связываться достаточно неохотно. Вероятно, что такое нарушение участков связывания C/EBP — еще один неучтенный фактор, затрудняющий адекватную работу стволовых клеток при старении организма или провоцирующий их трансформацию в раковые», — рассказывает Ирина Елисеева, кандидат биологических наук, руководитель гранта РНФ, старший научный сотрудник ИБ РАН.

«Важно, что точечный мутагенез участков посадки белков C/EBP не ограничивается стволовыми клетками: этот же эффект мы обнаружили и в раковых. Мы предполагаем, что усиленное связывание C/EBP с поврежденным участком ДНК может создать для конкретной раковой клетки короткое “окно возможностей” — от момента замены нуклеотида до ближайшего клеточного деления — в которое она временно приобретает новые свойства, например, дополнительно активирует какой-то ген и избегает действия противоопухолевой терапии.

В целом, понимание хрупкости участков посадки C/EBP позволяет по-новому взглянуть на конкретные районы генома, где таких участков много, и мотивирует особенно тщательно их анализировать в районах, управляющих работой онкогенов или онкопротекторов», — предполагает первый автор работы, сотрудница НИИ Физико-химической биологии имени А. Н. Белозерского, кандидат биологических наук Анна Ершова.

Источник: Naked Science

Читайте также:

– Стоит ли прогревать двигатель в холодную погоду;

– Россия зарегистрировала вакцину против коронавируса «Спутник-лайт»;

– 10 поразительных космических событий, запечатленных на камеру.

В ночь на 14 сентября 1943 года, у деревни Рубежанка Калужской области случился один из самых знаменитых боёв Второй мировой войны: 18 солдат 8-й роты 718-го полка 139-й стрелковой дивизии 10-й армии Западного фронта, прорвавшись в тыл врага, заняли и всю ночь удерживали высоту 224.1, отбивая атаки противника, имевшего более, чем 10-кратный перевес в живой силе. Отвлекая огонь на себя, они помогли своей дивизии подготовить новое наступление.

В память о том сражении Михаилом Матусовским на музыку Вениамина Баснера была написана, на мой вкус, лучшая песня о Великой Отечественной войне:

Дымилась роща под горою,

И вместе с ней горел закат...

Нас оставалось только трое

Из восемнадцати ребят.

Как много их, друзей хороших,

Лежать осталось в темноте –

У незнакомого посёлка,

На безымянной высоте.

Светилась, падая, ракета,

Как догоревшая звезда...

Кто хоть однажды видел это,

Тот не забудет никогда.

Он не забудет, не забудет

Атаки яростные те –

У незнакомого посёлка,

На безымянной высоте.

Над нами «мессеры» кружили,

И было видно, словно днём...

Но только крепче мы дружили

Под перекрестным артогнём.

И как бы трудно ни бывало,

Ты верен был своей мечте –

У незнакомого посёлка,

На безымянной высоте.

Мне часто снятся все ребята,

Друзья моих военных дней,

Землянка наша в три наката,

Сосна, сгоревшая над ней.

Как будто вновь я вместе с ними

Стою на огненной черте –

У незнакомого посёлка,

На безымянной высоте.

Песню "На безымянной высоте" исполняли многие; а лучше всех, опять же на мой вкус, получилось у Юрия Гуляева.

P.S. Единственный минус в том, что впервые эта песня прозвучала в таком уродливом порождении хрущёвщины, как фильм "Тишина".