Тлен

Лечение инсульта также оказалось невозможным. Более 100 клинических исследований инсульта дали мало информации. Кроме тканевого активатора плазминогена (tPA), который можно назначать только примерно 3% жертв инсульта и только в течение первых 3–4 часов после начала инсульта, ничего не доступно для клинического использования.

Все больше данных указывает на то, что посттравматическое введение прогестерона в различных моделях повреждений головного мозга может иметь положительные эффекты, приводя к существенному и устойчивому улучшению цитологических, морфологических и функциональных результатов [ 9 ]. На основе многочисленных опубликованных исследований теперь известно, что прогестерон, вводимый как самцам, так и самкам лабораторных крыс и мышей, может преодолевать гематоэнцефалический барьер [ 10 ] и снижать уровень отеков после ЧМТ [ 11 , 12 ]; снижают перекисное окисление липидов и изопростанов, что, в свою очередь, способствует развитию посттравматических ишемических состояний [ 13 ]; генерируют метаболиты, которые уменьшают проапоптотические и увеличивают антиапоптотические ферменты [ 14 ] и экспрессию провоспалительных генов и их белковых продуктов [ 3 , 15 ]; влиять на экспрессию аквапоринов, участвующих в разрешении отеков [ 16 ]; в различных моделях церебральной ишемии значительно уменьшают площадь некротической гибели клеток и улучшают поведенческие результаты [ 17 ]; защищать нейроны, расположенные дистальнее места повреждения, которые обычно погибают [ 4 , 18 ]; усиливают ремиелинизацию, индуцированную олигодендроцитами, у молодых и старых крыс с демиелинизирующими нарушениями [ 19 , 20 ]; и вызывают значительное снижение когнитивных, сенсорных и пространственных способностей обучения после двустороннего медиального повреждения лобной коры [ 18 ]. Было показано, что прогестерон оказывает благотворное воздействие на 22 различных моделях травм; Эти данные обсуждаются в ряде обширных обзоров [ 21 – 23 ].

На сегодняшний день большинство исследований прогестерона и его метаболитов сосредоточено на лечении ЧМТ [ 3–5 , 7 , 13 , 24–26 ] . Это направление исследований началось, когда исследователи в нашей лаборатории обнаружили, что после двусторонней контузии медиальной лобной коры у молодых взрослых самцов и самок крыс 5-дневное лечение прогестероном значительно улучшило пространственное обучение и сенсорные способности по сравнению с контрольной группой, получавшей инъекции прогестерона. автомобиль один.

Недавно было завершено первое успешное клиническое исследование по лечению ЧМТ за более чем 30 лет исследований. Это одноцентровое клиническое исследование фазы 2а, спонсируемое Национальным институтом неврологических расстройств и инсульта (NINDS), по применению прогестерона в лечении среднетяжелой и тяжелой ЧМТ у взрослых [ 27 ] показало, что уровень смертности среди пациентов, получавших прогестерон внутривенно в течение 3 дней после травма была менее чем в два раза меньше, чем среди контрольных субъектов, получавших стандартную медицинскую помощь, но не получавших гормоны (13,6% против 30,4%). Тридцатидневные функциональные результаты для пациентов со средней травмой в группе прогестерона были значительно лучше, чем в группе плацебо. Интересно отметить, что комиссия по мониторингу безопасности данных, назначенная Национальным институтом здравоохранения, не обнаружила в этом исследовании серьезных побочных эффектов, связанных с лечением прогестероном. Во втором независимом рандомизированном двойном слепом исследовании из Китая было обследовано 159 пациентов с тяжелой ЧМТ, которым проводили курс внутримышечных инъекций прогестерона в течение 5 дней. Исследователи сообщили об очень схожих благоприятных результатах в отношении заболеваемости и смертности как через 30 дней, так и через 6 месяцев после травмы, опять же без каких-либо серьезных побочных эффектов, вызванных лечением [ 28 ]. В январе 2010 года в 17-центровом двойном слепом рандомизированном клиническом исследовании ЧМТ, финансируемом NINDS, начнет принимать участие более 1000 пациентов.

Инсульт имеет перекрывающиеся патофизиологические механизмы с ЧМТ, а доклинические данные по инсульту и недавние исследования ЧМТ на людях подтверждают потенциальную роль прогестерона в лечении острого инсульта. Недавно мы сообщили о значительных нейропротекторных эффектах острого посттравматического введения прогестерона у взрослых крыс с моделью постоянного и преходящего (2 часа) инсульта, вызванного окклюзией средней мозговой артерии [ 29 , 30 ]. Наши результаты подтвердили результаты других исследований, показавших нейропротекторное действие прогестерона после глобальной ишемии у кошек [ 31 , 32 ] и транзиторной фокальной ишемии у крыс [ 16 , 33 ]. В ряде обзоров по использованию нейростероидов при лечении инсульта отмечаются благоприятные результаты в уменьшении размеров инфаркта, что приводит к улучшению функционального состояния. Тем не менее, ЧМТ и инсульт — это очень разные явления, и нет никакой гарантии, что лечение прогестероном будет работать при инсульте у человека. Прежде чем перейти к клиническому применению, будет важно определить, имеет ли лечение прогестероном в сочетании с tPA положительные или отрицательные результаты. Наше собственное недавнее исследование предполагает, что прогестерон может усиливать экспрессию эндогенного tPA и расширять окно его эффективности за пределы 3 часов [ 14 ], но этот результат должен быть подтвержден дальнейшими исследованиями. На момент написания этой статьи не запланировано никаких клинических исследований по использованию прогестерона или его метаболитов у пациентов с инсультом.

В настоящее время имеются доказательства того, что прогестерон и некоторые его метаболиты могут быть полезны для лечения других нейродегенеративных заболеваний. За последние 10 лет несколько групп сообщили, что прогестерон оказывает благотворное влияние при повреждении спинного мозга, включая усиление ремиелинизации и улучшение двигательной функции [ 23 , 34-37 ] . На крысиной модели диабетической нейропатии, вызванной стрептозотоцином, Leonelli et al. [ 38 ] показали, что лечение прогестероном и некоторыми его метаболитами поддерживает скорость нервной проводимости, восстанавливает иннервацию кожи и сохраняет чувствительность к термической стимуляции. Лечение различными схемами аллопрегнанолона на животной модели болезни Нимана-Пика C1, необратимо фатального нейродегенеративного заболевания развития, по-видимому, задерживает появление симптомов (тремор, атаксия и потеря веса). Другое нейродегенеративное состояние, экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит, который является моделью рассеянного склероза, может поддаваться лечению прогестероном или его метаболитами [ 39 ]. Помимо нейропротекторного действия, прогестерон также оказывает благотворное влияние на другие органы после повреждений, вызванных травмой. Сообщалось, что введение прогестерона после травматического кровотечения улучшает провоспалительную реакцию и, как следствие, гепатоцеллюлярное повреждение посредством прямого воздействия на иммунокомпетентные клетки [ 40 ].

Как прогестерон может оказывать такое многообразное благотворное воздействие на восстановление тканей? Прогестерон — это природный гормон, обнаруженный как у самцов, так и у самок млекопитающих, хотя у самок его уровень выше, чем у самцов. У беременных уровень прогестерона увеличивается более чем в 10 раз и остается высоким на протяжении всего периода вынашивания плода. В течение 1 часа после родов уровень прогестерона резко падает. Мы считаем, что механизмы действия прогестерона развивались в первую очередь для защиты развивающегося плода от окислительного стресса и реакций иммунно-воспалительного отторжения. Он также, по-видимому, играет решающую роль в нейронально-глиальной передаче сигналов и нормальном развитии нейронов. Многие процессы восстановления ЦНС повторяют этапы, происходящие во время развития, и именно поэтому мы считаем, что прогестерон также может оказаться многообещающим в лечении травматических и дегенеративных заболеваний головного мозга и ЦНС.

Таким образом, более 25 лет доклинических исследований, проведенных нашей и другими лабораториями, определили многие физиологические механизмы, лежащие в основе преимуществ прогестерона. В настоящее время проведено около 100 доклинических исследований в лабораториях в США и за рубежом, показывающих благотворное влияние лечения прогестероном на ряде моделей повреждений ЦНС [ 1 , 41 ]. Учитывая его относительно высокий профиль безопасности, простоту применения, а также низкую стоимость и доступность, этот гормон и его метаболиты следует рассматривать как жизнеспособный вариант лечения, особенно потому, что при черепно-мозговой травме в настоящее время мало что доступно.