Пока мир размышляет над этичностью и безопасностью редактирования генома с помощью CRISPR-Cas, другие технологии уже выходят на рынок. Новый лидер молекулярного забега — препарат, использующий РНК-интерференцию для того, чтобы «глушить» экспрессию определенных генов.

В поисках причин заболеваний современная медицина закапывается все глубже в молекулярный грунт. Раньше мы работали с симптомами заболеваний, облегчая состояние больного организма, потом переключились на причины, добавляя недостающие белки или разрушая лишние, сейчас же мы пытаемся предотвратить возникновение этих причин, манипулируя работой отдельных генов.

Мы уже умеем создавать отдельные клетки человека, работающие так, как нам нужно, — тому пример одобренная недавно CAR-T клеточная терапия для больных лейкемией или излеченный от буллезного эпидермолиза мальчик. В обоих случаях врачи забирали у больных неправильно работающие клетки и заменяли отредактированными, правильными.

Но вывод на рынок РНК-интерференции впервые позволяет нам радикально менять работу генов in vivo, и это принципиально новый уровень управления работой нашего организма.

Все на борьбу с амилоидозом

Представьте себе, что у вас в квартире копятся пакеты из магазина. Сам по себе пакет — вещь полезная, если нужно что-то куда-то донести. Но когда их накапливается много, передвижение по квартире превращается в трудновыполнимый квест. По такому принципу развивается амилоидоз — накопление и отложение внеклеточных белков. Он может сопровождать самые разные болезни, от диабета до болезни Альцгеймера. Но вне зависимости того, какой именно белок заполоняет организм, причина обычно в мутации, которая мешает ему правильно сворачиваться. Неряшливо упакованный белок хуже выполняет свои основные функции, слипается с другими белками, оседает на стенках органов и плохо выводится почками.

Сегодня на повестке дня лекарство от ATTR — амилоидоза, вызванного накоплением белка транстиретина (TTR). В норме он как раз выполняет функцию пакета, перенося по крови тироксин (гормон щитовидной железы) и витамин А. Результатом отложения таких белковых пакетов становится полинейропатия — нарушение работы периферических нервов, потеря чувствительности, тремор и болевые синдромы.

Что мы можем сделать, чтобы остановить рост подобного снежного кома? Самый простой вариант — пересадить печень, чтобы она производила здоровый белок. Однако иногда хочется обойтись без хирургических вмешательств. Можно запретить белку изменять форму — так работали препараты-стабилизаторы TTR, лекарства предыдущего поколения. Но эффективнее было бы уничтожить причину и остановить образование белка в клетках. Производство белка состоит из множества этапов: переписывание информации с ДНК на матричную РНК (мРНК), выход РНК из ядра в цитоплазму клетки, связывание с рибосомой и, собственно, синтез белка — трансляция. Новые технологии предлагают заблокировать мРНК в цитоплазме, чтобы синтез стал невозможен.

Как работает РНК-интерференция

РНК-интерференция используется нашими клетками не только, впрочем, для того чтобы охотиться и «глушить» деятельность вирусов. Ее же клетки используют для блокировки работы некоторых своих генов. В нашем геноме есть участки, которые не кодируют белки. Некоторые из них вместо этого кодируют миРНК, которые затем помогают разрушать мРНК, останавливая производство белков. МиРНК работают эффективнее, чем антисмысловые РНК, потому что одна молекула миРНК может привести к разрушению множества молекул мРНК.

Источник Чердак

Из ДНК получается РНК, из РНК получается белок. Стрелочки означают что откуда берётся. По крайней мере, нам так говорили в школе. Отчасти это правда, ведь именно так и работают 2% человеческого генома. Но в действительности всё гораздо сложнее. Общая картинка, которая есть сейчас, выглядит примерно следующим образом:

Мда... ДНК может делать саму себя с помощью транспозонов (если их конечно ещё не прикрыла иммунная система). Из ДНК может получатся РНК, которая может синтезировать ДНК. Или саму себя. Или белок. И даже сама ДНК без помощи РНК может сделать белок путём обратной транскрипции. Пипец как сложно :(

Немного истории. РНК на самом деле более-менее самостоятельная единица. Она существовала и до появления ДНК, ведь её получить гораздо проще и быстрее. Другое дело, хранит она информацию значительно хуже. Поэтому выживали те организмы, которые научились юзать мутировавшую РНК -> ДНК. Это связанно с многими факторами, описать которые у меня не получится в рамках поста, ибо статья общеобразовательная. П.Л.А.К.

Главное, что бы вы поняли одну простую вещь: не только ДНК в нашем организме умеет хранить и передавать наследственную информацию. Собсно это и есть один из современных взглядов на генетику. Добавить ещё пару тройку других областей, которые в общей сложности изучают все молекулярные механизмы, влияющие на работу ДНК, и мы получим  такой раздел генетики, как эпигенетику. Но о ней я расскажу в других постах.

2% ДНК кодируют белки, которые используются нашим организмом для поддержания своего существования. Чтобы получить на выходе чистый белок, должно произойти несколько прикольных превращений:

Святые ёжики! Какая страшная хрень! Давайте разбираться.

Я попозже опишу молекулярные механизмы и процессы, которые задействованы в экспрессии ДНК (экспрессия это крафт из ДНК белка. И да, я нарочно избегаю термина ген, ибо это ну нереально страшная штука. О ней ниже). Сейчас мне главное дать общую картину транскрипции ДНК.

Начну с самой няшной части транскрипции: мяРНК (малые ядерный РНК). Они транскрибируются из ДНК, вываливаются в цитоплазму, где няшно дозревают. После чего они возвращаются в ядро где следят за другими работягами и всеми любимыми теломерами. Они явно твой бро.

Из ДНК также получаются (РНК) пре-РНКашки, из которых потом выходят обычные РНК. Процесс их превращения довольно интересен и у меня самого по нему до сих пор есть ряд вопросов., я попытаюсь чуть ниже рассказать вам, что это вообще за сыр и с кем его натирают. Главное запомните, что РНК это кастрат-версия пре-РНК.

Когда кастрация РНК заканчивается, они выходят из ядра и там уже окончательно дозревают до чего-то полезного молекулярному социуму.

Ген

Помните те самые задачки по генетике, которые вы решали в восьмом классе? Там было ещё было много ора, который скрещивался. Например:

АА х аА х Аааааааааа!

Давайте разбираться, как же это выглядит в реальности.

Большую часть своей жизни ДНК находится в состоянии огромного количества нитей, которые более-менее чётко собираются только в профазе во время Этих дней в клетке.

Клетки делятся на два типа: обычные и половые. Оры и крики, которые мы с вами записывали на уроках биологии, проходят во время одного важного процесса, когда две половые клетки ваших отцов и матерей сливаются в зиготу. Во время этого процесса происходит случайный (на самом деле не очень) обмен генами.

Что же такое  ген?

Я попробую дать наиболее точное определение гена, чтобы просто похвастаться своими знаниями. Ген это цис-действующая  модульная нуклеотидная последовательность ДНК, аннотированная структурная единица генома, ограниченная некодирующими участками ДНК и способная к экспрессии. Заковыристо, сложно и непонятно. Есть и другие определения гена, ведь генетику изучают не только биологи, но и физики, биоинформатики и всякие странные сторонние личности. У каждой стороны своё определение, которым они пользуются для удобства. На сегодняшний момент в научной среде популярно определение биоинформатиков. Но оно на столько далёко от материальной его составляющей, что я пожалуй опущу его и разберу то, что написал выше.

Тело гена состоит из кучи кусочков. Первый кусочек, отмеченный синим, называется промотор. С него начинается процесс копирования гена. РНК-полимераза (белок, который делает РНК) подходит к комплексу инициации транскрипции (хрени из кучи белков, которые кое-как нашли начало нужного гена, закрепились там и раздвинули цепочку ДНК как братик раздвигает ноги своей сестрёнки).  РНК-полимераза проходит вдоль цепочки ДНК от промотора к терминатору, собирая пре-ИРНК, о которой я говорил выше. Когда собиратель доходит до терминатора, срабатывает режим "I will be back" и РНК-полимераза разрушается, высвобождая готовую пре-ИРНК.

Обговорю пару моментов, чтобы не осталось вопросов. Меня всегда мучил вопрос, что это за " 5' " и " 3' ", которые всё время пишут.

Цифра 3 или 5 показывает направление, в какую сторону будет идти превращение ДНК в ИРНК. Она зависит от того, к какой части молекулы дезоксирибозы (того эмоционального пятиугольничка) крепится молекула фосфата. РНК НЕ МОЖЕТ синтезироваться, если процесс пойдёт в обратном направлении. Собственно именно поэтому ген и является "цис-действующим".

Тело гена, расположенное между промотором и терминатором, заполненно ненужными отрезками, которые называются интроны. Почему они так называются? Всё дело в том, что когда образуется пре-ИРНК, к ней тут же подтягиваются сплайсосомы, задача которых провести обрезание. Они вырезают интроны и скеливают концы экзонов, образуя более-менее чистый духовный православный оттечественный ИРНК. Интроны, после этого, выпадают в осадок, оставаясь внутри ядра. А экзоны выходят наружу. Этот процесс, редактирующий "модули гена", называется "процессинг". Ути-пути.

В зависимости от того, какие интроны будут вырезаны и какие экзоны останутся, зависит тип РНК. Грубо говоря, на выходе, из одного гена может получится сразу несколько разных молекул РНК.

Дальше я не написал, потому что я устал.

Если хотите увидеть продолжение, в котором я расскажу про детали трансляции, описание удвоения ДНК, ГМО, мобильные генетические элементы, психогенетику и прочие прикольные генетические ништяки, ставьте 3' стрелочки у поста. Спасибо за внимание!