Так, товарищи. Я вижу, что тема вакцины прямо активно заинтересовало сообщество. Поэтому решил сделать новый рабочий аккаунт для интересующихся пикабутян, чтобы рассказать тему от РАЗРАБОТЧИКА вакцин.
Постараюсь максимально просто, картинки будут в основном из интернета, рисовать, уж извините, нет времени, впрочем, часть из них из моих докладов.
Уважаемый Александр Леонидович Гинцбург рассказывает о совместном проекте нескольких институтов по созданию персонализированной вакцины для иммунотерапии некоторых типов рака. Не всех, увы, но об этом ниже. Сейчас в проект входит НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина, НИЦ эпидемиологии и микробиологии им. Н. Ф. Гамалеи, Московский онкологический НИИ им. П.А. Герцена и центр Сириус.
Проект вакцины был начат в НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина 2018 году. На тот момент это было прямо на пике - за рубежом появились первые инструменты по обработке генетической информации на основе нейросетей для поиска иммуногенных участков в опухолях. На тот момент мы разрабатывали так называемый "пептидный вариант вакцины". Что это значит? Сейчас расскажу. Но начнем немного с базы.
По очень простому, клетки опухоли в организме получают несколько "способностей". Самые главные - быстро и бесконтрольно делиться и избегать узнавания иммунной системой. Потом могут подключаться другие адаптации, вроде прорастания сосудами или сосудоподобными структурами для питания, появления способности к метастазированию или способности прорастать в соседние ткани и органы. Опухолевые клетки у любого из нас образуются более менее постоянно - мутации появляются и иммунная система контроля их отлавливает, а также есть еще системы внутриклеточного контроля "нормальности клетки". Вот эти системы и отвечают за то, что потенциальные опухолевые клетки погибают сами (включение систем клеточной гибели типа апоптоза и др) или убиваются клетками иммунной системы. Но иногда что-то ломается и одна или несколько систем перестают срабатывать - и отдельные клетки начинают образовавать скопления, а потом уже и начинается рост опухоли, как мы его себе представляем.
Начальная стадия образования опухоли. (с nichd.nih.gov)
Уже из перечисленного понятно, что есть много мест где могут сломаться системы контроля и начаться бесконтрольный рост. Одно из важных изменений - это как раз способность избегать иммунной системы контроля. Как ИС узнает, что эта клетка - опухолевая? На поверхности нормальных клеток всегда есть специальные молекулы MHC - молекулы гистосовместимости. Упрощенно, они могут показывать "во вне" кусочки практически всех белков этой клетки. А иммунные клетки - Т-лимфоциты, имеющие свой ответный рецептор, курсируют по тканям и могут проверять что в этих молекулах MHC за кусочки. Как они отличают свое от чужого? А никак. Точнее в норме просто нет Т-клеток, которые узнают "свое". Процесс роста и взросления Т-лимфоцитов очень сложен и тут все не рассказать (ищите в инете "процесс дифференцировки Т-лимфоцитов"), но один из этапов - это процесс по "негативной селекции" - в тимусе (вилочковая железа, важнейший иммунный орган) происходит гибель тех Т-лимфоцитов, которые узнают собственные белки, а соответственно, могут атаковать свои же клетки. То есть, после созревания все Т-лимфоциты, которые плавают по телу, могут узнавать что-то чужеродное. Вернемся к опухолям. В опухолевых клетках многих типов рака часто нарушены процессы контроля за правильностью удвоения ДНК. Соответственно, сильно повышается частота мутаций. С одной стороны, это позволяет опухоли плодить множество разных клонов, некоторые из которых получают удачные мутации для продолжения роста, с другой, мутации делают опухоль отличающейся от нормальной ткани за счет появления "мутантных белков".
Мутации позволяют появляться более агрессивным клонам опухоли. (Assoc.Prof. Işık G. Yuluğ)
Они, как правило, никак не влияют на рост клеток, но могут продуцировать пептиды - короткие куски белка, которые появляясь на молекуле MHC, могут выступать как чужеродные и отмечать клетку как "подлежащую уничтожению". После того, как "наивный Т-лимфоцит" встретит свою Горгону клетку-мишень, он активируется, размножается и множество таких же, узнающих эту мишень лимфоцитов начинают находить и убивать клетки с мишенью. Если все складывается хорошо, то появляется противоопухолевый Т-клеточный иммунитет. Много букв, но, поверьте, я все сильно упрощаю. Так вот, успешная опухоль, в некоторых случаях, способна не давать клеткам ИС обучаться разными способами (а вариантов там довольно много) и против нее не возникает выраженного иммунитета. Тут на помощь приходят методы иммунотерапии. Вакцина - это один из методов иммунотерапии и, слава ученым, он не единственный. Грубо говоря, сейчас существует уже ряд препаратов, вроде антител-ингибиторов контрольных точек (ИКТ), позволяющих значительно снижать защиту опухоли от иммунной системы, делать ее более видимой. К сожалению, применение ИКТ дает эффект в 10-40% случаев в виде какого-либо клинического отклика. Это все равно хорошо, но мало.
И вот, наконец, мы подошли к вакцинам. Сметливые друзья уже на этом этапе повествования должны понять, что опухоли исключительно разнообразны в своих проявлениях, способах защиты от ИС и нарушениях, которые они содержат. "Ума" у опухолей нет, но те самые частые мутации позволяют появляться все новым изменениям, редкие из которых становятся успешными и могут продолжить рост опухоли, даже если ее в какой то период удалось придавить хирургически или химиотерапией. А кому не повезло часть мутантного багажа получают по наследству, но это около 10% доказанных случаев. Вакцины против опухолей пытаются делать уже лет 30. И пытались их делать к неким "универсальным маркерам опухоли". Они тоже разные, но для некоторых типов раков есть характерные, например, HER2 для рака молочной железы. Это нормальный белок, который сильно синтезируется в клетке и появляется на ее поверхности (фактор роста, который является одним из путей к бесконтрольному росту). Так вот антитела (иммунные белки, узнающие какую-то структуру-антиген и наводящие на это место цитотоксические клетки) против него сделать удалось, а вот вакцину нет. Почему? Вспоминаем что было сказано выше - сам процесс созревания иммунных клеток уничтожает клетки узнающие свои нормальные белки. Вот и не работают такие вакцины, а их было множество. Но, тут появились новые технологии секвенирования - возможность прочитать весь геном человека теперь стоит не так дорого. С миллионов долларов цена упала до условных 2-3 тыс. Тем более, нам нужно читать не весь геном, где много "мусора", а только синтезируемые белки, что сильно меньше. Для вакцины требуется найт такие маркеры, которые ИС может узнать как чужеродные, то есть результаты мутаций. У всех пациентов они будут абсолютно разные и это основная причина, что такая вакцина может быть только персональной, то есть исключительно созданной под конкретного пациента и его уже существующую опухоль. Для создания вакцины опухоль нужно извлечь - это или штатная операция, назначенная по протоколу лечения или биопсия - специальным инструментом достают кусочек опухоли. Потом из нее выделяют ДНК и РНК, секвенируют, то есть определяют последовательность генов в нормальных тканях и опухоли пациента. Далее работает так называемая Биоинформационная система обработки генетических данных. В нашем случае часть ее была создана самостоятельно, часть модулей применена из доступных и "заточена" под нашу задачу. Мы получаем набор мутаций, которые есть в опухоли пациента. Их может быть 100, а может и 10000, по разному.
Это из моего доклада по вакцинам
С помощью модуля на обученных нейронных сетях мы можем в некоторой вероятностью отобрать те мутации, которые генерируют мутантные пептиды с высокой вероятностью появления на поверхности опухолевых клеток на молекулах MHC. Опять вероятности, но мы доказали на животных моделях, что из 10000 мутаций мы можем собрать в первой сотне высокий процент вполне иммуногенных кандидатов. То есть из 30-40 компонентов вакцины 40-60% могут быть вполне иммуногенны и обучать иммунную систему находить и убивать клетки опухоли. Далее в случае пептидной вакцины эти мутантные куски белков синтезируют на роботизированных установках химического синтеза и получают компоненты вакцины, которые можно вводить пациенту. Мишеней там будет 15-40, в зависимости от опухоли и ее мутаций.
Чем это хорошо? Да тем, что мишени у нас заметно отличают опухолевые клетки от нормальных, этих мишеней много, что очень важно, так как позволяет атаковать большинство клонов опухоли, а то и все. Немаловажно, что обучение клеток ИС будет происходить удаленно от опухоли и ее защитных механизмов и к ней уже придут активированные "злые" Т-лимфоциты.
Это наши вакцинные пептиды специфически индуцируют иммунитет против опухоли меланомы.
К сожалению, наше законодательство не позволяет применять персонализированные препараты химического синтеза, а пептидный синтез именно так и рассматривается. Поэтому после успешной разработки и испытания на мышах с меланомой этой технологии в 2020м году мы подзависли. Но в последний год появилась возможность в создании и применения пациентам персонально созданных мРНК-вакцин (вспоминаем антиковидную вакцину от Модерны - это та же платформа). В какой-то мере синтез мРНК вектора можно считать биотехнологическим продуктом, а они потенциально могут делаться персонально. Почему такое различие от препаратов химсинтеза не спрашивайте, но надеюсь через пару лет и это изменится в лучшую сторону. Так вот, мРНК-вакцина. Кто у нас в стране по ним специалисты - НИЦ эпидемиологии и микробиологии им. Н. Ф. Гамалеи - те, кто сделал известный всем "Спутник", антиковидную вакцину. У них есть компетенции, они строят большую платформу для создания мРНК-вакцин для инфекций, но она же может быть использована и для персональных вакцин. Минздравом была поставлена задача в продвижении технологии, нами был создан консорциум институтов и продолжена разработка персональных противоопухолевых неоантигенных вакцин уже в форме мРНК. Опять же на пальцах - вектор мРНК в специальной оболочке в микрочастицах колят в тело. Частицы попадают в условно рандомные клетки и там производят небольшие белочки состоящие из неоантигенов, которые мы там закодировали, а ранее получили из набора мутаций модулем нейросети.
Вот так схематично выглядит работа мРНК вакцины. Наш "убийца опухоли" CD8+Т-лимфоцит отмечен красной стрелкой. Но тут он только учится, а убивать будет его потомство..
Обучение происходит удаленно от опухоли. мРНК сама по себе неслабый активатор иммунитета, так что ответ получается даже сильнее, чем от чистых пептидов.
Таким образом, получение мРНК-вакцины не сильно отличается от ее пептидного прототипа:
мРНК подход на сейчас уже тоже проверили на животных - он работает, будем делать технологию уже для человека.
Теперь про вопросы, которые возникнут у многих:
А это правда это вакцина от всех раков?
Увы не правда. Внимательный читатель моего рассказа мог заметить, что часто встречается слово - "вероятность". Лечение рака - это вообще вероятностный процесс, так как только типов рака сотни, а индивидуальные разновидности вообще без числа. Нет принципиальной возможности сделать вакцину от всего. Даже для отдельного типа рака тоже сложно сделать общую для группы пациентов - мы же читали, что в универсальных вакцинах 1-2 маркера, а надо минимум от 15, чтобы накрыть достаточным иммунным ответом все клоны опухоли. И то, опять мы имеем вероятность положительного ответа просто сильно выше, чем просто иммунотерапия или химия. Но пока не 100% увы. Реально вакцина повышает процент стабилизаций в 2 раза по сравнению с иммунотерапией ингибиторами КТ. Всегда есть пациенты, которым не поможет и вакцина, у опухолей бывает столько вариантов поломок и нарушений, что пока все дырки мы закрыть не смогли.
Кроме того, исходно не все типы рака подходят под вакцинотерапию. Сейчас ее можно использовать только совместно с иммунотерапией ингибиторами контрольных точек, а она применяется при меланоме, немелкоклеточном раке легкого, раке мочевого пузыря, раке молочной железы и некоторых других формах злокачественных новообразований. Еще будет разрабатываться технология вакцинотерапии для рака почки и некоторых форм рака ЖКТ. Если в опухоли пациента мало мутаций, то тоже эффективную вакцину не сделать. Однако, и то что уже доступно сейчас - это сильный шаг вперед, новый подход у которого есть огромный потенциал роста. Причем как технологически, так и клинически.
Что именно дает вакцина? Вариант вопроса: А можно ли привить заранее, как от гриппа.
Как уже говорил, для вакцины нужна опухоль. Перефразируя классика - это гриппом все вместе болеют, а рак у всех свой. То есть, заранее сделать персональную вакцину нельзя, пока нет возможности вырезать опухоль. А зачем она тогда? А затем, что после первичного лечения, хирургического иссечения наступает "ремиссия". То есть время между первичным излечением и рецидивом заболевания. Без следующего за операцией лечения эта ремиссия может быть очень недолгой - месяцы. Вакцина позволяет после операции обучить и активировать иммунитет против опухоли, против мелких клеток, которые часто сидят в разных местах, включая лимфоузлы. И вот помощь иммунитету в уничтожении единичных клеток и метастазов опухоли может продлить ремиссию на годы вместо месяцев вплоть до пожизненного защитного иммунитета. В зарубежных клинических исследованиях подобной технологии показано, что пациенты под вакциной имеют длительность жизни кратно дольше контрольной группы. В среднем и те кто ответил на вакцину, но эффект однозначно есть и значимый.
Сколько оно будет стоить?
Закономерный вопрос, которые задают абсолютно все. Пока сказать сложно, но будет стоить сильно не дешево. Все таки, препарат со всеми сериями, проверками и контролями будет создаваться индивидуально под человека и никому кроме него не пригодится. Однако, как вы понимаете, если бы это стоило безмерно много ни мы ни Минздрав бы этим активно не занимались. Это будет стоимость укрывающаяся в рамки высокотехнологичной медицинской помощи. Пока это условные несколько миллионов на пациента. Условные потому что все работы проводятся в рамках исследований и оплачиваются из профильных проектов. В будущем, при стандартизации технологии, затраты будут меньше.
А точно будет работать то? А то напридумывают тут.
Для подходящих случаев - будет. Не все 100%, но близко к тому. Именно для того, чтобы выбирать пациентов у которых данная технология с большей вероятностью будет эффективна мы разрабатываем диагностические подходы для определения особенностей опухоли. За рубежом клинические исследования подобных технологий идут и показывают хорошие результаты. У нас денег на 2 порядка меньше, но разработки сделаны "на уровне", хуже не будет. А так как у нас еще и свои хитрости есть, то, возможно, и будет несколько интереснее и эффективнее.
Когда можно будет получить лечение?
Тоже частый вопрос. Ожидается, что к конце 25 года члены консорциума получат разрешение на клиническое применение технологии. Для пациентов это значит, что несколько десятков человек будут набраны в исследовательские группы, для них будут созданы вакцины и в течение двух-трех лет они будут проходить множество исследований по контролю за развитием противоопухолевого иммунитета. Если в результате этих работ мы стандартизуем технологию, докажем эффективность, разработаем протоколы лечения и диагностики, то будет запущен процесс более широкого внедрения технологии и формализация финансирования из страховой системы.
В общем в заключение скажу что да, вакцине быть, она не панацея, но это перспективный и прорывной подход, причем технологически новый, с большим потенциалом развития на новые типы рака, сочетанные методы лечения и диагностики.
Надеюсь эта публикация поможет пациентам сориентироваться в понимании вакцинной технологии, не испытывать излишних надежд, но, понимать возможность потенциального участия в исследованиях или в возможности получения такого лечения в ближайшем будущем.
Если накопятся вопросы, на которые я не отвечал в посте или интервью, то дополню информацию.
Вот несколько интервью, которые я давал:
Да и вообще поиском Онкоцентр Блохина и вакцина ищется много информации.
UPD:
Уважаемые друзья, тема с блокировкой разрешилась через техсаппорт. Спасибо за поддержку и интерес к нашей теме. В выходные постараюсь разгрести, что мне накомментировали, выделить ключевые неотвеченные вопросы.
