В предыдущем посте я рассказал об основном принципе затухания воспаления и иммунных реакций. Главным сигналом к прекращению иммунной активности является избавление от антигена. Сегодня я продолжу рассказывать о регуляции иммунитета и напишу, куда деваются клонированные лимфоциты и как во всем этом участвуют гормоны глюкокортикоиды.
Постоянство внутренней среды
Наш организм стремится занять некую равновесную точку, отклонение от которой всегда вызывает активацию разных механизмов для восстановления статус-кво. Иммунная система в этом плане не является исключением. Если она обнаружила антиген там, где ему не положено быть, то всеми силами постарается от него избавиться. Для этого увеличивает количество иммунных клеток и воспалительных веществ, поднимает температуру и “просит” нас прилечь отдохнуть. Как только антиген удален из организма, система защиты возвращается к равновесию. Я не пишу “возвращается к нулю”, потому что иммунная активность никогда не бывает в спячке. Иммунитет работает каждую секунду: борется с микробами из еды, воды и окружающих предметов, уничтожает опухолевые клетки, съедает миллиарды клеток в день, погибших по тем или иным причинам.
Лимфоциты - армия клонов
Когда развивается иммунный ответ, то, в зависимости от разных факторов, вовлекаются определенные виды иммунных клеток. Не все иммуноциты задействованы для борьбы с тем или иным нарушителем. Набор клеток, или родов иммунных войск, определяется типом иммунного ответа, а этот тип, в свою очередь, определяется видом активированных Т-хелперов. К примеру, T-хелперы первого типа стимулируют клеточный иммунитет, активируя макрофаги и Т-лимфоциты-киллеры. А Т-хелперы второго типа стимулируют гуморальный иммунитет, активируя B-клетки для синтеза антител и призывая эозинофилы для борьбы с глистами. Если иммунный ответ опосредуется Т-хелперами первого типа, то Т-хелперы второго типа будут подавляться, и наоборот (о хелперах писал здесь). Итак, для каждой инфекции активируются те клетки, которые максимально эффективно могут с ней справиться. Когда путь (тип) иммунного ответа выбран, иммунитет производит миллионы лимфоцитарных клонов для борьбы с одним конкретным микробом (а точнее - антигеном).
Но что же делать с этими клонами, когда в них уже нет нужды? Здесь тоже всё дело в балансе. Каждый лимфоцит находится в таком состоянии равновесия, когда, с одной стороны, на клетку действуют механизмы апоптоза, а с другой стороны - механизмы выживания. Перевесом в сторону выживания является связывание Т- или B-клеточного рецепторов с антигеном. Если антигена нет, то механизмы апоптоза, в конце концов, победят, и лимфоцит погибнет. То есть лимфоцит как бы уже готов умереть, но от погибели его сдерживает антиген, с которым он связался. Вообще, существует более двадцати разных рецепторов, которые тормозят активацию лимфоцита, мешая ему проявлять свои агрессивные свойства. Каждый из этих рецепторов активируется в определенных условиях. У клеток памяти, которые обеспечивают иммунную память, этот механизм отключен, ведь на то они и клетки памяти - чтобы долго жить и помнить врага.
Лимфоцит в процессе апоптоза: видно формирование апоптотических телец, на которые, в конце концов, “распадется” клетка.
Ещё есть особый вид лимфоцитов - T-лимфоциты-регуляторы (о которых я писал здесь). Они производят иммуноподавляющие цитокины - интерлейкин-10 и фактор некроза опухоли β. Эти цитокины тормозят размножение лимфоцитов и снижают активность макрофагов. Т-регуляторы активируются тем же самым антигеном, что Т- и B-лимфоциты, так что на каждую сотню лимфоцитов-киллеров найдется свой “антикиллер”. Много Т-регуляторных лимфоцитов находится в кишечнике - чтобы не позволять нашей иммунной системе уничтожать полезные бактерии (микробиом). Также существуют особые Т-регуляторы, которые защищают плод от иммунной системы матери.
Другая разновидность лимфоцитов - эдакие киллеры киллеров, которые при соприкосновении с активными Т-лимфоцитами активируют их рецепторы смерти и вызывают апоптоз. Таких “аутокиллеров” много в печени, для того чтобы подавлять лимфоциты, реагирующие на еду (еда ведь тоже несет много антигенов, и иммунная система на них реагирует).
Количество B-лимфоцитов контролируется концентрацией антител класса G (IgG). При достижении определенного значения иммуноглобулины тормозят образование новых B-лимфоцитов и вызывают их гибель. Это называется принципом обратной связи: чем больше образуется одного субстрата, тем меньше вырабатывается другой. Такой принцип регуляции достаточно широко распространен в организме.
Глюкокортикоиды - гормоны стресса
Существует ещё один важный класс веществ, ограничивающих силу иммунной реакции - глюкокортикоиды. Глюкокортикоиды относятся к гормонам - сигнальным веществам эндокринной системы. Гормоны оказывают огромный спектр действий на организм, регулируя обмен веществ, контролируя рост и развитие организма и, в целом, обеспечивая адаптацию организма к окружающей среде.
Глюкокортикоиды или глюкокортикостероиды (ГКС) вырабатываются парными железами - надпочечниками, теми самыми, которые ещё вырабатывают адреналин, норадреналин, кортикостероиды и некоторые другие активные вещества. Справедливости ради замечу, что глюкокортикоиды вырабатываются и клетками тимуса, вызывая там гибель большинства Т-лимфоцитов (негативная и позитивная селекция тимоцитов, о чем я подробно писал здесь).
У человека основным представителем глюкокортикоидов является кортизол (гидрокортизон). Традиционно это вещество называют гормоном стресса, но называется оно так не потому, что кортизол вызывает стресс, а, напротив, потому что подготавливает организм к существованию в условиях стресса. Наряду с адреналином и норадреналином глюкокортикоиды готовят организм к реакции “бей или беги”.
В норме глюкокортикоиды участвуют в углеводном обмене (“глюко” в названии гормонов навевает мысли о глюкозе, не правда ли?) Глюкокортикоиды повышают уровень глюкозы в крови, уменьшая ее потребление тканями (кроме мозга, ведь мозг - самый чувствительный орган к недостатку глюкозы). Вместе с этим, ГКС усиливают распад белка в мышцах и лимфоидной ткани для того, чтобы синтезировать ещё больше глюкозы. Противоположное по биологическому эффекту вещество - инсулин.
Физический стресс (травма, голод, лихорадка, резкое падение давления, инфекция и т.п.) и психоэмоциональный стресс вызывают активацию системы “бей или беги”. В случае психологического стресса информация от коры мозга поступает в гипоталамус, который стимулирует гипофиз, который сигнализирует надпочечникам выделять кортизол и норадреналин.
При этом адреналин подготавливает организм к двигательной активности: например, расширяет зрачки (чтобы лучше видеть - “у страха глаза велики”), расширяет бронхи (увеличить приток воздуха к тканям), снижает пищевую потребность и сексуальное влечение (сначала нужно выжить, а уж потом поесть и заняться потомством) и другие эффекты.
Кортизол перестраивает обмен веществ таким образом, чтобы организм максимально эффективно действовал в условиях стресса. Если действие адреналина кратковременное, то кортизол обеспечивает более длительный эффект (часы, сутки). Некоторые эффекты кортизола схожи с таковыми у адреналина: увеличение уровня глюкозы в крови, повышение кровяного давления, стимуляция нервной системы. Вместе с тем кортизол усиливает чувствительность клеток к адреналину (даже при обычном уровне адреналина ткани будут реагировать на него сильнее), повышает чувствительность нервной системы к различным раздражителям (усиливаются слух, обоняние, зрение) и угнетает иммунитет (некогда бороться с инфекцией, выжить бы в условиях опасности).
Замечу, что в “обычном” режиме, когда организм не стрессует, кортизол, напротив, немного стимулирует иммунитет, активируя деятельность лимфоцитов и усиливая антителообразование.
Выработка кортизола подчиняется суточным ритмам: наиболее низкая концентрация - вечером, максимальная концентрация - утром (6 - 9 часов). Вечером при низком кортизоле мы расслабляемся, нас клонит в сон. К утру уровень гормона повышается, и организм становится чувствителен к внешним раздражителям, давление повышается, тело готовится к пробуждению. Бывали у вас ранние утренние пробуждения? Скорее всего, подскочил уровень кортизола, а подскочить он мог, например, вследствие хронического стресса или психотравмирующей ситуации. Но, конечно, это не единственная причина незапланированных утренних пробуждений.
Подготавливая организм к стрессу, кортизол увеличивает количество эритроцитов (нужны для обеспечения кислородом) и количество нейтрофилов (они первыми реагируют на любое повреждение или любую инфекцию, поэтому при потенциальной травме их защиты хватит на первое время). Все остальные формы иммунной активности кортизол подавляет, вызывая апоптоз лимфоцитов и угнетая синтез воспалительных веществ.
Итак, кортизол угнетает все стадии воспаления и иммунных реакций. Кроме этого, глюкокортикоиды стабилизируют мембраны клеток (что предотвращает выход различных воспалительных веществ) и уменьшают приток крови к месту воспаления. Вместе с этим гормон угнетает деятельность фибробластов - клеток, участвующих в регенерации, что приводит к медленному заживлению ран.
Применение в жизни
Немудрено, что фармакологические аналоги глюкокортикоидов (преднизолон, дексаметазон) используются для подавления иммунитета. А за открытия, касающиеся гормонов коры надпочечников, их структуры и биологических эффектов, швейцарский врач Тадеуш Райхштайн и американские химики Эдвард Кендалл и Филипп Хенч получили Нобелевскую премию (в 1950 году).
Фармакологические концентрации гормона больше физиологических, и основной эффект при этом - подавление иммунных реакций. Глюкокортикоиды тормозят все виды аллергий, аутоиммунных реакций и отторжение трансплантата. Кроме этого они уменьшают воспалительный отек и воспалительный мышечный спазм (например, спазм бронхов при астме). Воздействуя на многие звенья иммунитета, глюкокортикоиды способны прервать цитокиновый шторм (вспомним рекомендации применения дексаметазона у тяжелых больных COVID-19).
Синтетические ГКС бывают в разных формах: таблетки, растворы для инъекций, аэрозоли, мази и спреи, свечи. Также они отличаются по силе действия и длительности. Другой класс противовоспалительных препаратов НПВС - нестероидные противовоспалительные средства (ибупрофен, парцетамол и т.д.) подчеркивают в своем названии, что они не относятся к стероидам (то есть гормонам). О НПВС я писал в конце этого поста.
Однако, как у любого лекарства, у глюкокортикоидов есть свои побочные эффекты. Самый очевидный - это развитие инфекций или их хроническое течение вследствие подавленного иммунитета. Другие побочные эффекты: задержка воды в организме и отеки, повышение сахара в крови и ожирение (лунообразное лицо и отложение жира в области живота), выведение кальция из костей (остеопороз), образование язв (например, язвенная болезнь желудка) и различные негативные эффекты на нервной системе (судороги, гипервозбуждение, “кортизоловые психозы” и т.д.), так как глюкокортикоиды стимулируют нервную систему.
Кажется, о завершении иммунного ответа я рассказал все, что хотел. Всем желаю поменьше стресса, побольше свежего воздуха и вкусных овощей и фруктов :-) Не бойтесь прививаться от ковида-19 и не пейте гомеопатию :-)
