Рак и подходы к его лечению. Часть 3. Лекарственная резистентность и клональная природа рака.
Ого-го, сколько подписчиков! Спасибо, ребята, что вам интересно, теперь у меня добавится работы по написанию постов, как и ответственности, чтобы приведенная мной информация была максимально точной.
Наверное, нужно сделать небольшое заявление. Я работаю в науке и не спец ни в чём связанном с клинической практикой, диагностикой и практическим лечением больных. Об этом у меня самые общие знания из научных статей, конференций и общения с коллегами. В том, что не касается лейкемии и иммунотерапии, я привожу общие сведения, так сказать, из учебника. То есть, скорее, из существующих на данных момент научных взглядов, подкреплённых достаточным количеством экспериментальных данных и считающихся общепринятыми. Ни в коем образе не претендую на истину в последней инстанции, но буду стараться приводить общие факты и данные, которые доказаны, более-менее общеприняты и фундаментальны в целом. Помните так же, что я пытаюсь обобщать, но злокачественных заболеваний и их вариаций очень много и всегда будут частные случаи и исключения.
Но, так как вам интересно, то сами напросились, дальше будут всё более сложные вещи.
Часть 1. Причины возникновения рака.
https://pikabu.ru/story/rak_i_podkhodyi_k_ego_lecheniyu_chas...
Часть 2. Химиотерапия.
https://pikabu.ru/story/rak_i_podkhodyi_k_ego_lecheniyu_chas...
Часть 3. Лекарственная резистентность и клональная природа рака.
Теперь давайте рассмотрим как получается, что иногда лекарства не работают и/или рак через некоторое время возвращается.
Итак, у нас есть больной, препарат, которым будет проводиться лечение и какой-то тест, которым мы будем определять наличие раковых клеток в организме больного. У теста есть некоторый нижний предел чувствительности, обозначенный на графике пунктирной линией, то есть он способен засечь раковые клетки только если их в образце набирается определённое количество.
После того, как пациенту начинают вводить лекарство, возможны три дальнейших варианта развития событий. Возможно, у данной формы рака есть резистентность к этому препарату, доза препарата недостаточна, препарат плохо действует в части тканей или ещё что-нибудь такое, и он просто не будет иметь никакого эффекта или слабый эффект (оранжевая линия на графике). Такое случается. Второй вариант: лекарство действует и убивает все раковые клетки, окончательно и бесповоротно (зелёная линия). И третий вариант: условно, 99% раковых клеток умирают, оставшийся 1% мы в течении некоторого времени не видим, потому что наш тест недостаточно чувствителен, но потом этот 1% клеток развивается обратно в полноценный рак (красная линия). Причём раковые клетки, образующиеся после рецидива, обычно резистентны к препарату, который вы изначально использовали.
Почему же препараты могут не работать и почему в некоторых случаях происходят рецидивы? Тут мы должны ознакомиться с некоторыми современными познаниями о раке.
Лекарственная резистентность.
Раковые клетки зачастую используют механизмы, которые тем или иным образом противостоят токсичному действию противораковых препаратов, в частности низкомолекулярных соединений, использующихся в химиотерапии. Частично для этого они используют стандартные механизмы, с помощью которых нормальные клетки защищаются от токсинов, частично это вызвано случайными изменениями работы разных генов в раковых клетках, которые, так уж совпало, случайно имеют некоторый положительный эффект в данной ситуации.
Например, вы метите в нормальный белок, который важен для деления клетки, и более активно используется раковыми клетками. Так часть раковых клеток производят другую форму этого белка, с которой препарат не связывается. Вы направили препарат против уникального мутировавшего белка, важного для жизнедеятельности клетки? Часть раковых клеток используют альтернативные механизмы, могут без этого белка обойтись или в них он просто отсутствует. Препарат запускает механизмы клеточного самоубийства? В ответ включаются другие механизмы, которые наоборот, не дают раковым клеткам умирать. Препарат вводится в неактивной форме и должен быть метаболически активирован внутри клетки? Без проблем, этот метаболический путь не используется частью раковых клеток. Вы целите в активно делящиеся клетки? Пожалуйста, часть клеток практически не делятся в данный момент. Наконец-то нашли идеальную мишень, которую раковые клетки не могут спрятать? Тогда они производят белки, которые активно выводят из клетки химические соединения, включая ваш препарат.
Способность раковых клеток к резистентности к лекарственным препаратом усугубляется их разнообразием, которые вызвано клональной природой рака.
Клональность рака.
Рак изучается уже очень долгое время. Казалось бы, можно было бы уже к этому времени, наконец-то, найти уже все признаки, по которым злокачественные клетки каждого из типов рака отличаются от нормальных, и нацеливать именно в них новые таргетные терапии. Но, к сожалению, получается так, что в реальной жизни в каждом отдельном пациенте образуется не один рак, а целый букет как бы “подвидов” этого рака, или отдельных, как их называют, клонов. В первой части я рассказывал, что в основе превращения клетки в раковую лежат мутации. Это в общем, а на практике же дела обстоят очень сложным образом.
Есть разные гипотезы, пытающиеся объяснить с чего именно начинается злокачественная трансформация нормальных клеток и как образуются первые раковые клатки. Согласно одной из них, первоначальное мутагенное воздействие вызывает массу случайных мутаций в группе разных клеток, по аналогии с выстрелом из дробовика. Разные клетки получают разное количество разных мутаций разных генов. Дальше начинается чистая эволюция. Часть клеток умирают. Другая часть “засыпают”, просто сидят и ничего не делают, до поры до времени. Другие начинают делиться и куда-то перемещаться. Со временем образуется несколько отдельных групп клеток, каждая со своими свойствами и своим типом поведением. Различия во внутренних свойствах клеток, вызванных разными комбинациями мутаций, а также изменения условий среды организма предоставляют эволюционные преимущества некоторым из этих клонов, они со временем становятся доминантными, вытесняя других. Между клонами часто идёт борьба за существование и ресурсы.
Цветные кружочки слева отображают разные наборы мутаций в разных клонах.
Согласно второй теории, всё начинается с единственной мутировавшей клетки. Дальше она делится и её потомки спонтанно приобретают новые мутации, которые изменяют их свойства и постепенно приводят к оформлению клонов. Думаю, как часто бывает, по-своему верны обе теории, имеет место и первоначальный набор мутаций, и приобретение новых.
Главная проблема с клонами это то, что они могут довольно сильно отличаться друг от друга. В них могут быть активны разные метаболические пути, они могут нести разные молекулярные маркеры, и, самое главное, иметь разные способности к резистентности к данному препарату, по тем или другим причинам. Поэтому когда вы применяете к комплексу клонов эволюционное давление в виде вашего препарата, происходит тоже своего рода искусственный эволюционный отбор.
В нашем примере препарат убил все клетки красного, зелёного, синего и оранжевого клонов, но вот жёлтый оказался резистентным, полностью или частично, но достаточно чтобы пережить терапию. До этого жёлтый клон был редким, так как был менее приспособлен к особенностям сложившейся среды в организме, или другие клоны просто более активно делились. Но теперь, при отсутствии конкуренции и по прошествии некоторого времени, он размножился и и захватил жизненное пространство. Возможно, далее он даст потомство новому набору клонов, с частично старыми, а может быть и совершенно новыми свойствами.
Представленность разных клонов зависит от типа рака и от конкретной ситуации у конкретного больного. Может быть такое, что образуется всего один клон. Или два. Или десять. Они могут быть в разной мере чувствительны или резистентны к конкретным препаратам.
Вот так и получается, что мы пытаемся лечить у одного больного фактически несколько разных болезней с помощью одного препарата. Соответственно, работает это не всегда.
Что же делать? Значит ли это, что терапии по факту бессильны полность вылечить рак ? Что рак можно полностью вылечить только у какого-то процента больных, а у остальных он потом всё равно вернётся?
Конечно, нет. Просто, возможно, далеко не всегда каждый отдельный вид рака даже в будущем может быть полностью вылечен всего лишь одним препаратом у 100% больных с первого подхода. Думаю, в будущем терапии будут более комплексными, менее общими и более ориентированными на индивидуальные особенности конкретного больного. Для каждого типа рака и каждого препарата есть статистика, набранная в клинических исследованиях и практике. Каждый препарат способен полностью излечить некоторый процент больных. Даже если полного излечения не случается, препараты убивают часть раковых клеток, выигрювает время для применения других терапий, продлевают жизнь больных. Эффективность конкретных препаратов может так же варьировать в зависимости от возрастной группы, пола, стадии заболевания, сопутствующих заболеваний и ряда других клинических параметров, но по этому уже есть достаточно много информации, чтобы в каждом конкретном случае оценить шансы отдельного больного. Далее, можно использовать разные препараты один за другим или в комбинациях. Можно использовать биомаркеры, то есть определённые наборы молекулярных и клинических показателей, чтобы стратифицировать больных, то есть в процессе выбора стратегии лечения разделить их на группы по вероятности восприимчивости к конкретным препаратам, и использовать именно те препараты, которые для каждой группы предоставляют максимальную вероятность излечения. И, конечно, создавать новые лекарства. Менее токсичные, более эффективные, более точные.
Ещё один уровень сложности добавляет то, что в развитии некоторых видов рака могут играть роль злокачественные стволовые клетки.
Это мы и рассмотрим в следующей части.