Наши внутренние войска: ложка дёгтя в ваш липовый мёд
Коварный вирус предлагает нашей иммунной системе старые антитела.
Прошлый пост был об иммунной памяти. Почти все мои посты из серии “Наши внутренние войска” - это ода иммунитету. Но пришло время крамольных откровений о том, почему не всё так гладко в иммунном царстве. Этот пост - о первичном антигенном грехе и антителозависимом усилении инфекции. Предполагается, что читатель знаком с понятиями гена, антигена и эпитопа, и, в целом, осведомлен об основах иммунной системы. Обобщенно о вирусах и их проникновении в клетку я писал здесь.
Вся серия постов “Наши внутренние войска” описывает модель взаимодействия иммунитета и любого чужеродного объекта, будь то вирус, бактерия или пыльца амброзии. Модель всегда упрощена, в ней упускаются какие-то частные детали для понимания общих принципов работы. Поэтому может сложиться впечатление о неком совершенном механизме, который, подобно идеальной армии, успешно уничтожает врага, покорно ожидающего своей смерти. Но так происходит лишь на бумаге. На самом деле, наш иммунитет не совершенен, равно как и проникающие в нас микробы - не просто молекулы или безжизненные шарики в анимации. Иммунитет - очень сложно устроенная система, которая является частью нашего организма - системы ещё более сложной. На любом из этапов работы иммунитета что-то может пойти не так по сотне причин.
Рассмотрим, что может пойти не так с иммунной памятью.
Первичный антигенный грех (ПАГ, OAS)
Представим, что в организм проник условный вирус ВирусНасморка-1. У него есть антиген и его выпуклая часть (эпитоп) в форме шара, назовем его Антиген-Шар. Для этого антигена выработались клетки памяти и антитела. Лимфоциты-киллеры уничтожили инфицированные клетки, антитела нейтрализовали вирус. Инфекция побеждена, здесь иммунитет сработал чисто. Теперь организм имеет высоко аффинные IgG, способные связать Антиген-Шар.
Проходит год. Забытый на лето ВирусНасморка-1 болтался в другом полушарии нашей планеты и немножко мутировал, совсем чуть-чуть. В результате наши носы получили ВирусНасморка-2. Он очень похож на своего собрата-1, но его Антиген-Шар в результате мутаций стал чуть-чуть приплюснутым. В итоге этот антиген теперь будем называть Антиген-Почти-Шар.
Однако для иммунной системы с памятью о ВирусеНасморка-1 новый чужеродный белок Антиген-Почти-Шар выглядит так же, как и старый добрый Антиген-Шар. То есть для иммунитета разница между двумя вирусами настолько мала, что он думает, это один и тот же микроб. Значит, активируются клетки памяти и начнут обеспечивать весь спектр иммунных реакций против ВирусаНасморка-1. Развитие иммунитета, специфичного против ВирусаНасморка-2, не произойдет, потому что клетки памяти подавляют созревание наивных лимфоцитов. Зачем выращивать новые лимфоциты, искать новые антитела, если уже есть почти готовые старые? Очень похоже на работу мозга - вместо анализа и синтеза нового, лучше воспользоваться хорошо известным старым. Но такая стратегия не всегда успешна.
Старые антитела против нового антигена не совсем подходят друг другу, хотя по-прежнему могут склеиваться.
Этот феномен называют первичным антигенным грехом (original antigenic sin) или антигенным импринтингом (imprint - отпечаток). Антитела, которые выработались против одного антигена, но связываются и с другим, похожим, называются перекрестно реагирующими. Такая ситуация возможна в случае близкородственных вирусов либо же в случае небольших мутаций в генах, отвечающих за синтез микробных антигенов.
Чем же плох антигенный импринтинг? Представим, как в некий город ворвалась безумная банда ниндзя. Они вооружены палками, облачены в темные одеяния, кричат “кия” и грабят магазины. В течение двух недель городу удается мобилизовать все свои силы и создать специальный отряд по уничтожению наглых демонов ночи. Когда банда уничтожена, спецотряд отправляется в казарму, где периодически тренируется, поддерживая себя в форме. Но вот беда - через год на город опять нападают ниндзя. Они выглядят также, как прошлогодние, только вместо палок используют нунчаки. Но эту маленькую разницу горожане не замечают и зовут на борьбу прошлогодний отряд по борьбе с ниндзя. Спецотряд рьяно бросается в бой, памятуя о былых подвигах. Но бойцы умеют отлично драться против ниндзя с палками, а против нунчак менее эффективны. Схватка затягивается, бойцы гибнут, город страдает… То же самое происходит и в нашем организме. Старые антитела не достаточно эффективно справляются с новым микробом, что приводит к искажению иммунного ответа. Как результат можем получить более медленное выздоровление, АЗУ (об этом - ниже) и низкую эффективность вакцин.
Антигенный импринтинг описан, например, для вирусов гриппа, коронавирусов и лихорадки Денге. Предполагают, что разница между антигенами должна быть менее 33 - 42 %, чтобы возник эффект первородного греха. Но тут нужно понимать, чем меньше разница, тем сильнее антитело свяжет антиген и реализует свое иммунное предназначение. Кроме того, описаны случаи “хорошего” (положительного) влияния ПАГ. Например, в одном исследовании показано, что дети, переболевшие лихорадкой Денге, легче переносят инфицирование вирусом Зика.
Антителозависимое усиление инфекции (АУИ или АЗУИ)
К сожалению, “пули-умницы” антитела могут сыграть с нами злую шутку. Как следует из названия главы (АУИ, не путать с АУЕ), в определенных ситуациях антитела могут усиливать инфекцию вместо её нейтрализации (англ. версия термина - ADE, Antibody-dependent enhancement). Эта тема, как и антигенный импринтинг, еще недостаточно изучена, многие аспекты остаются сокрытыми от зоркого глаза ученого. Однако в последние годы, особенно сейчас, вопрос активно исследуется.
Но прежде предлагаю совсем вкратце освежить память о работе антител. Вспомним, что иммуноглобулины состоят из двух частей: одна часть (Fab) связывает антиген, а вторая часть (Fc) позволяет антителу соединиться с другими иммунными клетками (такими как макрофаги, моноциты, дендритные клетки и некоторые другие).
3D-модель антитела (источник). Fab-часть связывается с антигенами, Fc-часть взаимодействует с иммунными клетками.
Одной из функций антител является нейтрализация врага. Нейтрализация означает, что микроб не сможет нанести вред организму. В случае вирусов, например, нейтрализующие иммуноглобулины препятствуют проникновению вируса внутрь клетки.
Слева вирус инфицирует клетку. Справа вирусы покрыты антителами и не могут проникнуть в клетку - это и есть нейтрализующий эффект. Масштабы не соблюдены.
Следующий этап после антительных объятий с врагом - уничтожить комплекс антиген-антитело. Это происходит при помощи фагоцитов, которые поглощают антитело с антигеном и переваривают их внутри себя до мельчайших частиц. Для этого у фагоцитов на поверхности мембраны есть специальные рецепторы, которые позволяют зацепиться за связующий конец антитела (Fc-часть). Всё, что облеплено антителами, является лакомым кусочком для фагоцитов. Они гораздо лучше узнают такие чужеродные объекты и очень активно их поглощают. Внутри фагоцита комплекс антитело-антиген расщепляется на безопасные части (переваривается). Ниже небольшая анимация, иллюстрирующая этот процесс.
Так происходит при классическом иммунном ответе. Но вспомним про явление антигенного импринтинга. При этом в организме присутствуют антитела, которые недостаточно сильно связываются с антигеном. Представим, что ВирусНасморка-2 покрыт иммуноглобулинами IgG против ВирусаНасморка-1. Антитела недостаточно прочно связаны с вирусом и могут от него “отклеиваться”. В то же самое время, если макрофаг наткнется на микроб, облепленный “слабыми” антителами, он ничего об этом не знает. Фагоцит соединится с оболочкой вириона и проглотит вирус, полагая, что тот обезврежен. Так как вирус был покрыт антителами, макрофаг теряет бдительность и не ожидает никакого нападения. Словно троянский конь, вирус проникает внутрь клетки и начинает размножаться. Так происходит не потому, что вирус злой, а потому что связавшие его антитела не достаточно специфичны. При обычных условиях вирус никогда бы и не попал внутрь фагоцита, ведь для проникновения внутрь клетки микроб должен обладать белком-отмычкой к данной клетке (подробнее). Но в случае с антителами сам иммуноглобулин и является такой отмычкой. Еще отмычкой может служить система комплемента, которая помогает вирусам, облепленных антителами, сливаться с клеткой.
Схематическая анимация ADE. Масштабы не соблюдены.
ADE описан для ВИЧ, лихорадок Денге, Марбург и Эбола, гепатита С и некоторых других болезней. Феномен АУИ присутствует и у животных. Также ADE показано для SARS-CoV-1 и MERS-CoV, а для SARS-CoV-2 всё ещё дискутируется. Предполагают, что ADE присутствует и при COVID-19, но в каких случаях, насколько весом его вклад в болезнь, каков точный механизм развития - предстоит ещё разбираться (например, вот апрельский обзор по коронавирусам и ADE). В случае заражения фагоцитов коронавирусом происходит массовая гибель иммунных клеток, которые содержат огромное количество сигнальных молекул - цитокинов. Эти молекулы активируют различные воспалительные механизмы в месте дислокации врага (выделение гистамина, отек, сужение сосудов и т.д. - одним словом, все то, что характерно для воспаления). Но когда таких молекул очень много и они попадают в кровь, то воспаление развивается во всём теле. Это называется цитокиновый шторм.
В этом посте я описал лишь один механизм антителозависимого усиления инфекции (в результате антигенного греха). Но существуют и другие причины ADE. Например, один и тот же вирус может иметь подвиды (квази-виды). Такие подвиды получаются, когда в результате мутаций образуются новые (с генетической точки зрения) вирусы. Однако они так похожи друг на друга, что их не выделяют в отдельный вид. Наборы таких вирусов можно подхватить от больного человека или получить прямо у себя в результате мутаций вируса, длительно находящегося в организме. Для примера можно привести вирусы гепатита С и ВИЧ. При этом иммунитет вырабатывает антитела против одного подвида вируса (и этот подвид уничтожается), но против других вариантов микроба антитела недостаточно специфичны.
ADE создает трудности в разработке вакцин, так как антитела против вакцинного вируса не могут эффективно нейтрализовать близкородственные штаммы. Так, вакцина против лихорадки Денге “Денгваксия” стала причиной тяжелой формы болезни у привитых детей (когда они повторно заболели). Поэтому “Денгваксию” теперь рекомендуют делать только переболевшим детям (для защиты от других штаммов). Также ADE и генетическое разнообразие вируса HCV (Hepatitis C Virus) является одной из основных причин, почему пока не существует вакцины против гепатита С. Феномен антителозависимого усиления инфекции диктует более строгие правила к разработке вакцин.
Спасибо всем, кто дочитал! Всем желаю крепкого здоровья и поменьше первородных грехов :)
Ответ на пост «У репетиторов иммунитет крепче?»
Пару дней назад приходит клиент с компьютером. Мужик в годах, голова сединой покрыта, но маску правильно носит - чтобы подбородок закрывала. И вместе с ним сынишка, лет 5-6 максимум, без всякой маски. И вот стоим мы, разговариваем и я замечаю, что парень кашляет очень надсадно. А мастерская находится в магазине и народу вокруг шастает всегда.
Спрашиваю, а чего это у нас молодой человек так сильно кашляет? Времена-то неспокойные на дворе.
Ответ был просто шикарен:
- Да нет, это не корона. Просто простудился где-то малец. Просквозило.
- Вы уверены?
- Да, дети же короной не болеют. Наверное.
Выпроводил их восвояси, а сам думаю, что хорошо, что идиотизм не заразен. Наверное.
У репетиторов иммунитет крепче?
Сегодня на занятие пришла одна ученица. Начала рассказывать, что у нее заболело много подруг. Ну, окей. Спустя время продолжила:
-Да и я сегодня в школе не была.
-Почему?
-Я заболела, горло болит. Мама не пустила. А к Вам я пришла, потому что мне нравится, теперь хочу учиться... К прошлому репетитору мне не хотелось ходить, она была скучная.
Двоякое чувство возникло. С одной стороны, радостно, что ты пробудила желание к знаниям, а с другой - недоумение. Почему в школу идти нельзя,а к репетитору - можно? У репетиторов иммунитет крепче? :D
Про маски
Я ни разу не иммунолог, но вот профессиональный товарищ комментирует очевидные для меня с точки зрения здравого смысла вещи.
«Неделю назад подоспела статья в The New England Journal of Medicine (для тех, кто не в курсе, это архиавторитетный медицинский журнал с астрономическим импакт-фактором 74,7). В статье обосновывается, что маски снижают не только (и не столько) распространение заражения, сколько тяжесть заболевания после заражения. Механизм очень прост – снижается вирусная нагрузка при заражении, потому что количество попавшей к реципиенту чужеродной заразной биологической жидкости (в нашем случае, в основном, слюны) в которой содержатся вирусные частицы, очень сильно снижается. Заражение происходит, но иммунному ответу гораздо легче справляться с малой вирусной нагрузкой. В результате пациент или имеет слабо выраженную болезнь, или просто асимптоматичен.
Один из многих примеров, доказывающих эту теорию – вспышка ковида на круизном судне, где пассажирам были предоставлены хирургические маски, а персоналу – респираторы. В результате среди зараженных доля бессимптомных пациентов была очень высокой – 81%. В аналогичных ситуациях на судах, где маски не использовались, процент бессимптомных среди зараженных был очень низок, в пределах 20-40%.
Далее, на некоторых предприятиях в США, где рабочих заставляли носить маски, процент бессимптомных носителей был колоссален – 95%, а у остальных 5% болезнь принимала нетяжелые формы.
Все эти данные хорошо объясняют нынешнюю низкую смертность среди инфицированных, которую мы видим сейчас в странах, где массово носят маски.
Указанная статья появилась под рубрикой "Перспективы", и мне это видится далеко не случайным. Дело в том, что сейчас сложилась довольно парадоксальная ситуация – для медицинского сообщества ношение масок в качестве средства, уменьшающего риск болезни, это тривиальнейшее соображение. Никакая медицинская лаборатория не будет тратить силы и средства на изучение абсолютно ясного вопроса, это все равно, что сейчас изучать влияние мытья рук хирургов на пост-операционные осложнения. При этом огромное число людей в самых разных странах, не имея минимального медицинского взгляда на проблему, провозглашает "а где научные доказательства пользы масок"? И они не так уж и неправы, действительно, никто сейчас не занимается детальным изучением пользы масок. Огромная медико-социальная проблема не решается.
В свете этого, цитированная статья полезна – она предлагает научным лабораториям заняться изучением феномена вариоляции, то есть выработки иммунитета при заражении малым количеством вирусных частиц и легком течении болезни (как и при вакцинации). Это уже может быть интересно для ученых.
Поскольку биологические знания в обществе крайне низки, сразу скажу о распространенных ошибках.
"Маска не может снижать вирусную нагрузку при заражении, поскольку вирус легко проходит между волокнами маски".
Коронавирус не перемещается сам по себе, он содержится в каплях жидкостей. Маски задерживают большие капли, в которых содержится больше всего вирусных частиц. Проходят лишь самые маленькие капли, где вирусов гораздо меньше.
"Все равно, если хотя бы один вирус попадет в легкие, он потом размножится, и человек заболеет".
Если в легкие попадет одна вирусная частица или даже десяток, никакого заболевания не будет. Для попадания в клетки нужна определенная критическая масса частиц. Более того, для развития заболевания тоже нужна критическая масса. Малое число внедрившихся вирусных частиц не может вызвать заболевания, но может вызвать бессимптомное носительство.»
Поэтому я например маску в метро и транспорте ношу не колеблясь, и окружающие скорее тоже.
Covid(коронавирус)! Ощущения болеющего...
ATTENTION! COVID+ (Коронавирус)
Ну чтож, ребятульки, вот данная дрянь и до меня добралась.
Хочу поделиться, что происходит, как ощущается и всё в таком ключе.
Всё началось 25 августа во вторник, когда вечером у меня была температура 38.5.
Я пришел домой и сразу стал пить антибиотик. 4 дня температура держалась(несмотря на то, что я пил антибиотики). А ещё ломило кости, знатно так(первый раз такое было).
Подумав что это типичное ОРВИ или простуда, сидел дома, лечился, пил антибиотики и спал.
Просидев 2е недели дома был вызван терапевт. Которая пришла и назначила мазок на понедельник(по итогу в понедельник я звоню в поликлинику, а там нас в списках нет и все про нас забыли... Но это отдельная история про нашу медицину). Мазок взяли в среду.
В пятницу 11 сентября сказали, что результат положительный.
А теперь немного симптоматики, которая была у меня(пишу только про себя, так как у всех всё индивидуально)
В самом начале температура, кашель был(не сказал бы что выплевывал лёгкие). Нет запаха и вкуса(НАПРОЧЬ!), какие-то нотки совсем издалека пробегают.
Для понимания- нюхал дым от сигареты, единственное что чувствовал, это жжение слизистой, одеколон где-то оочень- очень далеко. По вкусам та же фигня. Столовой ложкой ел острое, понимал что острое только тогда, когда слезились глаза и "горела" слизистая. Щас вот вернулось две стадии, это сладкое и солёное.
Запах возвращается потихоньку, но очень медленно в моем случае , можно даже сказать, что и не возвращается.
Ещё сонливость и желание постоянно спать. Нет, не так, ЖЕЛАНИЕ ПОСТОЯННО СПАТЬ! Как раз те недели 2, которые был дома. То есть мог лечь в 21-23 проснуться часов в 11-12, часа 2-3 что-то поделать, а потом уже опять спать охото. Лечь в 16-18. Проснуться часов в 21, часа 3 что-то поделать и снова спать. Это при условии, если действовать по ощущениям организма.
Последнее время всё ещё веселей. Если я в сутках проявляю активность часов 6, то это уже достижение.
Впечатление, что в мозг идёт нездоровый сигнал ко сну.
Усталость непонятная при таком количестве сна, хотя казалось бы, организм спит много.
А ещё ощущение, что в лёгком что-то. Будто левое лёгкое тяжелее правого. Якобы грузик.
Сказали две недели сидеть дома(не факт что две).
Как выявляют коронавирусных?
Процедура следующая. Берут 4 мазка.
Первый(если положительный то берут ещё один), второй проверка на +.
Затем два мазка отрицательных. Если отрицательные, то ты свободен, ходи куда хочешь.
Сижу, жду, хочу спать. Сегодня посчитал дни и понял, что только 6 дней из дома не выходил.
6 ДНЕЙ, КАРЛ!!!
Ну да ладно) Если есть интересующие вас вопросы, задавайте в комментариях.
P.S. Жить буду, помирать точно не собираюсь!
Болею я, писанина моя, соответственно и тег моё.
Всем добра, будьте здоровы)
Что такое коллективный иммунитет
Политики, представители здравоохранения, ведущие телепередач и Youtube-каналов часто говорят о коллективном иммунитете как о возможном способе сдержать распространение COVID-19. Мы расскажем, что же такое коллективный иммунитет и как он работает.
В 1923 году бактериологи Университета Манчестера придумали термин «коллективный иммунитет». Он использовался в отношении группы мышей, ставшей полностью невосприимчивой к болезни после того, как часть из них была вакцинирована. Ученые подчеркнули, что необходимы дальнейшие исследования по этому вопросу, но основная идея коллективного иммунитета заключалась в том, что сообщество достигнет полной невосприимчивости к инфекции, если большая его часть будет иммунной.
Для подсчета сколько людей должно быть иммунными, чтобы болезнь перестала распространяться внутри сообщества нужно определить индекс репродукции патогена (R0). R0 — переменная, показывающее среднее количество людей, которым передаст болезнь один зараженный в условиях отсутствия мер защиты и иммунитета.
К примеру, у одной из самых заразных болезней — кори — показатель R0 колеблется между 15 и 18. Это значит, что один больной с корью может заразить сразу 15−18 человек. R0 у COIVD-19 равен, примерно, трем, но сильно разнится в зависимости от страны.
Заболевания даже с низким значение R0 всегда могут выйти из-под контроля. Например, если R0 будет равен двум, то каждый случай заболевания приведет к двум новым, а два новых — к четырем и так далее. Поэтому коллективный иммунитет — это доведение R0 заболевания до единицы и ниже. После выздоровления или вакцинации человек приобретет естественный иммунитет, а значит, что один случай заражения будет затрагивать все меньше и меньше людей в одной популяции.
Самый надежный способ добиться коллективного иммунитета — массовая вакцинация. В настоящее время можно заразиться ветряной оспой или корью, но большинство людей в России и в во многих других стран сделали вакцины от этих болезней, и теперь отдельным случаям нелегко перерасти в пандемию.
Коллективный иммунитет также может возникнуть, когда многие люди уже заразились, «переболели» и теперь обладают антителами, делающими их невосприимчивыми к повторному заражению. Но этот метод менее надежен.
Дело в том, что он работает только в замкнутых сообществах, в которые не прибывают новые «непереболевшие» люди. Даже полностью изолированные сообщества не защищены от этого риска, так как дети рождаются без иммунитета.
Коллективный иммунитет после выздоровления работает только, если большая часть населения «переболеет». В случае с COVID-19, это вряд ли произойдет. Уровень заражения пока даже близко не достигает процента, необходимого для снижения R0 до единицы.
Польза Иван-чая и других трав
ЗОЛОТОЙ КОРЕНЬ (Родиола розовая)
Помогает справиться с повышенной утомляемостью, стрессом, проявлениями вегето-сосудистой дистонии. Экстракт этого растения стимулирует мышечную и умственную работоспособность, улучшает зрение и слух. Золотой корень – настоящая палочка-выручалочка для тех, у кого «на носу» сессия или сдача важного проекта.
ЛАПЧАТКА (Курильский чай)
Лапчатка оказывает кровоостанавливающее, противовоспалительное, антиаллергенное, успокоительное действие на организм. И это далеко не всё.. Курильский чай применяют при отравлениях, инфекциях желудочно-кишечного тракта, гинекологических заболеваниях, сахарном диабете. Регулярное употребление такого чая помогает восстановить работу нервной системы и надолго забыть о депрессии.
ИВАН-ЧАЙ (Кипрей)
Слава о целебных свойствах этого растения распространена по всей России и даже за ее пределами. По содержанию витамина С растение в 3 раза превосходит апельсины. Поэтому иван-чай помогает быстро справиться с простудными заболеваниями, способствует укреплению иммунитета и тонизированию организма. Благодаря противовоспалительным и обволакивающим свойствам иван-чай эффективен при болезнях желудочно-кишечного тракта. С иван-чаем ежедневное чаепитие станет не только приятной традицией, но и эффективной оздоровляющей процедурой.
https://www.instagram.com/p/CFKKQlqhNzn/