-18

Генная модификация

Китайский биохимик смог модифицировать гены эмбрионов так, что родившиеся две девочки стали невосприимчивы к ВИЧ!


Это же круто! Так можно будет модифицировать людей как в фильме «Гаттака», к примеру 🧐


Кто консерватор, кто за?

Дубликаты не найдены

+1

Хачи как то про "арменикум" трындели...

+1
Уже писали, что это утка.
раскрыть ветку 1
-1

это не утка. уже писали про это

0
Или как в фильме "время"
0

Я хз как к этому относиться, но Гаттаку пересмотреть нужно обязательно.

-2
Одним шприцем можно дельфинов пускать и ебаться со всеми подряд
Похожие посты
309

Анимация работы дыхательной цепи

На днях перевёл и озвучил прекрасный ролик о работе белков дыхательной цепи.
"Redox centers" (сокращение от reduction-oxidation) правильно перевести на русский дословно как "окислительно-восстановительные центры", но я решил оставить как есть, т. к. удобней произносить и в русских учебниках их всё равно именуют общими фразами в стиле "активные части субъединицы..."

Каким именно образом работает протонный насос в комлексе 1 до сих пор не изучено, наиболее вероятно механическое изменение, ранее было принято ошибочное предположение, что субъединица сцеплена с молекулой подобной убихинону и именно она транспортирует протон.

Из-за множества взаимосвязанных белков, существует большое количество ядов, воздействующих на неё в разных местах и кроме этого группа ядов, которая встраивается в мембрану и пропускает через себя протоны назад в матрикс, нарушая градиент.

281

Биохимия отношений с истеричкой.

Знаете этих девушек, у которых в соц сетях можно встретить запись: «Разгон от милой девочки до беспощадной стервы за 30 секунд» ?
И ведь не врут.

Эти крошки стройны, их большие глаза влажны и необычайны. Взяв такую за вспотевшую ладошку вы чувствуете учащенное сердцебиение- разве это не признак симпатии?
Они милы и безумно опасны в своей непредсказуемости.
Сейчас она смеётся, через минуту плачет, а ещё через секунду страшна в гневе- кричит проклятия, кидается драться, ну просто ведьма. Не было же никаких видимых причин на всплеск.
Эти дамочки делают много дел одновременно и не могут сидеть на месте. Никогда. Даже когда чувствует себя очень уставшими. Суетятся, торопятся. Мало спят, много едят и не толстеют. Они настолько горячие, что не переносят жару. Кажется, я знаю почему ведьм сжигали на кострах. 😅

Уверенна, вы встречали такую перчинку. Возможно, что она прямо сейчас рядом с вами. Некоторым мужчинам -адреналиновым наркоманам нравятся острые ощущения от общения с истеричками - это же так заводит.
Но , если вы всё-таки устали от бесконечного драйва и жизни с истеричкой, то не торопитесь вести ее в церковь.
Не все так просто. Вам срочно нужно взять ее за трясущуюся руку и отвести к врачу!
Нет, не к психиатру ( хотя не исключено), а к эндокринологу. Потому что с высокой вероятностью у этого человека гипертиреоз.
Это заболевание щитовидной железы, которое может возникнуть в любом возрасте по многочисленным причинам ( наследственность, интоксикация, аутоиммунный заболевания, нарушение в работе гипоталамо- гипофизарной системы, стрессы и т.д. ). Оно характеризуется повышенным синтезом гормонов Трийодтиронина (Т3) и Тироксина (Т4).
Эти гормоны контролируют многочисленные метаболические процессы и при накоплении значительно ускоряют их. Такое состояние называют «пожар обмена веществ», отсюда симптоматика.
Важно знать, что гипертиреоз поддаётся лечению!
Ну а если гормоны Трийодтиронин и Тироксин в норме, то пора к психологу. Как минимум вам 😁

537

Женщина прожила жизнь без боли из-за генетических изменений.

Ученые всегда крайне заинтересованы людьми, которые отличаются от остальных. Например, недавно их заинтересовала женщина из Шотландии, которая на протяжении всей своей жизни не чувствовала боли и считала это нормальным явлением. До шестидесяти лет она ломала кости, получала сильные ожоги.
Узнав об этом, профессора из лондонского Института биомедицинских исследований решили выяснить, из-за чего у женщины возникла такая аномалия.

Женщина прожила жизнь без боли из-за генетических изменений. Генетика, Человек, Генная инженерия, Без боли, Наука, Медицина

Женщина по имени Джо Кэмерон поделилась с исследователями, что ранее у нее был диагностирован артрит в бедре, но она никогда не чувствовала болей в суставах. Более того, раньше она могла узнать о том, что обожглась, только по следам обугленной кожи и запаху.
Также она редко чувствовала беспокойство, депрессию, страх и панику. Узнав об этом, ученые провели секвенирование генома ее самой, матери и детей. Исследование показало, что причиной ее малой чувствительности является мутация гена Faah, который отвечает за физические ощущения. Болеутоляющие свойства этого гена провоцируются частичкой Faah-Out, которая раньше считалась «мусорным» геном.Возможно, им стоило заняться этим раньше, так как предыдущие исследования уже доказывали, что изменения в гене Faah делают людей более спокойными и менее восприимчивыми к боли.
Примечательно, что это не единственный участок генома, который влияет на чувствительность. Например, в Италии живет женщина по имени Летиция Марсильи, которая как и другие пять членов ее семьи не чувствует боли. Исследование показало, что в их случае за безболезненную жизнь отвечает мутация в гене ZFHX2.

Источник :
https://hi-news.ru/research-development/zhenshhina-prozhila-...

2986

Власти Китая подтвердили рождение генетически модифицированных детей. Утверждается, что они устойчивы к ВИЧ.

Китайское правительство подтверждает существование генетически модифицированных близняшек Лулу и Наны. В ноябре ученый Цзянькуя Хэ сообщил о рождении первых в мире CRISPR-детей. Это послужило началом правительственного расследования. По мнению властей, Хэ действовал самостоятельно с грубым нарушением этических норм и законов Китая.

Власти Китая подтвердили рождение генетически модифицированных детей. Утверждается, что они устойчивы к ВИЧ. ВИЧ, Генная инженерия, Медицина, Китай

Исследователь утверждает, что в ноябре родились близняшки, которым он блокировал ген CCR5 и тем самым создал устойчивость к ВИЧ. Хэ заявил о своем эксперименте в интервью для Associated Press, конкретной реакции от научного сообщества пока не последовало. Китайская Национальная комиссия проводит расследование, правительство официально приостановило эксперимент. Хэ, однако, сообщает, что еще одна участница его эксперимента беременна. В декабре ученого заметили в гостинице университета под охраной людей в форме из неизвестного ведомства.

Источник: Telegram-канал "Рубить сплеча"

145

Холестерин

Написано после поста Околомедики. и конкретно вот этого коммента , который не услышал просьбы автора и начал говорить о том, в чем он не разбирается.

Холестерин - это молекула, она не хорошая и не плохая. Плохой/хороший - это оценочные суждения, которыми люди наделяют вещи вокруг.

Почему врачи пользуются подобной терминологией? Ответов много, но один из них – нереально быстро объяснить биохимию холестерина человеку несведущему в теме.

Чтобы понять почему, придется погрузиться в биохимию. *

*Здесь и далее высказывается не моё личное мнение, а научный взгляд по данному вопросу. Поэтому, если ваше личное мнение, ваша мама/баба Люба, хомячок или воображаемые друзья считают иначе – засуньте их мнение обратно в них. Оно ничего не значит (уровень доказательности D).

Холестерин Медицина, Биохимия, Холестерин, Длиннопост

Предположим, вы здоровый среднестатический человек европеоидной расы без наследственных или других заболеваний. И вы покушали еды. Еда удачно прошла пищевод, желудок и попала в двенадцатиперстную кишку, где под действием желчи и ферментов интересующие нас Жирные кислоты (ЖК) и Холестерол (СХ) могут попасть в клетки кишечника.

Там из СХ делается Эфир холестерола (ЭХ) или не делается, а ЖК превращаются в Триглицериды (ТГ, это как ЖК, только три). Из СХ, ЭХ и ТГ и белка апоВ-48 формируется Хиломикрон (ХМ). Итак, холестерол есть, липопротеинов нет. Но по факту – есть липиды (СХ, ЭХ, ТГ) и есть протеины – апоВ-48 и апоА1.

Первая страшная тайна: ХМ – это тоже липопротеид. Он самый жирный, почти полностью заполнен ТГ (90-95%) и к тому же самый большой по размерам (более 120 нм). Настолько, что, если взять венозную кровь после приема жирной пищи, она будет хилезной – т.е. ХМ будет столько, что они поменяют визуально цвет крови.

Холестерин Медицина, Биохимия, Холестерин, Длиннопост

ХМ через лимфу поступают в кровоток, где встречаются с Липопротеинами высокой плотности (ЛПВП), которые отдают белки апоА1 и апоЕ. Теперь, за счет белка апоЕ ХМ захватываются печенью.

Из печени в кровь выходит Липопротеин очень низкой плотности (ЛПОНП) – он уже содержит важный белок апоВ-100, кроме того, он заметно похудел до 30-100 нм в диаметре и ТГ в нем около 50%, зато больше СХ и ЭХ, а также фосфолипидов и белков. Создается он не из ХМ. Весь необходимый организму Холестерол печень способна синтезировать сама в течение длительного времени.

В крови он встречается с ЛПВП и получает от него белки апоС2 и апоЕ, чем активируют фермент, расщепляющий ТГ обратно до ЖК и глицерола. В этот момент это уже Липопротеины промежуточной плотности (ЛППП). Отличаются они тем, что за счет потери ТГ, в процентном соотношении возрастают все остальные фракции. К концу взаимодействия с ферментом ЛП-липазой образуется Липопротеин низкой плотности (ЛПНП).

ЛПНП – это уже долго живущая супрамолекулярная структура, размерами 20-70 нм, с плотностью от 1,019 до 1,063 г/мл содержит 20% белка апоВ-100 и 50% ЭХ и СХ, всего 5-10% ТГ и 20% ФЛ. Возвращают белки апоС2 и апоЕ на ЛПВП. Именно ЛПНП служат для доставки ЭХ и СХ клеткам организма. В основном это надпочечники, половые железы и кожа, т.е. места образования стероидных гормонов, а также вообще все клетки нашего организма, т.к. они содержат СХ в составе своих мембран.

Теперь о том, что встречалось по всему тексту – Липопротеины высокой плотности (ЛПВП). Они синтезируются в печени и на 50% состоят из белков апоА1, апоС2 и других, 25-30% ФЛ, 20% ЭХ и СХ и немного ТГ. Они маленькие, около 7-15 нм и самые плотные. Именно они помогают созревать и нормально транспортироваться ХМ от кишечника до печени, а ЛПОНП превращаться в ЛПНП отдавая им белки апоА1, апоС2 и апоЕ. А самое главное в свете данной темы: они собирают холестерол из клеток организма и уносят его в печень. Происходит это очень просто, методом диффузии они собирают СХ с мембран клеток, делают из него, посредством фермента ЛХАТ, ЭХ и засовывают внутрь себя и продолжают собирать СХ.

Так ЛПВП и курсируют по крови собирая СХ, либо поступают в печень, где отдают излишки СХ для синтеза гормонов или утилизации.


Далее идёт сильно упрощенная версия выводов, не имеющая под собой научной основы. Потому что научная основа из этих знаний напечатана на нескольких тысячах страниц.

Шакалистая картинка содержащая всё выше сказанное, но с некоторыми неточностями:

Холестерин Медицина, Биохимия, Холестерин, Длиннопост

Итак, теперь, зная азы транспорта холестерола в организме, видно:

1. Холестерол присутствует во всех клетках нашего организма, необходим для синтеза гормонов и нормальной работы любой клетки.

2. Число ЛПНП пропорционально растет при повышении концентрации холестерола, потому что ЛПНП разносит его по организму.

3. Число ЛПВП определяемых в крови обратно пропорционально концентрации холестерола, потому что чем больше холестерола, тем больше ЛПВП отправляются в печень сбросить его.

4. ЛП промежуточной плотности - это промежуточные между Очень Низкой и Низкой, а не между Низкой и Высокой, как многие считали из-за опечатки в одном популярном учебнике.

Ссылки на источники/пруфы:

1. Учебник по биохимии для тех, кто не понял мой слог или хочет ещё углубить свои знания.

2. Российский кардиологический журнал (с криво переведенными через гугол рекомендациями), где вы найдете еще больше информации по липопротеинам, обмену холестерина, лечению, профилактике и прочему, что можно копировать на сотни постов, потому что инфа то постоянно обновляется. Для скачивания.

3. Biochemistry, Low Density Lipoprotein.

4. Computational studies of plasma lipoprotein lipids.

5. [THE BECOMING IN PHYLOGENESIS OF TRANSFER IN INTERCELLULAR MEDIUM AND ACTIVE ABSORPTION OF POLYENOIC FATTY ACIDS BY CELLS SEQUENTIALLY OF HIGH DENSITY LIPOPROTEINS, LOW DENSITY LIPOPROTEINS AND HIGH DENSITY APOE-LIPOPROTEINS].

- ссылки на последние исследования в этой области, для тех, кто знает английский и хочет узнать еще больше.


Ну и по традиции Пикабу, если будет интересно – с меня пост про коррекцию уровня холестерола немедикаментозными и медикаментозными методами.

Показать полностью 2
252

Лечить выгодней, чем вылечивать

Международный финансовый конгломерат "Голдман Сакс" задался вопросом, выгодно ли вылечивать пациентов с помощью таких новых технологий как генная терапия. По словам аналитика компании Салвин Рихтер:

Потенциал в лечении, вылечивающем за одно применение, один из самых привлекательных аспектов генной терапии и генной инженерии. Но совсем другая история с финансовой точки зрения. Хоть эта форма лечения приносит пользу пациентам и обществу, это создает проблемы разработчикам медицины, интересующемся в постоянном притоке денег".
131

Biolife Plasma или как я был донором плазмы в США. Часто вторая.

Продолжаю свой рассказ, посвященный донорскому центру "Biolife Plasma Services", который находится в шт. Миннесота.


Первая часть здесь.

https://pikabu.ru/story/biolife_plasma_ili_kak_ya_byil_donor...

Biolife Plasma или как я был донором плазмы в США. Часто вторая. США, Донорство, Благотворительность, Медицина, Пикабушники, Длиннопост, Американцы

Я наконец-то дождался, пока ко мне подойдет кто-нибудь из персонала и воткнет уже эту толстенную иглу прямо в предплечье).

С моими венами попасть не трудно, но однажды они накосячили. То ли новая девочка без опыта, то ли попала плохо, не знаю, но кровь не шла совсем, подошел другой человек и проткнул правую руку, удачно. А левую перевязали и принесли льда, чтобы кровь быстрее остановилась. В результате был синяк почти 2 недели, но кроме визуальных признаков проблем с ним не было.

Biolife Plasma или как я был донором плазмы в США. Часто вторая. США, Донорство, Благотворительность, Медицина, Пикабушники, Длиннопост, Американцы

Количество плазмы всегда одинаковое - 880мл, практически литр. За один заход аппарат собирает около 120-140 мл, потом идет очистка и возврат в организм вашей крови. Все происходит автоматически, вам нужно лишь работать кистью в момент забора плазмы.

Если вдруг станет нехорошо, то вокруг всегда дежурит 4-5 медсестер.

Biolife Plasma или как я был донором плазмы в США. Часто вторая. США, Донорство, Благотворительность, Медицина, Пикабушники, Длиннопост, Американцы

Перед тем, как сдать кровь первый раз, вам выдают информационную брошюру, резиновую хрень (мини-эспандер) для кисти и конверт с пластиковой картой, куда приходит перевод автоматически после начала процедуры.

Biolife Plasma или как я был донором плазмы в США. Часто вторая. США, Донорство, Благотворительность, Медицина, Пикабушники, Длиннопост, Американцы

А я тем временем закончил. Руку заклеили.

Теперь можно попить водички и съесть что-нить белковосодержащее.

Обычно я подъедаю разные орехи (кешью, фундук, пекан, миндаль, кедр, грецкий) с изюмом и курагой, чтобы голова не кружилась.

Biolife Plasma или как я был донором плазмы в США. Часто вторая. США, Донорство, Благотворительность, Медицина, Пикабушники, Длиннопост, Американцы

Как и во многих учреждениях США, здесь тоже есть фонтанчики с фильтрованной водой.

Очень удобно, не обязательно таскать с собой полные бутылки.

Biolife Plasma или как я был донором плазмы в США. Часто вторая. США, Донорство, Благотворительность, Медицина, Пикабушники, Длиннопост, Американцы

Идем в сторону выхода.

Это комнаты для тщательного медицинского осмотра.

Вы можете записаться просто на сдачу плазмы (онлайн в своем личном кабинете, выбрать время, дату, адрес центра), либо дополнительно посетить врача, если вас что-то беспокоит.

Все услуги оказываются БЕСПЛАТНО.


И это момент меня особенно удивил.

Сейчас поясню почему.


Как многие знают, в США весьма дорогая медицина, если не самая дорогая в мире. И людям без страховки живется очень не сладко. Конечно, в экстренных случаях вам всегда помогут независимо от документов, национальности и наличия/отсутствия денежных знаков. Речь про регулярные посещения врачей. Даже банальный прием к терапевту для проверки давления, общего состояния и прочего может стоить несколько сотен долларов, со страховкой по-разному (от 0 до 50, зависит от многих факторов).

Biolife Plasma или как я был донором плазмы в США. Часто вторая. США, Донорство, Благотворительность, Медицина, Пикабушники, Длиннопост, Американцы

Стенд с информацией для новых доноров.


Кто может сдавать плазму:


1. Мужчина или женщина от 18 до 64 лет.

2. Вес тела не менее 110 фунтов (50кг).

3. Прошедшие медицинскую проверку и не имеющие хронических серьезных болезней.

4. Предоставившие номер SSN, ID с фото и свой текущий адрес.

Biolife Plasma или как я был донором плазмы в США. Часто вторая. США, Донорство, Благотворительность, Медицина, Пикабушники, Длиннопост, Американцы

Детская комната.

Открыта с 8 утра до 4 часов дня, кажется.

Biolife Plasma или как я был донором плазмы в США. Часто вторая. США, Донорство, Благотворительность, Медицина, Пикабушники, Длиннопост, Американцы

В туалетах чисто и аккуратно, без изысков.

Biolife Plasma или как я был донором плазмы в США. Часто вторая. США, Донорство, Благотворительность, Медицина, Пикабушники, Длиннопост, Американцы

Рядом с выходом стоит общий комп, где любой желающий может проверить время приема, изменить его или же назначить следующий визит.

Biolife Plasma или как я был донором плазмы в США. Часто вторая. США, Донорство, Благотворительность, Медицина, Пикабушники, Длиннопост, Американцы

Карты не именные, название банка уже не помню, обслуживание стоит несколько долларов.

Пополнение невозможно, только снятие и оплата в интернете/терминалах/магазинах.

Biolife Plasma или как я был донором плазмы в США. Часто вторая. США, Донорство, Благотворительность, Медицина, Пикабушники, Длиннопост, Американцы

Некоторые страницы из информационного альбома.


Центр предлагает вам:


- Чистую и свободную от курения среду.

- Личный онлайн-кабинет с системой расписания.

- Бесплатный скоростной WI-FI (100мбит, проверял).

- Гибкие часы приема (с 5-30 утра до 8-30 вечера).

- Детский уголок, где ваш ребенок будет под наблюдением и сможет поиграть, помастерить, порисовать и т.д.)

Biolife Plasma или как я был донором плазмы в США. Часто вторая. США, Донорство, Благотворительность, Медицина, Пикабушники, Длиннопост, Американцы

Отзывы от пациентов, которым была оказана помощь благодаря донорам плазмы.

Biolife Plasma или как я был донором плазмы в США. Часто вторая. США, Донорство, Благотворительность, Медицина, Пикабушники, Длиннопост, Американцы

FAQ (часто-задаваемые вопросы, вдруг кто не знает).

Могу перевести, если кому интересно.

Biolife Plasma или как я был донором плазмы в США. Часто вторая. США, Донорство, Благотворительность, Медицина, Пикабушники, Длиннопост, Американцы

Детали приема у врача.

Biolife Plasma или как я был донором плазмы в США. Часто вторая. США, Донорство, Благотворительность, Медицина, Пикабушники, Длиннопост, Американцы

Периодически на сайте выскакивают разные бонусы, акции и прочие предложения.

За 8 полных сдач в месяц получаете 100 долларов дополнительно.

Или 250 баксов за 5 визитов в центр в определенный месяц.

Biolife Plasma или как я был донором плазмы в США. Часто вторая. США, Донорство, Благотворительность, Медицина, Пикабушники, Длиннопост, Американцы

Вот, наверное, и все на сегодня).

Вы мне напишите в комментах о своих впечатлениях, стоит ли продолжать или все эти истории на фиг никому не нужны)))


Для поклонников шопинга можем запилить пост про "Mall of America" - крупнейший мега-молл в США, расположенный в городе Миннеаполис.

Biolife Plasma или как я был донором плазмы в США. Часто вторая. США, Донорство, Благотворительность, Медицина, Пикабушники, Длиннопост, Американцы

Да, за ошибки не пинайте особо, пишу в обеденном перерыве, время на редактуру и корректировку нет).


Напоследок пару фото.

Вид из окна.

Biolife Plasma или как я был донором плазмы в США. Часто вторая. США, Донорство, Благотворительность, Медицина, Пикабушники, Длиннопост, Американцы

Спасибо, что прочитали)))!!!

Biolife Plasma или как я был донором плазмы в США. Часто вторая. США, Донорство, Благотворительность, Медицина, Пикабушники, Длиннопост, Американцы
Показать полностью 19
50

Вакцина от рака

Идея препарата, который бы избирательно действовал только на причину болезни, возникла еще в начале двадцатого века, немецкий ученый Эрлих использовал для этого название «волшебная пуля».


Достижения современной иммунологии и онкологии позволили получить препараты для лечения опухолей с принциально новым механизмом действия - моноклональные антитела (мАт или mAbs). Эти лекарства сделали лечение рака менее токсичным и более эффективным. Если химиотерапию можно сравнить с бомбардировкой цели, когда страдает и цель, и все что находится вокруг нее, то есть здоровые клетки, то моноклональные антитела это точечные удары, которые могут поразить только цель и безвредны для нормальных клеток. Называются они так, потому что их вырабатывают клетки-клоны, полученные от одной-единственной клетки-предшественницы.


Лечение моноклональными антителами стало активно развиваться в 70-е годы прошлого века, исследователям удалось получить гибридные клетки, которые сочетали в себе свойства клеток, которые вырабатывают антитела в норме и клеток миеломы. Такие гибриды сохраняют способность размножаться и вырабатывать однотипные антитела, которые и называются моноклональными.


Первые моноклональные тела, используемые учеными, были мышиными. Но, поскольку они были чужими для человеческого организма, их введение само могло спровоцировать иммунный ответ. В связи в этим ученые начали заменять те участки животных мАт-белков, которые не связываются с целевым антигеном, на человеческие. Первые подобные разработки получили название «химерных» антител — по аналогии с древнегреческим чудовищем Химерой. Дальнейшие усилия были направлены на сокращение количества мышиных участков антител и, соответственно, увеличение количества человеческих. Новый шаг в развитии моноклональных антител состоялся в 80-х годах с помощью генной инженерии. Появилось следующее поколение препаратов — гуманизированные мАт, на которые иммунная система реагирует уже слабо. Наконец, сейчас есть и полностью человеческие антитела.

Вакцина от рака Болезнь, Ученые, Наука, Генная инженерия, Моноклональные антитела, Новости, Рак, Медицина, Длиннопост

Сейчас мАт используют в лечении как сами по себе, так и в непосредственном соединении с химиотерапевтическими препаратами. Разные моноклональные антитела действуют по разному – одни могут «показывать» иммунной системе организма скрытую до сих пор опухоль, и тогда иммунная система сама ее уничтожает, другие связывают вещества, отвечающие за размножение опухолевых клеток.


Виды иммунотерапии рака:

В понятие «иммунотерапия» входят три основные группы препаратов.

1. Противораковые вакцины вызывают иммунный ответ против конкретной опухоли.

2. Неспецифическая иммунотерапия в целом усиливает иммунную систему и помогает ей бороться с болезнью.

3. И, наконец, моноклональные антитела.


Моноклональные антитела различаются не только по своей целевой мишени, но и по способу борьбы с раковыми клетками. Их разделают на две большие группы: конъюгированные и неконъюгированные. Первые действуют сами, вторые прицельно доносят до раковых клеток то, что на них «навесили» ученые, — например, лекарство.


Неконъюгированные моноклональные антитела

Неконъюгированные моноклональные антитела используются чаще всего. В большинстве случаев они прикрепляются к определенному антигену на раковых клетках и «помечают» их для иммунной системы. Например, алемтузумаб (Campath) используется для лечения некоторых пациентов с хроническим лимфолейкозом. Для лечения В-клеточной лимфомы изобрели ритуксимаб (Rituxan). После воздействия препарата снижается общее количество В-клеток: и опухолевых, и здоровых. Организм производит новые здоровые клетки взамен разрушенных, поэтому абсолютное и относительное количество раковых клеток оказывается сниженным.


Другая группа мАт блокирует рецепторы факторов роста. Факторы роста — это сигнальные молекулы нормальных и перерожденных клеток, провоцирующие деление. Гиперэкспрессия их рецепторов или амплификация соответствующего гена позволяет раковым клеткам делиться в разы быстрее, чем здоровым. Цетуксимаб (Эрбитукс), одобренный для лечения рака толстой кишки и рака головы и шеи, нацелен на рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) раковых клеток. Трастузумаб (Herceptin) широко используется при HER2+ раке молочной железы и желудка. Эти мАт блокируют ферментационную активность HER2 — рецептора эпидермального фактора роста человека 2 (human epidermal growth factor receptor).


Еще один механизм действия — ингибирование ангиогенеза — прорастания новых сосудов. Чтобы получать больше питания и кислорода, опухоли выделяют различные факторы, которые вызывают образование новых сосудов в «шаговой доступности» от новообразования. Моноклональные тела, нацеленные на факторы роста сосудов, могут блокировать сигналы от раковых клеток либо разрушить уже имеющуюся сосудистую сетку.


В качестве примера можно привести рамуцирумаб (Cyramza), который применяется для второй линии лечения при распространенном раке желудка. Препарат блокирует рецептор фактора роста эндотелия сосудов-2 (VEGF2) на клетках кровеносных сосудов.

Вакцина от рака Болезнь, Ученые, Наука, Генная инженерия, Моноклональные антитела, Новости, Рак, Медицина, Длиннопост

Конъюгированные моноклональные антитела

Конъюгированные моноклональные антитела — это мАт, объединенные с радиоактивными частицами или препаратами химиотерапии. Используя такую сложную конструкцию, врачи могут направить лекарство или излучение напрямую на раковые клетки и одновременно снизить повреждение здоровых тканей. После связывания с рецептором клетка захватывает мАт, которое после этого высвобождает химиотерапевтические молекулы. К примеру, препарат ибритумомаб (Зевалин) одобрен для неходжкинской лимфомы.


Еще один тип — это биспецифические мАт. Они состоят из частей двух различных моноклональных антител и, следственно, связываются сразу с двумя антигенами. Например, блинатумомаб (Blincyto) используют для лечения некоторых типов острого лимфобластного лейкоза. Одна часть препарата связывается с CD19 некоторых клеток лейкемии и лимфомы, а другая — с CD3 на Т-клетках иммунной системы. Таким образом, когда мАт связался сразу по обоим сайтам, Т-клетка оказывается сведенной нос к носу с раковой клеткой и может ее атаковать.


К счастью, генная инженерия не стоит на месте, и скоро лечение рака будет таким же успешным, как лечение, например, пневмонии или артериальной гипертензии.


Источники: http://prostovita.ru/lechenie-onkologii/biologicheskaia-tera... , http://medportal.ru/mednovosti/news/2015/05/13/672monoclonal...

Показать полностью 1
190

Александр Панчин — Игра в Бога. Перешла ли наука границу?

Александр Панчин — кандидат биологических наук, старший научный сотрудник института проблем передачи информации РАН, член экспертного совета Премии имени Гарри Гудини и комиссии по борьбе с лженаукой и фальсификацией научных исследований РАН.


Устранение генетических дефектов и улучшение человека. Спасение вымирающих видов и воскрешение вымерших. Изменение генетического кода и алфавита ДНК. Генная инженерия популяций и мутагенные цепные реакции. Синтетические хромосомы и избавление от генетического мусора. Клонирование человека и создание искусственной утробы.

215

Нейромедиаторы для всех

Нейромедиаторы — биологически активные химические вещества, играющие важнейшую роль в работе организма: с их помощью осуществляется передача электрического импульса в синапсах от нейрона к нейрону, а также от нейронов к мышечной ткани. Нейромедиаторы были открыты в 1960-е годы, и на сегодняшний день их известно около тридцати. Информацию о работе некоторых из них вы найдете ниже.

Нейромедиаторы для всех Медицина, Биохимия, Фармакология, Нейромедиаторы, Картинки, Длиннопост
Нейромедиаторы для всех Медицина, Биохимия, Фармакология, Нейромедиаторы, Картинки, Длиннопост
Нейромедиаторы для всех Медицина, Биохимия, Фармакология, Нейромедиаторы, Картинки, Длиннопост
Нейромедиаторы для всех Медицина, Биохимия, Фармакология, Нейромедиаторы, Картинки, Длиннопост
Нейромедиаторы для всех Медицина, Биохимия, Фармакология, Нейромедиаторы, Картинки, Длиннопост
Нейромедиаторы для всех Медицина, Биохимия, Фармакология, Нейромедиаторы, Картинки, Длиннопост
Нейромедиаторы для всех Медицина, Биохимия, Фармакология, Нейромедиаторы, Картинки, Длиннопост
Нейромедиаторы для всех Медицина, Биохимия, Фармакология, Нейромедиаторы, Картинки, Длиннопост
Показать полностью 6
932

Генная инженерия позволила вылечить наследственную слепоту

Благодаря генной инженерии медики смогли вернуть зрение 29-летнему пациенту, страдавшему от наследственного заболевания. Полученный опыт открывает путь для лечения тысяч больных по всей Земле.

Генная инженерия позволила вылечить наследственную слепоту Наука, Медицина, Генная инженерия, Длиннопост

29-летний британец ослеп из-за пигментного ретинита. Это наследственное дегенеративное заболевание глаз, вызывающее значительное ухудшение зрения, а зачастую вообще приводящее к слепоте. Иногда симптомы проявляются еще в детстве, а в некоторых случаях они становятся заметны уже в зрелом возрасте. В настоящее время эффективных лекарств от пигментного ретинита нет. Однако ученые из Оксфордского университета смогли впервые восстановить зрение пациента благодаря инновационной генной терапии. Результаты изложены в издании The Telegraph.

Генная инженерия позволила вылечить наследственную слепоту Наука, Медицина, Генная инженерия, Длиннопост

Таким видит мир человек с пигментным ретинитом / ©Wikipedia

Сначала у мужчины был взят генетический материал, а затем ученые перепрограммировали ген, подвергшийся мутации. После этого исправленная ДНК была введена в глаз при помощи вируса, не представляющего опасности для человека. По словам ведущего автора исследования, профессора офтальмологии Оксфордского университета Роберта Макларена (Robert MacLaren), страдавший от болезни британец уже дома. Чувствует он себя удовлетворительно. Между тем потребуется еще несколько лет наблюдений для того, чтобы убедиться в эффективности терапии (болезнь может вновь проявить себя). Известно также, что в обозримом будущем данная методика будет опробована на еще 24 пациентах.

Генная инженерия позволила вылечить наследственную слепоту Наука, Медицина, Генная инженерия, Длиннопост

Осуществившая операцию команда медиков / ©University of Oxford

Генная инженерия позволила вылечить наследственную слепоту Наука, Медицина, Генная инженерия, Длиннопост

©University of Oxford

Генная инженерия позволила вылечить наследственную слепоту Наука, Медицина, Генная инженерия, Длиннопост

©University of Oxford

Примечательно, что некоторые специалисты считают генную терапию опасной. Недавно, например, было высказано мнение, что ее применение может в перспективе лишить наш мир гениев, таких как Стивен Хокинг или Уильям Шекспир. Дело в том, что вредные мутации в ряде случаев могут иметь «полезные» эффекты.



Источник

Статья в The Telegraph

Показать полностью 4
100

Строение и метаболизм мышечной ткани

Строение и метаболизм мышечной ткани Биология, Медицина, Биохимия, Физиология, Длиннопост, Мышцы

Движение. Как много и как мало в данном слове. Для человека такое естественное свойство его опорно-двигательного аппарата открывает тысячи возможностей, и каждый наш день наполнен движением. И человек вовсе не заключен в своем теле, как в душной камере, напротив, люди вольны использовать ресурсы, данные им природой во всю мощь. Мышцы – удивительная ткань, возможности которой в условиях меняющихся нагрузок поражают воображение, а функциональные возможности скелетно-мышечной системы восхищают изящностью исполнения. А потому интересно было бы взглянуть на то, как же обеспечивается мышечная работа в целом.


В мышечной ткани происходит преобразование химической энергии в механическую работу. В качестве источника энергии химических связей используется АТФ, получаемая мышечными клетками в результате метаболических процессов.


Миоциты разных типов мышечной ткани обладают различным набором ферментов, а также отличаются по количеству митохондрий и миоглобина – белка, осуществляющего перенос кислорода. Мышечные волокна, выполняющие взрывную работу за короткое время покрывают необходимые энергетические затраты посредством анаэробного гликолиза, ферменты для осуществления которого присутствуют в клетках в норме в надлежащем количестве. За счет сравнительно низкого содержания миоглобина в клетках таких мышечных волокон, под микроскопом они выглядят светлыми и потому называются белыми волокнами. Им в противоположность существуют красные мышечные волокна, которые обеспечивают совершение продолжительной работы мышцами, и характеризуются более высоким содержанием миоглобина. Клетки красных мышечных волокон, которые, кроме прочего, составляют и сердечную мускулатуру, нуждаются в кислороде и потому имеют много митохондрий, а также богаты ферментами цикла Кребса и дыхательной цепи.


Глюконеогенез в мышечной ткани не протекает из-за отсутствия в ней нужных для его свершения ферментов. Продукты обмена веществ в мышечной ткани (лактат, возникающий при анаэробном гликолизе из пирувата, и аланин, являющийся продуктом трансаминирования из пирувата и аминокислот), пройдя циклы Кори и аланина, транспортируются по кровеносному руслу в печень для глюконеогенеза: в результате реакции повторного трансаминирования в печени возрастает количество необходимого пирувата. Гликоген печени при необходимости может стать источником глюкозы для мышечной ткани, что замыкает данный цикл. Синтез и разрушение гликогена в мышцах подчиняется гормональному контролю: инсулин способствует захвату глюкозы клетками и синтезу гликогена, тогда как катехоламины путем повышения уровня цАМФ стимулируют активность гликогенфосфорилазы. Катаболическое воздействие глюкокортикоидов ведет к разрушению мышечных белков и мобилизации аминокислот, которые в печени задействуются в глюконеогенезе.


Гидролитическое отщепление фосфатных групп от молекул АТФ дает мышечным клеткам необходимую для сокращения энергию. Еще одним макроэргическим фосфатом, используемым в мышцах, является креатинфосфат, отщепленная от которого креатинкиназой фосфатная группа переносится на АДФ. Неферментативно образующимся побочным продуктом превращения креатинфосфата является креатинин, который регулярно обнаруживается в крови и выводится через почки (суточное выводимое с мочой количество креатинина пропорционально мышечной массе). Таким образом, креатинфосфат представляет собой своего рода энергетический резерв, обеспечивая скорое восстановление количества молекул АТФ. У такой системы восстановления АТФ есть важное преимущество перед накоплением АТФ, заключающееся в том, что после превращения АТФ в АДФ вследствие разрыва фосфодиэфирной связи не создается невыгодного соотношения АТФ/АДФ, что могло бы негативно сказываться на функции АТФ из-за концентрационной зависимости от энергии Гиббса. Есть и еще одна система, служащая восстановлению АТФ в мышечной ткани, ключевым ее ферментом является аденилаткиназа (миокиназа), способная образовывать АТФ за счет АДФ, а также фосфорилировать АМФ до АДФ.


Строение мышечных волокон

Строение и метаболизм мышечной ткани Биология, Медицина, Биохимия, Физиология, Длиннопост, Мышцы

Строение миофибрилл


Клетки поперечно-полосатой мускулатуры отличаются от клеток гладкой мышечной ткани и ткани сердечной мышцы. Они образуют единый многоядерный синцитий. Клеточные ядра при этом смещены к краю клеток, а основное внутриклеточное пространство занято миофибриллами. Миофибриллы окружены саркоплазматическим ретикулумом, что достигается посредством формирования продольных и поперечных трубочек, а также лабиринтообразных впячиваний плазматической мембраны, благодаря чему возбуждение достигает этих участков. Плазматическая мембрана миоцитов – сарколемма – укреплена с внутренней стороны белками цитоскелета. В связывании с интегральными мембранными белками задействован белок дистрофин, мутации в гене которого приводят к развитию миодистрофии.


Скелетные мышцы структурно строго организованы в мышечные пучки, волокна, фибриллы и филаменты. Фибриллы поперечно-полосатых мышц состоят, прежде всего, из толстых миозиновых филаментов и тонких филаментов. Первый тип состоит из миозина и молекулярные моторные единицы. Второй тип филаментов включает F-актин и актин-связывающие белки – тропомиозин и тропонин. Головки тяжелых цепей миозина выдаются кнаружи и способны формировать связи с тонкими актиновыми филаментами. Актиновые филаменты, в свою очередь, закреплены на структурных белках, образующих так называемые Z-диски. Типичная поперечная исчерченность данного типа мышечной ткани, узнаваемая гистологически, создается благодаря устройству и расположению саркомера – функциональной единицы мышцы - который представляет собой участок миофибриллы между двумя Z-мембранами. Актиновые филаменты связываются как между собой, так и с Z-белками. Два других белка – титин и небулин – принимают участие в структурировании миофибрилл в процессе сокращения и расслабления. Титин прикрепляется к белкам Z-структуры и к М-линиям, сформированным миозином и структурными белками. Небулин закреплен в Z-структурах и исполняет регуляторную роль в построении тонких филаментов.


Несмотря на строгую организацию, скелетная мускулатура являет собой крайне гетерогенную систему относительно устройства и выполняемых функций. С одной стороны, это позволяет подстроиться мышцам под возлагаемую на них нагрузку путем разборки / увеличения количества саркомеров или миофибрилл, с другой стороны – обмен различными изоформами белков разных свойств и качеств обуславливает функциональную реорганизацию.


Мышечное сокращение

Строение и метаболизм мышечной ткани Биология, Медицина, Биохимия, Физиология, Длиннопост, Мышцы

Схематичное строение саркомера.

Фиолетовым изображен миозин, головки его тяжелых цепей обращены к нитям актина и соединяются с ними. Движение головок миозина при сокращении ведет к подтягиванию актиновых филаментов к центру. Также обозначено прикрепление актиновых нитей к Z-дискам.


Сокращение мышц находится в зависимости от концентрации ионов кальция. Передача возбуждения на нейромышечные окончания поперечно-полосатых волокон ведет к деполяризации наружной мембраны и открытию кальциевых каналов в мембране саркоплазматического ретикулума, простирающегося через все саркомеры. Концентрация ионов кальция в цитозоле резко возрастает и они связываются с тропонином С. Это приводит к конформационным изменениям субъединиц тропонинового комплекса, что имеет следствием смещение позиции тропомиозина. Это событие делает возможным связывание участков цепей миозина с актином. Головки миозина расщепляют АТФ до АДФ и остатка фосфорной кислоты, а высвобождающаяся при этом энергия обеспечивает смену ее конформации. Свершившееся связывание ионов кальция с тропонином С является необходимым для взаимодействия миозина с актиновыми волокнами, которое влияет на изменение угла между легкой и тяжелой цепями миозина. Такой сдвиг оканчивается перемещением актинового филамента к центру саркомера. Скольжение тонких филаментов относительно толстых приводит к укорочению саркомеров и сокращению мышцы. После этого происходит экзергоническая смена конформации головки миозина, а продукты гидролиза АТФ выносятся из клетки. Для повторения цикла необходимо очередное внесение АТФ в систему. Если мотонейроны перестают получать раздражение извне, то в работу вступает АТФ-зависимый кальциевый насос, перекачивающий более не востребованные ионы кальция из цитоплазмы в цистерны саркоплазматического ретикулума, где они связываются с кальсеквестрином, обладающим высокой связывающей способностью. В связи с этим концентрация свободных ионов кальция снижается, что энергетически облегчает последующее поглощение этих ионов.

Строение и метаболизм мышечной ткани Биология, Медицина, Биохимия, Физиология, Длиннопост, Мышцы

Схема мышечного сокращения.


Молекулярные компоненты системы, осуществляющей впоследствии высвобождение кальция из саркоплазматического ретикулума , известны только частично. Начало сигнальной цепочки опосредуют дигидропиридиновые рецепторы плазматической мембраны, которые сменяют свою конформацию под влиянием деполяризации мембраны. Это приводит к открытию кальциевых каналов и активации рианодиновых рецепторов терминальных цистерн саркоплазматического ретикулума. Преходящее повышение концентрации ионов кальция в цитоплазме мышечных клеток ведет и к метаболическим изменениям. Например, дефосфорилированная форма киназы гликогенфосфорилазы может активироваться комплексом кальмодулина с ионами кальция, а потому мышечное возбуждение связано с кратковременным разрушением гликогена.


На этом наше повествование не оканчивается. В последующих постах обязательно подробнее рассмотрим биохимические превращения в мышцах, а также обратимся к особенностям, происходящим с мышцами при физических нагрузках.


Источники:

Löffler, Petrides Biochemie und Pathobiochemie, Springer, 2007

Волков, Несен Биохимия мышечной деятельности, 2000

Ленинджер, Основы биохимии

Показать полностью 3
154

Внутриклеточные сигнальные пути и их роль в возникновении опухолевых клеток

Внутриклеточные сигнальные пути и их роль в возникновении опухолевых клеток Онкология, Рак, Биология, Длиннопост, Биохимия, Медицина

Одним из условий для жизнеспособности сложного многоклеточного организма является стойкая и одновременно пластичная система меж- и внутриклеточных коммуникаций. Взаимодействия клеток между собой состоят в обмене адгезивными, гормональными или электрическими сигналами. На большинство поступающих в клетку сигналов она реагирует не напрямую: между поступающим раздражителем и специфической реакцией клетки лежит целый внутриклеточный каскад сигнальных молекул, представляющих собой путь биохимических превращений. Задача таких биохимических путей — усилить или ослабить передаваемый клетке сигнал и перевести его в такую форму, чтобы позволить реализоваться ответным реакциям.


Как возникновение опухолевых клеток, так и различия между клетками нормальной и опухолевой ткани берут своё начало среди базовых молекулярных механизмов. Появление каждой опухоли основывается на изменении активности, свойств и внутриклеточной концентрации онкопротеинов и белков опухолевой супрессии. Однако не сами белки опухоли как таковые, а именно их биохимическое взаимодействие и взаимосвязи, опосредующие передачу различных сигналов, лежат в основе зарождения опухолевой клетки. Комплексная взаимоорганизация всех задействованных в сигнальных путях белков формирует сеть внутриклеточной передачи сигналов, которая похожа на множество сотен сходящихся и вновь разветвляющихся, пересекающихся путей, переключающихся на различных белках, которые условно напоминают станции для пересадок в метро. Вся эта сеть представляет собой совсем не беспорядочный клубок, как может показаться поначалу, и в ней можно выделить несколько путей, которые в клетках большого количества опухолей дефектны и обнаруживают отклонения от нормы.


Одним из наиболее хорошо изученных путей является сигнальный путь MAPK (mitogen activated protein kinase), который начинается с активации трансмембранных рецепторов клетки и посредством участия цитоплазматических и ядерных протеинов принимает существенное участие в регуляции генной экспрессии. Конечно, стоит отметить, что многие сигнальные пути довольно сложно различать как функционально, так и биохимически, и между многими из них зачастую существуют прямые активирующие и/или угнетающие связи. Примером тому может служить сеть p53/Rb, объединяющая важные сигнальные пути, которые регулируют процессы клеточного деления, апоптоза и репарации ДНК.


Наша цель сегодня — упрощённо рассмотреть лишь некоторые пути, чтобы составить общее представление об их функционировании и предназначении. Сигнальный путь состоит обычно из факторов, рецепторов, адапторных белков, ферментов, молекул вторичных мессенджеров. Каскад МАРК не является исключением. Как правило, данный сигнальный путь запускается посредством связывания факторов роста на специфических рецепторах с последующей димеризацией рецепторов. Рецепторы, с которых начинается путь МАРК, относятся к рецепторным тирозинкиназам (receptor tyrosine kinases, RTK). Стоит отметить, что со связывания именно с RTK начинается большое количество цепочек реакций, проводящих к целевым структурам клетки сигнал после образования комплекса фактора роста с соответствующим рецептором. В зависимости от подтипа рецептора и задействованного адапторного белка активируются те или иные пути.


Рецепторные тирозинкиназы: принципы устройства и функционирования


Все RTK включают в себя гликозилированный внеклеточный (экстрацеллюлярный) домен, на котором связывается лиганд, пронизывающий мембрану гидрофобный домен и внутриклеточную (интрацеллюлярную) часть с юкстамембранным доменом и одним или двумя каталитическими тирозинкиназными доменами. Каталитические домены состоят из аминотерминального АТФ-связывающего региона и карбокситерминального фосфотрансферазного домена. Многие гены рецепторных тирозинкиназ являются гомологами вирусных онкогенов. По структурным характеристикам внеклеточных доменов RTK можно разделить на несколько классов. К примеру, представители семейств PDGFR (рецептор тромбоцитарного фактора роста), FGFR (рецептор фактора роста фибробластов), VEGFR-1/-2 (рецептора фактора роста эндотелия сосудов) обладают соответственно пятью, тремя и семью Ig-подобными доменами. Однако, несмотря на многообразие классов рецепторных тирозинкиназ, механизм их активации практически одинаков. Согласно этой модели, в несвязанном состоянии между активными димерами и неактивными мономерами рецептора постоянно поддерживается равновесие. Присоединение лиганда ведёт к димеризации и смещает равновесие в сторону образования активной формы рецептора. Образование активных димеров может быть инициировано напрямую лигандами, связывающимися сразу с двумя мономерами, как, например, EGF (epidermal growth factor) способствует димеризации своего рецептора Egfr. Также связывание с лигандом может вызывать изменение конформации внеклеточного домена, что ведет к экспозиции сайтов связывания, как например, SCF (stem cell factor) вызывает димеризацию Kit-рецепторов. Итогом процесса димеризации является сближение внутриклеточных доменов друг с другом, вследствие чего наступает преходящая активация внутренней тирозинкиназной активности каталитических доменов, что приводит к трансфосфорилированию специфических остатков тирозина цитоплазматического домена. С фосфорилированным рецептором могут связываться белки с SH2-доменами. Комплекс связанного с таким белком рецептора может опосредовать активацию, например, какого-либо фермента или изменение реакционной способности белка. В отсутствие лигандов RTK представляют собой мономерные полипептидные цепочки (исключение — семейство рецепторов инсулина, которые состоят из 4 пептидных цепей, соединённых дисульфидными мостиками).


Классическая последовательность развития пути МАРК


После небольшого отвлечения на описание рецепторного взаимодействия, вернемся к пути МАРК. Активация RTK, предваряющая развитие событий внутри клетки, приводит к связыванию SH2-домена адапторного белка — GRB2 (Growth Factor Receptor bound 2) — на фосфорилированном остатке тирозина активированной RTK. Помимо SH2-домена, GRB2 содержит также два SH3-домена, имеющих сродство к взаимодействию с богатыми пролином участками белка, который гомологичен белку плодовой мушки Drosophila — SOS (son of sevenless) — и потому у млекопитающих данный белок также имеет название SOS. Этот белок является фактором обмена гуаниновых нуклеотидов и опосредованно (с помощью одного из Ras-белков: HRas, KRas, NRas) катализирует обмен ГДФ на ГТФ. Необходимость GRB2 для активации Ras и митогенного эффекта МАРК доказана экспериментально. Также совместная инъекция GRB2 и HRas в покоящиеся фибробласты ведет к синтезу ДНК, чего не наблюдается при инъецировании отдельно GRB2 или HRas. Инъекция антител против GRB2 препятствует вступлению клеток в S-период клеточного цикла и перестройке клеточного цитоскелета после обработки их EGF или PDGF. GRB2 связывается с помощью своего SH2-домена не только с фосфотирозином активированной рецепторной тирозинкиназы, но и с фосфотирозином адапторного белка SHC, фосфотирозинфосфатазой SHP-2 и химерным белком BCR-Abl.


В ГТФ-связанной форме белки Ras способны активировать и другие протеины. Среди важнейших эффекторов Ras можно выделить фосфатидилинозитол-3-киназу (PI3K), фактор обмена Ral (RalGEF) и фосфолипазу С (PLC). Таким образом, с помощью Ras-протеинов происходит активация нескольких сигнальных путей, неразрывно связанных между собой. Ras регулируют не только пролиферацию клеток, но и клеточную миграцию, дифференцировку, ангиогенез и контролируют препятствующие апоптозу механизмы.


Самым известным эффектором Ras является серин-/треонинкиназа B-Raf, которая ведет к запуску классического пути МАРК. Решающим моментом для активации В-Raf-киназы является не связывание на Ras-GTP, а перемещение на внутреннюю поверхность плазматической мембраны. В экспериментальном исследовании ещё 1994 года было подтверждено, что если заякорить В-Raf-протеин в мембране с помощью липидного «якоря», то он будет активным и без взаимосвязи с Ras-GTP. Поэтому считается, что В-Raf взаимодействует на внутренней поверхности мембраны с каким-либо фактором белковой или липидной природы (каким — пока неизвестно), что и становится условием для активации белка. Для завершения активирования белок должен быть также фосфорилирован, за что, вероятно, отвечает Src-киназа. B-Raf-киназа фосфорилирует и приводит в активное состояние киназы МЕК 1 и 2, которые, в свою очередь, необходимы для активирования киназ ERK 1 и 2. ERK 1 и 2, будучи активными, способствуют фосфорилированию и активации многочисленных факторов транскрипции, как, например, Elk-1, fos, Myk. Факторы транскрипции связываются со специфическими повторами на молекуле ДНК и инициируют процесс транскрипции необходимых генов, например, CCND1, FOS. Далее синтезированные в ходе трансляции продукты данных генов опосредуют развитие биологической реакции клетки на активирование сигнального пути.

Внутриклеточные сигнальные пути и их роль в возникновении опухолевых клеток Онкология, Рак, Биология, Длиннопост, Биохимия, Медицина

Схема классического сигнального пути МАРК.


МАРК в клетках опухоли


Усиленная активация пути МАРК может быть вызвана мутациями в генах RTK, а также HRas, KRas, NRas, BRAF1, NF1. Однако активирующие мутации в генах, чьи продукты принимают участие в проведении сигнала внутрь клетки, могут быть скомпенсированы, поскольку, как правило, если один из участков сигнального пути изменён вследствие мутации, то остальные остаются нетронутыми. В качестве примера можно привести исследование клеток папиллярного рака ЩЖ. Две трети карцином несли активирующие мутации или в гене рецепторной тирозинкиназы RET, или KRAS, или BRAF1. И только в очень небольшом проценте опухолей были обнаружены мутации в двух различных генах сигнального пути. Почему в одной опухоли поврежден один ген, а в другой — иной ген одного и того же сигнального пути, пока не совсем понятно. Одно из предположений опирается на иерархию в пределах пути и мутаций. МАРК может разветвляться на нескольких уровнях, и чем выше по иерархии сигнального пути лежит изменённый белок, тем более вероятно последующее отклонение. Следуя этому предположению, мутация в генах Ras будет иметь более обширные и выраженные последствия для клетки, чем, например, мутация в гене BRAF. Следовательно, мутации в генах Ras более «выгодны» потенциальной опухолевой клетке и встречаются чаще, чем мутации на функционально нижерасположенных уровнях.


Белки Ras закреплены на клеточной мембране с внутренней стороны посредством жирной кислоты, ковалентно связанной с карбокситерминальным концом белка. И это семейство белков можно сравнить с молекулярным переключателем МАРК. В ГДФ-связанном состоянии белок неактивен, и дальнейшая передача сигнала не осуществляется. Обмен ГДФ на ГТФ и сопряжённый с этим переход неактивной формы Ras в активную катализируется SOS (SOS1, SOS2) — ферментом, относящимся к группе факторов обмена (GEF — Guanine Exchange Factors). Активная форма Ras может проявлять собственную невысокую ГТФ-азную активность и гидролизовать связанный ГТФ до ГДФ, тем самым самоинактивируясь. Этот процесс довольно длителен, но он многократно ускоряется ГТФ-аза-активирующими белками, например, p120GAP (p120 GTPase activating Protein) и нейрофибромином (NF1GAP). Мутации в генах онкопротеинов Ras ведут к предотвращению реакции гидролиза, вследствие чего сигнальный путь длительное время остаётся активным.


Семейство Rho-ГТФаз и их участие в развитии опухолевого процесса


Наряду с Ras существуют и другие ГТФ-связывающие белки, которые с помощью подобных биохимических механизмов активируются или инактивируются и имеют различные задачи. И среди маленьких ГТФ-аз хотелось бы упомянуть семейство Rho, представители которого играют ключевую регуляторную роль в сигнальной передаче от цитокиновых рецепторов, а также в организации актинового цитоскелета клетки и микротрубочек. В реализации процесса метастазирования цитоскелет имеет большое значение, поскольку помимо механической стабилизации клеточной архитектуры, сенсорные функции и транспорт внутри клетки необходимы для инвазивной активности клетки. С помощью динамической сборки и разборки структур цитоскелета клетка может активно передвигаться. Rho ГТФ-азы активны в ГТФ-связанном состоянии, а в ГДФ-связанной форме, соответственно, не проявляют функциональной активности. GEF-белки катализируют обмен ГДФ на ГТФ, опосредуя активность Rho ГТФ-аз, а белки GAP стимулируют инактивацию Rho-белков. Активные Rho ГТФ-азы располагаются на клеточной мембране, где, связывая специфические эффекторные белки, они обеспечивают последующую трансдукцию сигнала, вызывая перегруппировку цитоскелета. Тот факт, что на сегодняшний день идентифицировано около 80-ти типов GEF и 70-ти — GAP, что количественно превосходит Rho ГТФ-азы, коих имеется около 20-ти, может говорить о необходимости строгого контроля регуляции локальной активности Rho, чтобы предотвратить ошибочную передачу исходного сигнала.


В опухолевых клетках активность Rho ГТФ-аз ненормально высока, что может быть обусловлено изменённой генной экспрессией или нарушенной функцией регуляторов, в меньшей степени — активирующими мутациями в самих Rho ГТФ-азах. Среди RhoGAP-белков особенно выделяют семейство DLC-белков (deleted in liver cancer), поскольку именно их инактивация является наиболее частым изменением Rho-регуляторов при развитии опухолевых процессов. При некоторых типах рака утрата DLC1 встречается настолько же часто, как и выпадение опухолевого супрессора р53. Вообще в геноме человека закодированы три изоформы DLC, имеющие цифровое обозначение от 1 до 3. DLC1-3 обладают схожей структурной организацией и регулируют активность малых ГТФ-аз RhoА и Cdc42. DLC1 является наиболее изученным представителем и был открыт в 1998 году как вероятный опухолевый супрессор в клетках гепатоцеллюлярной карциномы печени человека. Позже было установлено, что белок DLC1 отсутствует в клетках различных опухолевых образований (молочной железы, кишечника, лёгких, простаты) по причине инактивации соответствующего ему гена. Перестройка экспрессии DLC1 в клетках различных опухолевых линий, не обнаруживавших образование эндогенного DLC1, останавливала интенсивный рост клеток и дальнейшее развитие опухоли на модели мыши. Кроме того, обеспечение стабильной экспрессии DLC1 в клетках рака молочной железы человека привело к уменьшению миграции клеток in vitro и к сокращению клеточной инвазии in vivo.


Сотрудниками лаборатории Института клеточной биологии и иммунологии Университета города Штуттгарта были исследованы последствия выпадения белка DLC1 из сигнального пути с помощью РНК-интерференции. С применением конфокальной иммунофлуоресцентной микроскопии было показано на примере клеток рака молочной железы, что «выключение» DLC1 вызывает усиленное образование т.н. активновых стрессовых волокон и фокальных адгезивных контактов. Это было сопряжено также с повышенной миграционной активностью раковых клеток, что было зафиксировано в анализе миграции клеток через мембрану, проведённом в специальных Transwell-культуральных планшетах, в которых можно моделировать хемотаксическую миграцию клеток через небольшие поры. Механистически увеличение миграционной активности может быть объяснено усилением Rho-опосредованной передачи сигнала как следствие утраты DLC1. А на примере использования клеток рака печени мыши была однозначно подтверждена функция DLC1 как опухолевого супрессора.

Внутриклеточные сигнальные пути и их роль в возникновении опухолевых клеток Онкология, Рак, Биология, Длиннопост, Биохимия, Медицина

Образование стрессовых волокон и фокальных адгезивных контактов путем снижения экспрессии DLC1. Клеточный ответ на сниженную экспрессию DLC1 в линии опухолевых клеток MCF7 (клетки рака молочной железы) был получен после проведения РНК-интерференции. Представленные фотографии отражают результаты иммунофлуоресцентной микроскопии. Окраска адгезивных контактов произведена с помощью специфических антител к паксилину (зеленый цвет), окраска стрессовых волокон — с помощью фаллоидина (красный цвет).

Внутриклеточные сигнальные пути и их роль в возникновении опухолевых клеток Онкология, Рак, Биология, Длиннопост, Биохимия, Медицина

Transwell-анализ для исследования хемотаксической миграции клеток. Нокаутированные по DLC1 клетки, а также клетки контрольной группы были посеяны на специальный планшет; их миграция через поры фильтра индуцирована наличием градиента сыворотки и коллагена. После этого мигрировавшие клетки были окрашены и подсчитаны.


Что же с другими членами семьи DLC? Несмотря на то, их характеристика составлена еще не в полной мере, их отсутствие отмечено в клетках многих опухолей. Также интересен тот факт, что, несмотря на схожесть структур отдельных изоформ DLC, их функции, тем не менее, не являются избыточными, а сами белки не обладают полностью взаимокомпенсирующим свойством. Об этом свидетельствует то, что утрата гена DLC1 приводит к летальному фенотипу у мышей, тогда как нокаутированные по гену DLC2 мыши остаются жизнеспособными. В связи с этим фактом довольно значительными представляются работы исследователей из Штуттгарта, поскольку в своих экспериментах им удалось также обнаружить специфичную для изоформы DLC3 функцию, заключающуюся в координации процессов внутриклеточного транспорта между отдельными компартментами клетки. Помимо этого, DLC3 осуществляет передачу сигналов от рецептора фактора роста EGFR (epidermal growth factor receptor) и выполняет функцию стабилизации в постоянных клеточных контактах. Утрата функции DLC3 в опухолевых клетках может, с одной стороны, привести к усилению сигналов в клетку от рецепторов ростовых факторов и, с другой стороны, стать причиной ослабления контактов между структурами эпителиальных тканей, что способствует как возникновению опухоли, так и её метастазированию.


На этом придётся подвести итоги. Сигнальных путей в клетке великое множество, мы взяли только несколько и пробежались по основным моментам. У вас уже наверняка возникло множество вопросов касательно путей, их компонентов и их функционирования в опухолевых клетках. В ходе написания последующих очерков по сигнальным путям будут приложены все усилия, чтобы ответить на ваши вопросы и чуть шире приоткрыть для всех интересующихся внутренний мир клетки.


Вспомогательные понятия и аббревиатуры

Внутриклеточные сигнальные пути и их роль в возникновении опухолевых клеток Онкология, Рак, Биология, Длиннопост, Биохимия, Медицина
Внутриклеточные сигнальные пути и их роль в возникновении опухолевых клеток Онкология, Рак, Биология, Длиннопост, Биохимия, Медицина

Автор: Александра Стеценко


Источники:


C. Wagener, O. Müller Molekulare Onkologie: Entstehung, Progressing, klinische Aspekte, 2010


A. Nordheim, R. Knippers Molekulare Genetik, 2015


Lowenstein, Daly, Batzer et al. The SH2 and SH3 Domain-Containing Protein GRB2 Links Receptor Tyrosine Kinases to ras Signaling


Van der Geer, Hunter, Lindberg Receptor protein-tyrosine kinases and their signal transduction pathways


Wittinghofer, Pai The structure of Ras protein: a model for a universal molecular switch


Noll et al. Rho-Signalgebung in der Tumorentstehung und -progression, BioSpektrum, 04.2016


Braun, Hendrick, Eisker, Schmid et al. The Rho-specific GAP protein DLC3 coordinates endocytic membrane trafficking


Braun, Olayioye Rho regulation: DLC proteins in space and time

Показать полностью 5
141

Немного об этаноле. Метаболизм этанола. Воздействие на мозг.

Вино, Водка, Пиво, Виски, Текила, Ягуар этот список можно продолжать бесконечно. У многих из нас есть свой любимый алкогольный напиток, который помогает расслабиться, провести весело время, решиться на какой-нибудь поступок и т.д. Все эти напитки объединяет их действующее вещество- этанол. Именно этанол обуславливает все знакомые нам эффекты алкогольного опьянения.

Немного об этаноле. Метаболизм этанола. Воздействие на мозг. Алкоголь, Биохимия, Биология, Химия, Медицина, Длиннопост

Попав в организм, этанол хорошо всасывается из ЖКТ. Всасывание начинается уже в полости рта и пищевода, около пятой части его абсорбируется в желудке (в стенке которого уже начинается его метаболизм), но большая часть этанола всасывается в двенадцатиперстной кишке. Этанол хуже всасывается, если желудок заполнен пищей, особенно обладающей обволакивающими свойствами (каши, картофель, масло, кисели и т.д.), сахар также тормозит всасывание алкоголя. Поэтому народная мудрость, что нужно всегда закусывать, имеет свой смысл. Углекислый газ же, который содержится в ряде алкогольных напитков, наоборот, ускоряет всасывание этанола в кишечник, так как стимулирует кровообращение и приток крови к кишечнику.

Попав в кровь, этанол попадает в различные органы и ткани и накапливается в них, особенно этанол любит мозг, яичники, яички, простату, в которых его концентрация бОльше, чем в других органах. Попав в мозг, алкоголь влияет на функции многих нейромедиаторных систем. Увеличивается выброс катехоламинов в синаптическую щель и тормозится их метаболизм, как следствие, повышается уровень дофамина в неостриатуме и центре положительного подкрепления гипоталамуса, а также повышает содержание норадреналина в гипоталамусе и ретикулярной формации среднего мозга обуславливая болеутоляющий эффект. При активации дофаминовых и адренорецепторов возникает эйфория, исчезает эмоциональная напряженность, что побуждает к повторному потреблению этанола. Усиливается ГАМК-ергическое торможение, что приводит к снятию возбуждения и оказывает успокаивающее действие. Одновременно угнетаются глутаматные NMDA-рецепторы. Нарушаются межнейронные возбуждающие воздействия и механизмы памяти, исчезают тяжелые воспоминания, снижаются болевые ощущения, возникает заторможенность. Следует заметить, что реакция организма на этанол строго индивидуальна и может сильно различаться от одного человека к другому.

Продукт окисления этанола ацетальдегид является источником образования норморфина, сальсолинола, метилтетрагидрокарболина, тетрагидроизохинолинов, которые, имея структурное сходство с морфином, действуют на опиоидные рецепторы, имитируют эффект опиоидных пептидов и обусловливают формирование психической зависимости от этанола.

Около 10% этанола выводится организмом через легкие, почки и пот в неизменном виде, однако большая часть этанола оказывается вовлечена в процесс биотрансформации (обезвреживания) и окисляется до ацетальдегида. Этот процесс идет с помощью фермента алкогольдегидрогеназы, который в основном синтезируется в печени и желудочно-кишечном тракте.

Немного об этаноле. Метаболизм этанола. Воздействие на мозг. Алкоголь, Биохимия, Биология, Химия, Медицина, Длиннопост

При поступлении в организм значительных объемов этанола индуцируется другая система, которая его окисляет – цитохром P450 (CYP2E1). Особенно активно экспрессия CYP2E1 идет в центральной части печеночной дольки, это может также объяснить почему именно эти части долек больше всего подвержены токсическому действию алкоголя. CYP2E1 также превращает этанол в ацетальдегид. Также окисление этанола до ацетальдегида происходит с помощью каталазы, оксидаз и пероксидаз тканей.  

Немного об этаноле. Метаболизм этанола. Воздействие на мозг. Алкоголь, Биохимия, Биология, Химия, Медицина, Длиннопост
Немного об этаноле. Метаболизм этанола. Воздействие на мозг. Алкоголь, Биохимия, Биология, Химия, Медицина, Длиннопост

Далее большая часть полученного ацетальдегида превращается в уксусную кислоту посредствам ацетальдегиддегидрогеназы, которая расположена в цитоплазме клеток и их митохондриях. Уксусная кислота окисляется до углекислого газа и воды с образованием энергии, промежуточные продукты метаболизма уксусной кислоты участвуют в синтезе жирных кислот и холестерина. Все перечисленные ферменты наиболее активны именно в гепатоцитах, поэтому наибольший токсический эффект этанола и продуктов его метаболизма приходится на эти клетки. В других клетках организма процесс обезвреживания этанола идет не так интенсивно.

Немного об этаноле. Метаболизм этанола. Воздействие на мозг. Алкоголь, Биохимия, Биология, Химия, Медицина, Длиннопост
Немного об этаноле. Метаболизм этанола. Воздействие на мозг. Алкоголь, Биохимия, Биология, Химия, Медицина, Длиннопост

Этанол обладает высокой калорийностью — при сгорании в организме 100 г этилового спирта выделяется 710 кал. При этом следует помнить, что этанол не является питательным веществом, он не служит строительным материалом для формирования тканей, не депонируется и при этом обладает высокой токсичностью.

Похмелье в основном обусловлено действием продукта окисления этанола- ацетальдегида, который в несколько раз токсичнее этанола, а также обладает большей тропностью к нервным тканям, присоединение ацетальдегида к ферментам нарушает их функциональную активность и метаболизм таких эндогенных аминокислот, как глутаминовая кислота, ГАМК и глицин, что вызывает расстройства со стороны ЦНС в виде всем известной головной боли, чувства разбитости, заторможенности и т.д. Также в развитии похмельного синдрома не последнюю роль играет метаболический ацидоз (сдвиг pH крови в кислую сторону), что отражается на функции всех органов и тканей, а также сильная потеря организмом воды (дегидратация). Похмельный синдром сильно варьирует от вида алкогольного напитка, так как помимо этанола, они содержат еще целую кучу различных веществ (эфиры, сивушные спирты), каждое из которых воздействует на организм по-своему.

Показать полностью 5
177

Чему стоит научиться у бабуинов

Более 30 лет назад Роберт Сапольски, будучи молодым и полным сил, отправился в Африку изучать бабуинов и их бабуиновые сообщества. За ряд замечательных открытий тех дней он получил стипендию Мак-Артура. О чём ему поведали бабуины, готовы ли мы учиться у них или будем просто безмолвно смотреть на зебру?

Похожие посты закончились. Возможно, вас заинтересуют другие посты по тегам: