psylib

КАК ВРОЖДЕННАЯ ИММУННАЯ СИСТЕМА СПРАВЛЯЕТСЯ С ВИРУСАМИ

Когда вирус заражает человеческую клетку, он захватывает механизм клетки и использует его для производства еще большего количества копий вируса. В конце концов, вновь созданные вирусы вырываются из зараженной клетки и продолжают заражать другие клетки по соседству. Мы уже обсуждали некоторые виды оружия, которые врожденная система может использовать для защиты от вирусов, пока они находятся вне клеток. Например, белки системы комплемента могут опсонизировать вирусы для фагоцитоза макрофагами и нейтрофилами, а белки комплемента могут уничтожать некоторые вирусы. Однако, как только вирус проникает в клетку, чтобы начать свой репродуктивный цикл, это оружие неэффективно.

Система интерферона

К счастью, есть и другое врожденное системное оружие, которое полезно против зараженных вирусом клеток. Действительно, врожденное системное оружие, которого вирусы боятся больше всего, — это система интерферона. Эта защита настолько мощна, что большинство вирусов разработали способы, чтобы попытаться отбиться от системы интерферона – по крайней мере, достаточно долго, чтобы вирус размножился и распространился на нового хозяина.

Когда рецепторы распознавания образов обнаруживают вирусную атаку, клетки могут вырабатывать “предупреждающие белки”, называемые интерфероном альфа (ИФН-α) и интерфероном бета (ИФН-β) – белки, которые могут “интерферировать”, т. е. мешать размножению вируса. ИФН-α и ИФН-β называются интерферонами типа I, чтобы отличить их от ИФН-γ, упомянутого ранее, который относится к типу II. Большинство человеческих клеток быстро продуцируют интерфероны типа I, когда на них нападает вирус, и на их поверхности есть рецепторы для этих белков интерферона. Следовательно, интерферон, продуцируемый этими клетками, может фактически связываться с рецепторами на самой инфицированной клетке. Это связывание может привести к образованию нескольких сотен противовирусных белков, которые действуют, чтобы уменьшить количество вируса, продуцируемого инфекцией. Еще лучше, когда интерфероны типа I, продуцируемые инфицированными вирусом клетками, связываются с рецепторами интерферона на соседних клетках, эти клетки предупреждаются о том, что в этом районе есть вирусы и что они могут вскоре подвергнуться атаке. В результате этого предупрежденные клетки включают экспрессию противовирусных генов и готовятся совершить самоубийство, если вирус действительно заразит их.

Элегантная часть системы предупреждения об интерфероне заключается в том, что, хотя связывание интерферона с его рецепторами подготавливает неинфицированную клетку к вирусной атаке, эта клетка продолжает работать как обычно, если только атака на самом деле не происходит. Предупрежденная клетка совершит самоубийство только в том случае, если она заражена вирусом. Конечно, для клетки это альтруистический акт – потому что и клетка, и вирус умирают вместе. Тем не менее, это “благотворное самоубийство” предотвращает размножение вируса и заражение других клеток. И если атака не происходит, предупрежденная клетка в конечном итоге “выходит” из состояния готовности.

Хотя многие типы клеток могут производить интерфероны типа I, “Королем интерферона” на сегодняшний день служит лейкоцит, называемый плазмацитоидной дендритной клеткой (pDC). Человеческие pDC используют TLR7 и TLR9 для обнаружения вирусной РНК и ДНК, соответственно, и когда задействован любой из этих рецепторов распознавания образов, pDC посвящают более половины своей способности производить белки для производства интерферона. В результате плазмацитоидная дендритная клетка может вырабатывать в 1000 раз больше интерферона I типа в день, чем любой другой тип клеток! Следовательно, эти “фабрики интерферонов” могут играть решающую роль в защите врожденной системы от вирусов, особенно на ранних стадиях вирусной инфекции.

Перевод книги LAUREN SOMPAYRAC "HOW THE IMMUNE SYSTEM WORKS", продолжение следует.

КАК СТРАЖИ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ РАСПОЗНАЮТ ВРЕДИТЕЛЕЙ

Прежде чем клетки иммунной системы, такие как макрофаги, смогут начать действовать, они должны сначала распознать, что произошло вторжение. Но как они это делают? Ответ заключается в том, что клетки иммунной системы оснащены множеством рецепторы распознавания образов (РРО), которые предназначены для распознавания “сигналов опасности”, связанных с микробной атакой. В общей сложности существует более 20 различных PRR, которые экспрессируются различными типами клеток иммунной системы. Когда их рецепторы распознавания образов обнаруживают вредителей, активируются клетки-воины, такие как макрофаги, и вырабатываются боевые цитокины, которые предупреждают и активируют другие клетки иммунной системы.

Некоторые рецепторы распознавания образов обнаруживают ассоциированные с патогеном молекулярные образы (PAMP), которые характерны для широких классов вредителей. Например, молекула липополисахарида грамотрицательных бактерий служит важным PAMP. Другие рецепторы распознавания образов настроены на распознавание молекулярных образов, связанных с повреждением (DAMP). Молекулы, которые функционируют как демпферы, обычно внутриклеточные, но высвобождаются умирающими клетками (например, клетками, убитыми вирусами). Следовательно, DAMP могут предупреждать иммунную систему о широко распространенной клеточной гибели, связанной с инфекцией. Демпферы важны, поскольку они позволяют клеткам иммунной системы реагировать на патогены, для которых нет специфических рецепторов распознавания образов, включая новые патогены, с которыми ранее не сталкивались.

Рецепторы распознавания образов, о которых известно больше всего, — это звоноподобные рецепторы (TLR). До сих пор обнаружено десять человеческих TLR, и разные клетки экспрессируют различные комбинации этих TLR. Некоторые TLR отображаются на поверхности клетки, где они реагируют на вредителей, находящихся вне клетки. Например, TLR4 используется макрофагами для определения присутствия липополисахарида. TLR4 закреплен в плазматической мембране макрофага и указывает наружу, чтобы чувствовать бактериальных вредителей во внешней среде.

Другие рецепторы распознавания образов находятся внутри клеток, и эти рецепторы обнаруживают вредителей, которые находятся внутри этих клеток. Например, когда вредители фагоцитозируются, они попадают в фаголизосомы, где в конечном итоге уничтожаются. Во время этого разрушения с них снимают “пальто”, чтобы показать, что у них внутри. Некоторые звоноподобные рецепторы (например, TLR7 и TLR9) расположены в мембранах фаголизосом. Эти рецепторы распознавания образов указывают внутрь фаголизосомы, чтобы они могли предупредить клетку о присутствии вирусов или бактерий, которые были фагоцитозированы. TLR7 обнаруживает одноцепочечную РНК вирусов, таких как грипп и ВИЧ-1, в то время как TLR9 распознает двухцепочечную ДНК бактерий и вируса простого герпеса.

Рецепторы распознавания образов обладают двумя важными свойствами. Во-первых, РРО распознают общие характеристики классов вредителей, а не только одного вредителя. Например, липополисахарид служит распространенным компонентом мембран бактериальных клеток, а одноцепочечная РНК встречается во многих вирусах. Следовательно, TLR4 может обнаруживать инвазии многих различных типов бактерий (тех, у которых в клеточной мембране есть липополисахарид), а TLR7 может предупреждать клетки об атаках многих различных вирусов (тех, которые несут свою генетическую информацию в виде одноцепочечной РНК). Таким образом, в отличие от рецепторов В-клеток и рецепторов Т-клеток, которые специфичны для каждого вредителя, рецепторы распознавания образов “экономичны” в том смысле, что каждый из них может идентифицировать множество различных патогенов.

Существует вторая важная характеристика рецепторов распознавания образов: образы, которые они распознают, представляют собой структурные особенности, которые настолько важны для патогена, что их невозможно легко изменить мутацией, чтобы избежать обнаружения. Например, область молекулы липополисахарида, которую распознает TLR4, необходима для построения внешних мембран бактерий. Следовательно, у бактерии были бы большие проблемы, если бы эта часть молекулы липополисахарида мутировала, чтобы попытаться избежать обнаружения рецептором TLR4.

Перевод книги LAUREN SOMPAYRAC "HOW THE IMMUNE SYSTEM WORKS", продолжение следует.

Логика нейтрофилов

Эта система, которая включает связывание лиганда селектин–селектин, чтобы заставить нейтрофил катиться, взаимодействие интегрин–ICAM, чтобы остановить нейтрофил, и хемоаттрактанты и их рецепторы, чтобы стимулировать выход нейтрофилов из крови, может показаться чрезмерно сложной. Разве не было бы проще, если бы одна пара молекул адгезии (скажем, селектин и его лиганд) выполняли все три действия? Да, это было бы проще, но это также было бы очень опасно. В организме человека насчитывается около 100 миллиардов эндотелиальных клеток. Предположим, один из них немного сойдет с ума и начнет экспрессировать много селектина на своей поверхности. Если бы единственным требованием было связывание селектина, нейтрофилы могли бы выйти из крови в нормальные ткани, где они могли бы нанести ужасный ущерб. Наличие трех типов молекул, которые должны быть экспрессированы, прежде чем нейтрофилы смогут выйти из крови и начать действовать, помогает сделать систему безопасной.

Вы помните, я упоминал, что для полного регулирования экспрессии первой молекулы клеточной адгезии, селектина, требуется около шести часов. Не кажется ли это слишком неторопливым? Не лучше ли начать рекрутировать нейтрофилы из крови, как только макрофаг почувствует опасность? Не совсем. Прежде чем начать набирать подкрепление, вы должны быть уверены, что нападение серьезное. Если макрофаг сталкивается только с несколькими вредителями, он обычно может справиться с ситуацией без посторонней помощи за короткое время. Вызов нейтрофилов приведет только к ненужному повреждению тканей. Напротив, крупная инвазия с участием многих макрофагов может продолжаться в течение нескольких дней. Устойчивая экспрессия сигнальных цитокинов многих макрофагов, участвующих в битве, необходима для повышения экспрессии селектина, и это гарантирует, что дополнительные войска будут вызваны только тогда, когда они действительно необходимы.

Нейтрофилы — не единственные клетки крови, которые должны выходить из крови и проникать в ткани. Например, тучные клетки (лаброциты), которые участвуют в защите от паразитов, должны выходить из крови в месте паразитарной инфекции. Моноциты, которые могут созревать в тканевые макрофаги, должны покидать кровоток в соответствующих местах. А активированные В-клетки и Т-клетки должны направляться в места заражения. Весь этот процесс похож на почтовую систему, в которой есть триллионы посылок (клеток иммунной системы), которые должны прийти в правильные пункты назначения. Эта проблема доставки решается с помощью той же базовой стратегии, которая так хорошо работает для нейтрофилов. Ключевая особенность “почтовой службы” иммунной системы заключается в том, что липучкоподобные молекулы, которые заставляют клетки вращаться и останавливаться, отличаются в зависимости от типа клеток и пункта назначения. В результате эти молекулы клеточной адгезии фактически служат “почтовыми кодами” для обеспечения доставки клеток в соответствующие места. Действительно, селектины и их лиганды на самом деле служат семействами молекул, и только некоторые члены семейства селектинов будут соединяться с определенными членами семейства лигандов селектина. То же самое относится и к интегринам и их лигандам. Из-за этого двузначного почтового индекса (тип селектина, тип интегрина) существует достаточно “адресов”, доступных для отправки множества различных клеток иммунной системы во все нужные места. Поскольку клетки иммунной системы снабжены определенными молекулами адгезии, и их предполагаемые места назначения выражают соответствующих партнеров по адгезии, различные типы клеток иммунной системы будут катиться, останавливаться и выходить из крови именно там, где они необходимы.

Перевод книги LAUREN SOMPAYRAC "HOW THE IMMUNE SYSTEM WORKS", продолжение следует.

Нейтрофилы живут очень недолго. На самом деле они выходят из костного мозга, запрограммированные на смерть в среднем примерно через пять дней. В отличие от макрофагов, нейтрофилы не антигенпредставляющие клетки. Это профессиональные убийцы, которые “по вызову” доставляются кровью.

Как только прозвучал вызов, нейтрофилам требуется всего около получаса, чтобы выйти из крови и полностью активироваться. В этом состоянии нейтрофилы невероятно фагоцитарны, и как только их добыча попадает внутрь, несчастного “гостя” ждет целая батарея мощных химических веществ. Нейтрофилы также вырабатывают боевые цитокины (например, ФНО), которые могут предупреждать другие клетки иммунной системы. И самое главное, активированные нейтрофилы выделяют разрушительные химические вещества, которые предварительно производятся и хранятся внутри нейтрофила до тех пор, пока это не потребуется. Эти химические вещества могут превратить ткани в “токсичный суп”, который смертелен для вторгающихся микробов. Действительно, нейтрофилы уникальны тем, что они служат единственными клетками иммунной системы, которые “имеют право” превращать в жидкость как клетки, так и соединительные ткани.

Мой друг Дэн Тенен изучает нейтрофилы. Другая подруга, Линда Клейтон, которая экспериментирует с Т-клетками, любит подшучивать над ним, спрашивая: “Зачем ты утруждаешь себя изучением нейтрофилов, Дэн? Все, что они делают, это ныряют в гной и умирают!” Она, конечно, права. Гной в основном состоит из мертвых нейтрофилов. Однако Дэн напоминает ей, что люди могут долго жить без ее причудливых Т-клеток, но без нейтрофилов они подхватят инфекцию и умрут в течение нескольких дней.

Теперь, как вы думаете, почему все устроено так, что макрофаги живут очень долго, а нейтрофилы живут всего несколько дней? Разве это не кажется расточительным? Почему бы не позволить нейтрофилам наслаждаться долгой жизнью, как макрофагам? Вот именно! Это было бы слишком опасно. Нейтрофилы выходят из кровеносных сосудов, готовые к убийству, и в ходе этого убийства всегда происходит повреждение нормальных тканей. Таким образом, чтобы ограничить сопутствующий ущерб, нейтрофилы запрограммированы на короткое существование. Если битва требует дополнительных нейтрофилов, из крови можно набрать больше – их там много. Действительно, нейтрофилы составляют около 70% циркулирующих лейкоцитов.

Уже давно известно, что нейтрофилы — это прожорливыми фагоциты и что они могут выделять химические вещества, которые разрушают как вредителей, так и ткани. Однако недавно было обнаружено, что при определенных условиях некоторые умирающие нейтрофилы могут высвобождать сетчатые структуры, называемые нейтрофильными внеклеточными ловушками (НВЛ). Эти ловушки состоят из клеточной ДНК, покрытой белками, полученными из гранул, в которых нейтрофилы хранят химические вещества, которые они используют для своей разрушительной работы. В лаборатории НВЛ могут ловить или убивать бактерии, вирусы, грибы и паразитов. Тем не менее, пока не ясно, что заставляет нейтрофилы высвобождать эти НВЛ или насколько важны НВЛ для иммунной защиты. Хотя вполне возможно, что НВЛ играют определенную роль в защите нас от определенных вредителей, функция нейтрофилов обычно жестко контролируется, чтобы ограничить нежелательные повреждения тканей. Следовательно, кажется нелогичным, что воспаление и повреждение тканей, вызванные сетями, были бы хорошей вещью. Действительно, большая часть исследований НВЛ сосредоточена на выявлении возможной роли этого явления в развитии заболеваний.

Перевод книги LAUREN SOMPAYRAC "HOW THE IMMUNE SYSTEM WORKS", продолжение следует.

Внутри гиперактивированного макрофага количество лизосом увеличивается, так что уничтожение проглоченных вредителей становится более эффективным. Кроме того, гиперактивированные макрофаги увеличивают выработку активных молекул кислорода, таких как перекись водорода. Вы знаете, что перекись может сделать с волосами, так что можете себе представить, что она может сделать с бактерией! Наконец, при гиперактивации макрофаг может сбрасывать содержимое своих лизосом на многоклеточных паразитов, что позволяет ему уничтожать вредителей, которые слишком велики, чтобы “есть”. Да, гиперактивированный макрофаг — это машина для убийства!

Таким образом, макрофаг — это универсальная клетка. Он может функционировать как сборщик мусора, как антигенпредставляющая клетка или как киллер – в зависимости от уровня его активации. Однако у вас не должно сложиться впечатление, что у макрофагов есть три “передачи". Ничто в иммунологии не имеет механизмов, и состояние активации макрофага — это непрерывный процесс, который действительно зависит от типа и силы сигналов активации, которые он получает.

Обычно макрофаги способны справляться с небольшими атаками. Однако, когда вредителей много, макрофаги рискуют проиграть битву, и в этих случаях они требуют подкрепления. Наиболее распространенным подкреплением для борьбы с макрофагами служит клетка, называемая нейтрофилом. Хоть макрофаг не имеет себе равных по универсальности, наиболее важной клеткой из профессиональных фагоцитов служит нейтрофил.

Нейтрофилы – пехотинцы иммунной системы

Все наши клетки получают питательные вещества из крови, и, следовательно, ни одна клетка не располагается дальше расстояния в толщину ногтя от кровеносного сосуда. Если клетка отдалится, она умрет от голода. Поскольку наши ткани пронизаны кровеносными сосудами, кровь служит идеальным средством для доставки подкрепления к частям тела, которые подвергаются нападению. А в наших венах и артериях циркулирует около 20 миллиардов нейтрофилов. В отличие от макрофагов, которых можно считать стражами, нейтрофилы больше похожи на “пехотинцев". Их работа состоит в том, чтобы “убивать и уничтожать вещи”, и они отлично справляются с этой задачей.

Перевод книги LAUREN SOMPAYRAC "HOW THE IMMUNE SYSTEM WORKS", продолжение следует.