psylib

Профессиональные фагоциты

Профессиональные фагоциты составляют второе плечо врожденной системы. Эти клетки называются “профессиональными”, потому что они зарабатывают на жизнь в основном едой (фагоцитоз). Наиболее важные профессиональные фагоциты — макрофаги и нейтрофилы.

Макрофаги – стражи иммунной системы

Макрофаги находятся под кожей, где они обеспечивают защиту от вредителей, которые проникают через этот барьер и попадают в ваши ткани (например, в результате раны или ожога). Макрофаги также присутствуют в ваших легких, где они защищаются от вдыхаемых микробов. Еще другие макрофаги находятся в тканях, окружающих ваш кишечник. Там они подстерегают микробных вредителей, которых вы проглотили, которые вырвались за пределы вашего кишечника и проникли в ваши ткани. Макрофаги — это сторожевые клетки, которые можно найти чуть ниже поверхности во всех областях вашего тела, подверженных воздействию внешнего мира – основные мишени для микробной инфекции. Макрофаги присутствуют в большинстве тканей до рождения, поэтому уже “дежурят”, когда рождается ребенок. Позже, в ответ на инфекцию, эти резидентные в тканях макрофаги могут размножаться, а моноциты также могут выделятся из костного мозга, проникать в инфицированные ткани и созревать в макрофаги.

Макрофаги могут существовать в трех стадиях готовности. В тканях они обычно обнаруживаются просто бездельничающими и медленно размножающимися. В этом состоянии “покоя” они функционируют в основном как сборщики мусора, глотая все, что находится вокруг них, и сохраняя наши ткани свободными от мусора. У взрослого человека умирает около миллиона клеток в секунду, поэтому макрофагам приходится много убирать. Умирающие клетки испускают сигналы “найди меня”, которые привлекают макрофаги, приближая их достаточно близко, чтобы распознать сигналы “съешь меня”, отображаемые на поверхности клеток, когда они умирают. Здоровые клетки, с другой стороны, отображают сигналы “не ешь меня” на своей поверхности, чтобы защититься от поедания.

В состоянии покоя макрофаги экспрессируют на своей поверхности очень мало молекул ГКГ класса II, поэтому они не очень хорошо представляют антиген Т-клеткам-помощникам. В этом есть смысл. В любом случае, зачем им представлять мусор? Для среднего макрофага жизнь довольно скучна. Они месяцами живут в тканях и просто собирают мусор.

Перевод книги LAUREN SOMPAYRAC "HOW THE IMMUNE SYSTEM WORKS", продолжение следует.

Другие функции системы комплемента

В дополнение к созданию мембранных атакующих комплексов, система комплемента выполняет еще две важные функции. Когда C3b прикрепляется к поверхности вредителя, его может обрезать сывороточный белок, чтобы получить меньший фрагмент, iC3b. Префикс “i” означает, что этот расщепленный белок теперь неактивен для создания MAC. Тем не менее, он все еще приклеен к вредителю, и он может подготовить вредителя к фагоцитозу (т. е. может опсонировать его) во многом так же, как вредителей могут опсонировать антитела. На поверхности фагоцитов (например, макрофагов) находятся рецепторы, которые могут связываться с iC3b, и связывание iC3b-опосредованных вредителей облегчает фагоцитоз. У многих захватчиков поверхности довольно “скользкие”, что затрудняет их захват макрофагами. Однако, когда эти скользкие вредители покрыты фрагментами комплемента, фагоциты могут получить более крепкий захват. Таким образом, вторая функция комплемента заключается в украшении поверхностей вредителей, тем самым действуя как “заменитель антитела” при опсонировании.

Система комплемента выполняет третью важную функцию: фрагменты белков комплемента могут служить хемо-атрактантами – химическими веществами, которые привлекают другие области иммунной системы к месту битвы. Например, C3a и C5a — это части C3 и C5, которые отсекаются при изготовлении C3b и C5b (ничто не потрачено впустую!). Эти фрагменты не связываются с поверхностью вредителей. Скорее всего, они высвобождаются в тканях, где они функционируют как хемо-атрактанты. С5а — особенно мощны хемо-атрактант для макрофагов, он может активировать их, чтобы макрофаги стали более мощными убийцами. Интересно, что эти фрагменты, C3a и C5a, называются анафилатоксинами, потому что они могут способствовать анафилактическому шоку – о чем мы поговорим в другой лекции.

Таким образом, система комплемента довольно многофункциональна: она может уничтожать вредителей, создавая комплексы мембранных атак; она может помечать злоумышленников для уничтожения фагоцитами; она может предупреждать другие клетки о том, что на нас нападают, и направлять их на место битвы; и она может помочь активировать их. Самое главное, что она может делать все это очень быстро.

Перевод книги LAUREN SOMPAYRAC "HOW THE IMMUNE SYSTEM WORKS", продолжение следует.

Путь активации лектина

В дополнение к классическому (антителозависимому) и альтернативному (антителозависимому) путям активации комплемента существует третий путь, который может быть наиболее важным из всех путей активации: путь активации лектина. Главную роль на этом пути играет белок, который вырабатывается в основном в печени и присутствует в умеренных концентрациях в крови и тканях. Этот белок называется маннозо-связывающим лектином (MBL). Лектин — это белок, который способен связываться с молекулой углеводов, а манноза — это молекула углеводов, содержащаяся на поверхности многих распространенных патогенов. Например, установлено, что MBL связывается с дрожжами, такими как Кандида белая; с вирусами, такими как ВИЧ-1 и грипп А; со многими бактериями, включая сальмонеллы и стрептококки; и с паразитами, такими как лейшмания. В отличие от этого, маннозо-связывающий лектин не связывается с углеводами, содержащимися в здоровых клетках и тканях человека. Это пример важной стратегии, используемой врожденной системой: врожденная система в основном фокусируется на образцах углеводов и жиров, которые находятся на поверхности обычных патогенов, но не на поверхности клеток человека.

Способ, которым маннозо-связывающий лектин активирует систему комплемента, очень прост. В крови MBL связывается с другим белком, называемым MASP. Затем, когда лектин, связывающий маннозу, захватывает свою цель (например, маннозу на поверхности бактерии), белок MASP функционирует как конвертаза, чтобы обрезать белки комплемента C3, чтобы сделать C3b. Поскольку белков С3 много в крови, это легкий процесс. Затем фрагменты C3b могут связываться с поверхностью бактерии, и цепная реакция комплемента, которую мы только что обсуждали, будет запущена. Таким образом, в то время как альтернативный путь активации спонтанен и похож на как гранаты комплемента, случайно взрывающиеся здесь и там, чтобы уничтожить любую незащищенную поверхность, активацию лектина можно рассматривать как “умные бомбы” комплемента, которые нацелены на маннозо-связывающий лектин.

Перевод книги LAUREN SOMPAYRAC "HOW THE IMMUNE SYSTEM WORKS", продолжение следует.

Я использовал бактерию в качестве нашего “модельного патогена”, но система комплемента также может защищаться от других вредителей, таких как паразиты и даже некоторые вирусы. Например, белки комплемента могут пробивать вирус СПИДа, конструируя комплексы атак на мембрану поверхности вируса.

Теперь вы, возможно, думаете: если эти гранаты взрываются повсюду, почему система комплемента не образует мембранные атакующие комплексы на поверхности наших собственных клеток? Ответ заключается в том, что человеческие клетки оснащены множеством защитных механизмов, чтобы этого не произошло. На самом деле существует примерно столько же белков, предназначенных для управления системой комплемента, сколько белков в самой системе! Например, фрагмент комплемента, C3b, может быть обрезан до неактивной формы протеинами в крови, и это обрезание ускоряется ферментом (MCP), который присутствует на поверхности клеток человека. Существует также белок в клетках человека, называемый фактором ускорения распада (DAF), который ускоряет разрушение конвертазы, C3bBb, другими белками крови. Это может помешать началу цикла положительной обратной связи. И еще один белок клеточной поверхности, CD59 (также называемый протектином), предотвращает включение молекул С9 в зарождающиеся рецепторы МАС.

У хирургов-трансплантологов недостаточно человеческих органов, чтобы удовлетворить спрос на трансплантацию, поэтому они рассматривают возможность использования органов животных. Один из лучших кандидатов на донор органов — это свинья, потому что свиньи дешевы в выращивании, и некоторые из их органов примерно того же размера, что и у людей. Сначала хирурги решили пересадить орган свиньи бабуину. Этот эксперимент не имел большого успеха! Почти сразу же иммунная система бабуина начала атаковать орган, и через несколько минут пересаженный орган превратился в кровавую кашицу. Преступник? Система комплемента. Оказывается, свиные версии DAF и CD59 не работают для контроля комплемента приматов, поэтому незащищенный орган свиньи был уязвим для атаки системы комплемента бабуина.

Эта история подчеркивает две важные особенности системы комплемента. Во-первых, система комплемента работает очень быстро. Белки комплемента присутствуют в высоких концентрациях в крови и тканях, и они готовы противостоять любому вредителю, у которого есть поверхность с запасной гидроксильной или аминогруппой. Вторая характеристика этой системы заключается в том, что если поверхность клетки не защищена, она будет атакована комплементом. На самом деле, картина, которую вы должны представить, заключается в том, что система комплемента постоянно сбрасывает эти маленькие гранаты, и любая незащищенная поверхность будет мишенью. В этой системе смерть — опция по умолчанию!

Перевод книги LAUREN SOMPAYRAC "HOW THE IMMUNE SYSTEM WORKS", продолжение следует.

Врожденная иммунная система

Врожденная иммунная система — это “жесткая” защита, которая эволюционировала в течение миллионов лет, чтобы распознавать патогены, которые обычно заражают людей. Отдел врожденной системы включает в себя систему комплемента белков, профессиональные фагоциты и естественные клетки-киллеры. Прежде чем они смогут сражаться, клетки нужно активировать. Взаимосвязь между клетками врожденной системы играет важнейшую роль для обеспечения быстрого и эффективного реагирования на “повседневных” вредителей.

Введение

В течение многих лет иммунологи не обращали особого внимания на врожденную систему, потому что приобретенная система казалась более интересной. Однако исследования приобретенной иммунной системы привели к новому пониманию роли, которую играет врожденная система не только как молниеносная вторая линия защиты (если считать физические барьеры нашей первой защитой), но и как активатор и регулятор приобретенной иммунной системы.

Легко понять важность быстрой реакции врожденной системы на обычных вредителей, если подумать о том, что может произойти при неконтролируемой бактериальной инфекции. Представьте себе, что осколок от вашей горячей ванны ввел в ваши ткани только одну бактерию. Как известно, бактерии размножаются очень быстро. Фактически, одна бактерия, удваивающаяся каждые 30 минут, может создать примерно 100 триллионов бактерий за один день. Если вы когда-либо работали с бактериальными культурами, вы знаете, что 1 литр культуры, содержащий триллион бактерий, настолько плотный, что невозможно видеть сквозь него. Таким образом, одна бактерия, размножающаяся в течение одного дня, может дать 100 литров плотнейшей культуры. Теперь вспомните, что общий объем вашей крови составляет всего около 5 литров, и вы можете оценить, что может сделать с человеком неконтролируемая бактериальная инфекция! Без быстродействующей врожденной иммунной системы, защищающей нас, мы бы явно попали в большую беду.

Система комплемента

Система комплемента состоит примерно из 20 различных белков, которые работают вместе, чтобы уничтожить вредителей и сигнализировать другим отделам иммунной системы, что атака продолжается. Система комплемента очень старая. Даже морские ежи, эволюционировавшие около 700 миллионов лет назад, обладают системой комплемента. У человека белки комплемента начинают вырабатываться в течение первого триместра развития плода, поэтому эта важная система готова к работе задолго до рождения ребенка. Действительно, те редкие люди, рожденные с дефектом одного из основных белков комплемента, обычно не живут долго, погибая от инфекции.

Когда я впервые прочитал о системе комплемента, я подумал, что она слишком сложна, чтобы даже пытаться понять. Но по мере того, как я изучал ее, я понял, что на самом дел она сама простота и элегантность. Как и почти все остальное в иммунной защите, система комплемента должна быть активирована, прежде чем сможет функционировать, и есть три способа, с помощью которых это может произойти. Первый, так называемый “классический” путь активации зависит от антител, поэтому мы прибережем его для следующей лекции.

Альтернативный путь активации

Второй способ активации системы комплемента называется альтернативным путем – хотя альтернативный путь, безусловно, развился раньше классического. Иммунологи называют  активацию, зависящую от антител, “классической” просто потому, что она обнаружена первой.

Белки, составляющие систему комплемента, вырабатываются в основном печенью и присутствуют в высоких концентрациях в крови и тканях. Самый распространенный белок комплемента называется С3, и в человеческом организме молекулы С3 постоянно расщепляются на два более мелких белка. Один из белковых фрагментов, образующихся при этом “спонтанном” расщеплении — C3b — очень реакционноспособен и может связываться с любой из двух общих химических групп (аминогруппы или гидроксильные группы). Поскольку многие белки и углеводы, составляющие поверхность вредителей (например, бактериальные клетки), относятся к аминогруппе или гидроксильной группе, существует множество мишеней для этих маленьких "гранат" C3b.

Перевод книги LAUREN SOMPAYRAC "HOW THE IMMUNE SYSTEM WORKS", продолжение следует.

Иммунологическая память

После того, как В- и Т-клетки активировались, размножились, создавая клоны клеток с идентичными антигенными особенностями, и победили врага, большинство из них отмирают. Это хорошо, потому что мы не хотим, чтобы наша иммунная система заполнялась старыми В- и Т-клетками. С другой стороны, было бы неплохо, если бы некоторые из этих опытных В- и Т-клеток остались рядом, на случай, если нам снова будут докучать те же вредители. Таким образом, приобретенной иммунной системе не придется начинать с нуля. И именно так это и работает. “Оставшиеся” В- и Т-клетки называются клетками памяти. Помимо того, что их больше, чем исходных, неопытных В- и Т-клеток, клетки памяти легче активировать. В результате этой иммунологической памяти во время второго приступа приобретенная иммунная система обычно может начать действовать так быстро, что вы даже не испытаете никаких симптомов.

Аутотолерантность

Как я уже упоминал ранее, В-клеточные и Т-клеточные рецепторы настолько разнообразны, что могут распознать любого вредителя. Однако это разнообразие создает потенциальную проблему: если рецепторы В- и Т-клеток настолько разнообразны, многие из них наверняка распознают наши собственные молекулы (например, молекулы, из которых состоят наши клетки, или белки, такие как инсулин, циркулирующие в нашей крови). Если бы это произошло, наша приобретенная иммунная система могла бы атаковать наши собственные тела, и мы бы умерли от аутоиммунного заболевания. К счастью, В-клетки и Т-клетки “фильтруются”, чтобы избежать аутоиммунитета. Хотя иммунологи до сих пор не понимают деталей тестов, используемых для устранения аутоиммунных В- и Т-клеток, эти тесты достаточно точные, чтобы аутоиммунные заболевания были относительно редкими.

СРАВНЕНИЕ ВРОЖДЕННОЙ И ПРИОБРЕТЕННОЙ ИММУННЫХ СИСТЕМ

Представьте, что вы находитесь в центре города, и кто-то крадет ваши ботинки. Вы оглядываетесь в поисках магазина, где можно купить еще одну пару, и первый магазин, который вы видите, называется "Обувь Чарли на заказ". В этом магазине есть обувь любого стиля, цвета и размера, и продавец может подогнать вам именно ту обувь, которая нужна. Однако, когда приходит время платить, вам говорят, что вы должны подождать неделю или две, чтобы получить свои ботинки – их делают для вас на заказ, и это займет некоторое время. Но туфли нужны прямо сейчас! Поэтому они отправляют вас через улицу в магазин Freddie's Fast Fit – магазин, в котором есть только несколько стилей и размеров. В этом магазине есть обувь обычных размеров, которая подходит большинству людей. Следовательно, вы можете купить пару туфель у Freddie, которые выручат вас, пока ваши туфли на заказ в работе.

Это очень похоже на работу врожденной и приобретенной иммунных систем. Инструменты врожденной системы (такие как макрофаги) уже на месте и готовы защищаться от относительно небольшой атаки вредителей, с которыми мы, вероятно, будем встречаться изо дня в день. Действительно, во многих случаях врожденная система настолько эффективна и быстра, что приобретенная иммунная система даже не срабатывает. В других случаях врожденной системы может быть недостаточно, чтобы справиться с вторжением, и приобретенная система вступает в бой. Однако это требует времени, потому что В- и Т-клетки приобретенной системы изготавливаются на заказ в процессе клонального отбора и размножения. Следовательно, в то время как эти “дизайнерские клетки” производятся, врожденная иммунная система должна делать все возможное, чтобы держать вредителей в узде.

Послесловие

Мы подошли к концу нашего краткого обзора иммунной системы, и теперь вы должны иметь приблизительное представление о том, как работает эта система. В следующих девяти лекциях мы более подробно остановимся на отдельных участках врожденной и приобретенной иммунных систем.

Перевод книги LAUREN SOMPAYRAC "HOW THE IMMUNE SYSTEM WORKS", продолжение следует.