psylib

ИТОГ

Молекулы ГКГ класса I функционируют как рекламные щиты, отображающие то, что происходит внутри клетки. Например, когда вирус заражает клетку, он использует биосинтетический механизм этой клетки для производства вирусных белков. Некоторые из этих белков расщепляются протеасомой на мелкие кусочки (пептиды) и переносятся транспортерами TAP в эндоплазматический ретикулум (ER). Там пептиды “опрашивают” молекулы класса I. Те из них, длина которых составляет около девяти аминокислот с соответствующими аминокислотами на концах, связываются в канавках молекул ГКГ класса I и транспортируются на поверхность клетки. Сканируя отображаемые там комплексы ГКГ I–пептида, Т-клетки-киллеры могут “заглянуть в клетку”, чтобы определить, была ли она инфицирована и нужно ли ее уничтожить.

Молекулы ГКГ класса II также служат рекламными щитами, но они предназначены для предупреждения Т-клеток-помощников о том, что ведется битва. Молекулы класса II собираются в ER точно так же, как молекулы класса I, но поскольку белки с инвариантной цепью занимают свои связующие канавки, молекулы класса II не захватывают пептиды в ER. Вместо этого инвариантный цепной комплекс класса II транспортируется из ER в другой клеточный компартмент, называемый эндосомой. Там они встречаются с белками, которые приняты в клетку путем фагоцитоза и расщеплены ферментами на пептиды. Затем эти пептиды заменяют инвариантные цепи, которые защищали канавки молекул класса II, и комплексы ГКГ–пептид транспортируются на поверхность клетки для отображения в Т-клетках-помощниках. Благодаря этому хитроумному механизму молекулы класса II улавливают пептиды, полученные из белков, поступающих извне клетки, но избегают пептидов, полученных из белков, вырабатываемых внутри клетки.

Представление фрагментированных белков имеет ряд преимуществ по сравнению с представлением интактных белков. Во-первых, большинство вирусных белков обычно остаются скрытыми внутри инфицированной клетки и не обнаруживаются на поверхности клетки. Следовательно, эти белки никогда не бы не заметили Т-клетки-киллеры, если бы их не представляли молекулы ГКГ класса I. Кроме того, поскольку сворачивание белка может скрыть большие части белка от посторонних глаз, измельчение белка на мелкие пептиды выявляет множество потенциальных мишеней для Т-клеток, которые были бы недоступны в интактном белке. Следовательно, представление ГКГ значительно увеличивает вероятность того, что CTL распознают инфицированную клетку и что Т-клетки-помощники будут предупреждены о микробной атаке.

Молекулы ГКГ класса I и II чрезвычайно полиморфны, и у людей есть несколько генов для обоих классов молекул ГКГ. Следовательно, вполне вероятно, что ваши молекулы ГКГ будут способны выводить пептиды из большинства патогенов и что, по крайней мере, у некоторых людей в популяции будут молекулы ГКГ, способные выводить пептиды из любого патогена.

Антигенпредставляющие клетки — это особые клетки иммунной системы, которые могут обеспечивать представление ГКГ класса I и II, а также костимуляцию. Наиболее важной антигенпредставляющей клеткой на начальных стадиях атаки служит дендритная клетка, поскольку эта клетка может активировать первичные Т-клетки. Когда дендритная клетка обнаруживает сигналы опасности на месте сражения, она начинает созревать и мигрирует со своим грузом “боевого антигена” в близлежащий лимфатический узел. Там дендритная клетка использует молекулы ГКГ класса II для отображения фрагментов белков, которые она собрала в тканях, и молекулы ГКГ класса I для отображения фрагментов белков, продуцируемых вирусами или бактериями, которые, возможно, заразили дендритную клетку на месте сражения. Таким образом, дендритная клетка эффективно делает снимок того, что происходит на передовой, переносит его в место базирования Т-клеток, а затем выполняет свою функцию “показать и рассказать”, чтобы активировать Т-клетки.

Макрофаги, активируемые сигналами опасности, также могут функционировать как антигенпредставляющие клетки. Однако активированные макрофаги не попадают в лимфатические узлы для представления антигена. Они остаются в тканях и сражаются с вредителями. Следовательно, макрофаги наиболее полезны для представления антигена после активации приобретенной иммунной системы. В это время активированные макрофаги в тканях могут поддерживать активность опытных Т-клеток, продлевая время, в течение которого они эффективны в борьбе с вредителями.

Активированные В-клетки служат третьим типом антигенпредставляющих клеток, но опять же, эти клетки бесполезны для инициирования ответа приобретенной иммунной системы против нового вредителя. Причина в том, что прежде чем В–клетки смогут функционировать как антигенпредставляющие клетки, они должны сначала быть активированы Т-клетками-помощниками, а Т-клетки должны ждать активации дендритными клетками. Таким образом, В-клетки не “сертифицируются” как антигенпредставляющие клетки до тех пор, пока не сработает ответ приобретенной иммунной системы. Тем не менее, после активации В-клетки имеют большое преимущество перед дендритными клетками и макрофагами: В-клетки могут использовать свои рецепторы в качестве “сборщиков антигена” для концентрации небольших количеств антигена для представления Т-клеткам-помощникам. Следовательно, относительно поздно при начальной инфекции или рано при последующей инфекции тем же вредителем В-клетки играют важную роль в качестве антигенпредставляющих клеток.

Вопросы для размышления

1. Приведите несколько причин, по которым представление антигена молекулами ГКГ класса I важна для функционирования приобретенной иммунной системы.

2. Почему представление антигена молекулами ГКГ класса II имеет смысл?

3. Опишите различные роли, которые активированные дендритные клетки, активированные макрофаги и активированные В-клетки играют в представлении антигена во время течения инфекции.

4. В течение своей жизни дендритные антигенпредставляющие клетки могут быть “пробоотборниками”, “путешественниками” и “докладчиками”. Опишите, что они делают на каждом из этих трех этапов.

5. Некоторые пептиды представлены более эффективно, чем другие. Какие факторы влияют на эффективность представления молекулами ГКГ класса I и II?

Перевод книги LAUREN SOMPAYRAC "HOW THE IMMUNE SYSTEM WORKS", продолжение следует.

НЕКЛАССИЧЕСКИЕ МОЛЕКУЛЫ ГКГ И ПРЕДСТАВЛЕНИЕ ЛИПИДОВ

Молекулы ГКГ класса I и II называются классическими молекулами ГКГ. Существуют также неклассические молекулы ГКГ. Наиболее изученные из них — семейство белков CD1. Эти неклассические молекулы ГКГ схожи с молекулами ГКГ класса I в том, что они состоят из белка с длинной тяжелой цепью, который соединен с белком β2-микроглобулина. Однако, в отличие от классических молекул ГКГ, которые имеют канавки, подходящие для связывания коротких пептидов, у неклассических молекул CD1 есть канавки, предназначенные для связывания липидов. Молекулы CD1 могут “отбирать” липиды из различных компартментов внутри клетки и могут представлять эти молекулы на поверхности антигенпредставлящих клеток, где они могут активировать Т-клетки. Следовательно неклассические молекулы ГКГ дают Т-клеткам возможность исследовать липидный состав клеток, точно так же, как молекулы ГКГ класса I позволяют Т-клеткам исследовать белки клетки.

Для каждого правила в иммунологии, по-видимому, есть исключение, и правило состоит в том, что Т-клетки распознают только фрагменты белков, представленных молекулами ГКГ класса I и II. Очевидно, что представление липидов CD1 Т-клеткам служит исключением из этого правила. Однако до сих пор неясно, насколько важно представление липидов для иммунной защиты. Следовательно, я буду “придерживаться правила”, согласно которому Т-клетки распознают только белковые антигены. Однако имейте в виду, что информация может изментяться в следствие проведения дополнительных исследований липидов, представленных CD1.

БЕЛКИ ГКГ И ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ОРГАНОВ

В дополнение к их “естественной” роли в презентации антигена, молекулы ГКГ также играют важную роль в “неестественных” условиях трансплантации органов и тканей. Исследования трансплантации фактически начались в 1930-х годах с экспериментов с опухолями мышей. В те дни опухоли обычно вызывались путем втирания какого-нибудь ужасного химического вещества в кожу мыши, а затем долгого ожидания развития опухоли. Поскольку создавать эти опухоли было так сложно, биологи хотели сохранить опухолевые клетки живыми для изучения после смерти мыши. Они сделали это, введя часть опухолевых клеток другой, здоровой мыши, где клетки продолжали расти. Однако они обнаружили, что опухолевые клетки могли быть успешно пересажены только в том случае, если донор и реципиент были из близкородственного штамма мышей. И чем более инбредный штамм, тем больше шансов на выживание трансплантата. Это послужило толчком к созданию многих инбредных штаммов мышей, от которых сегодня зависят иммунологи.

Как только появились инбредные штаммы мышей, иммунологи начали изучать трансплантацию нормальных тканей от одной мыши к другой. Сразу же заметили, что если небольшой участок кожи от одной мыши был пересажен на кожу другой мыши, эта новая кожа сохраняла свой здоровый розовый цвет и продолжала расти – до тех пор, пока две мыши были из одного и того же инбредного штамма. Напротив, когда этот эксперимент был опробован на мышах, которые не были инбредными, пересаженная кожа становилась белой в течение нескольких часов (потому что кровоснабжение было прекращено) и неизменно погибала. Иммунологи предположили, что это немедленное отторжение трансплантата должно быть вызвано некоторой генетической несовместимостью, потому что это не происходило с инбредными мышами, имеющими те же гены. Чтобы идентифицировать гены, участвующие в “совместимости тканей” (гистосовместимости), иммунологи разводили мышей для создания штаммов, которые отличались всего несколькими генами, но все же были несовместимы для трансплантации тканей. Всякий раз, когда они проводили эти эксперименты, они продолжали идентифицировать гены, которые были сгруппированы в комплекс на 17–й хромосоме мыши - комплекс, который они в конечном итоге назвали “главным комплексом гистосовместимости” или ГКГ.

Таким образом, молекулы ГКГ, которые мы обсуждали в контексте презентации антигена, - это те же самые молекулы, которые ответственны за немедленное отторжение пересаженных органов. Оказывается, что Т-клетки-киллеры особенно чувствительны к молекулам ГКГ, которые оказываются “чужеродными”, и когда они их видят, они атакуют и убивают клетки, которые их экспрессируют. Некоторые из их любимых мишеней - это клетки, из которых состоят кровеносные сосуды, содержащиеся в донорском органе. Разрушая эти сосуды, CTL перекрывают кровоснабжение пересаженного органа, что обычно приводит к его гибели. По этой причине хирурги-трансплантологи стараются подбирать доноров и реципиентов, у которых одинаковые молекулы ГКГ. Однако найти такое совпадение довольно сложно. Действительно, подсчитано, что если бы у вас был доступ к органам, пожертвованным 10 000 000 разных людей, которые не были вам родственниками, вероятность того, что вы найдете точное соответствие всем вашим молекулам ГКГ класса I и класса II, составляла бы всего около 50%. Таким образом, разнообразие молекул ГКГ, которое так важно для защиты нас от новых или мутировавших вредителей, создает реальную проблему для трансплантации органов. Очевидно, что иммунная система развивалась не с учетом обмена органами!

Перевод книги LAUREN SOMPAYRAC "HOW THE IMMUNE SYSTEM WORKS", продолжение следует.

ЛОГИКА ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ГКГ КЛАССА II

Многие патогены не заражают человеческие клетки: они вполне счастливы, живя и размножаясь вне наших клеток в тканях или в крови. Если бы антигенпредставляющие клетки могли отображать только белки, вырабатываемые инфицирующими их патогенами, информация о многих наиболее опасных микробах никогда не достигла бы командных центров в лимфатических узлах. Используя молекулы ГКГ класса II для рекламы выборки общей среды на фронте битвы, Т-клетки-помощники могут получить информацию обо всех типах вредителей.

Но разве Т-клетки-помощники не могут просто распознать непредставленный антиген? В конце концов, они не киллеры, так что нет проблемы убийства постороннего наблюдателя. Это, конечно, правда, но здесь все еще существует проблема безопасности. Антигенпредставляющие клетки эффективно представляют антиген только тогда, когда идет битва, и Т-клетки-помощники сканируются, чтобы убедиться, что они не реагируют против наших собственных белков. Следовательно, и Т-клетка-помощник, и антигенпредставляющая клетка должны “согласиться” с тем, что произошла инвазия, прежде чем Т-клетка-помощник сможет активироваться. Таким образом, требование, чтобы Т-клетки-помощники распознавали только представленный антиген, гарантирует, что решение о развертывании потенциально смертельной приобретенной иммунной системы принимается не одной клеткой.

Кроме того, как и молекулы класса I, молекулы класса II представляют собой небольшие фрагменты белков. В результате количество мишеней, которые Т-клетка-помощник может “увидеть” во время презентации, намного превышает количество мишеней, доступных для просмотра в большом свернутом белке. Следствием этого расширенного числа мишеней служит более сильная, более разнообразная иммунная реакция, в которой будет активировано множество различных Т–клеток-помощников, рецепторы которых распознают множество различных эпитопов, составляющих антигены вредителя.

ПЕРЕКРЕСТНОЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЕ

Определенное подмножество антигенпредставляющих клеток может поглощать экзогенные антигены и переносить их в путь класса I для представления молекулами ГКГ класса I. Такое использование представления класса I названо перекрестным. Идея состоит в том, что если бы умный патоген (например, вирус) нашел способ избежать заражения антигенпредставляющих клеток, но все же мог бы заражать и размножаться в других клетках организма, перекрестнаое представление дало бы иммунной системе шанс активировать CTL против этого патогена. До сих пор правила, регулирующие перекрестное представление, четко не определены, и неизвестно насколько важно перекрестное представление молекул ГКГ класса I антигена, взятого извне АПК (антиген-представляющей клетки).

Перевод книги LAUREN SOMPAYRAC "HOW THE IMMUNE SYSTEM WORKS", продолжение следует.

ЛОГИКА ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ГКГ КЛАССА I

Чтобы по-настоящему понять, почему презентация антигена служит одним из величайших изобретений матери-природы, нам нужно немного подумать о логике, стоящей за этой удивительной деятельностью. Для начала нам нужно задать вопрос: зачем вообще нужна презентация ГКГ? Почему бы просто не позволить рецепторам Т-клеток распознавать непредставленный антиген так, как это делают рецепторы В-клеток? Это действительно вопрос из двух частей, поскольку мы говорим о двух довольно разных представлениях: класс I и класс II. Итак, давайте рассмотрим их по одному.

Одна из причин презентации класса I — сосредоточение внимания Т-клеток-киллеров на инфицированных клетках, а не на вирусах и других патогенах, которые находятся вне наших клеток в крови и тканях. До тех пор, пока патогены остаются вне наших клеток, антитела могут помечать их для уничтожения профессиональными фагоцитами, а также могут связываться с ними и предотвращать их инициирование инфекции. Поскольку каждая плазменная В-клетка может откачивать около 2000 молекул антител в секунду, эти антитела служит “дешевым” оружием, которое довольно эффективно борется с внеклеточными вредителями. Однако, как только микробы попадают в клетку, антитела не могут добраться до них. Когда это происходит, необходимы Т–клетки-киллеры – высокотехнологичное, “дорогое” оружие, специально разработанное для уничтожения инфицированных клеток. А требование, чтобы Т–клетки-киллеры распознавали антигены, представленные молекулами ГКГ класса I на инфицированных клетках, гарантирует, что цитотоксические T-лимфоциты не будут тратить свое время на преследование вредителей, находящихся вне клеток, — вредителей, с которыми антитела обычно могут бороться довольно эффективно.

Кроме того, было бы чрезвычайно опасно иметь непредставленный антиген, который дает сигнал Т-клеткам-киллерам. Представьте, как было бы ужасно, если бы к поверхности неинфицированных клеток случайно прилипли остатки мертвых вирусов, а Т-клетки-киллеры распознали этот непредставленный антиген и убили эти “невинные посторонние” клетки.

Еще одна причина, по которой представление класса I так важно, заключается в том, что большинство белков, вырабатываемых в инфицированной патогеном клетке, остаются внутри клетки и никогда не попадают на поверхность клетки. Таким образом, без представления класса I многие инфицированные патогеном клетки остались бы незамеченными Т-клетками-киллерами. Фактически, часть волшебства отображения ГКГ класса I заключается в том, что, в принципе, каждый белок вторгшегося патогена может быть фрагментирован и представлен молекулами ГКГ класса I для Т-клеткок-киллеров.

Наконец, поскольку их рецепторы распознают “девственные” антигены, которые не были фрагментированы и представлены, В-клетки фактически находятся в невыгодном положении. Причина в том, что большинство белков должны быть свернуты, чтобы функционировать должным образом. В результате этого сворачивания многие эпитопы, которые могут распознавать рецепторы В–клеток, недоступны для представления — потому что они находятся внутри свернутой белковой молекулы. Напротив, когда белок фрагментирован на короткие кусочки и представлен молекулами ГКГ класса I, эпитопы не могут быть скрыты от Т-клеток-киллеров.

Таким образом, логику представления ГКГ класса I легко понять, но почему молекулы ГКГ настолько полиморфны? В конце концов, в человеческой популяции так много различных форм, что большинство из нас наследуют гены для шести различных молекул класса I. Не кажется ли вам это немного чрезмерным?

Хорошо, предположим, что существует всего несколько различных белков ГКГ I класса. Теперь представьте, что может произойти, если вирус мутирует так, что ни один из его пептидов не будет связываться ни с одной из этих молекул ГКГ I. Такой вирус может уничтожить всю человеческую популяцию, потому что никакие Т-клетки-киллеры не активируются для уничтожения инфицированных вирусом клеток. Таким образом, полиморфные молекулы ГКГ дают по крайней мере некоторым людям в популяции шанс пережить атаку умного патогена.

Хорошо, но почему у нас есть шесть генов для белков ГКГ класса I? Это кажется многовато, особенно учитывая, что белки ГКГ класса I настолько полиморфны. Ответ заключается в том, что возможность “владения” до шести различными молекулами ГКГ I класса увеличивает вероятность того, что у каждого из нас в отдельности будет по крайней мере одна молекула ГКГ I класса, в которую будут вписываться фрагменты белка данного патогена. Действительно, больные СПИДом, унаследовавшие максимальное количество различных молекул ГКГ класса I (шесть), живут в среднем значительно дольше, чем пациенты, у которых гены кодируют только пять или менее различных молекул класса I. Идея здесь заключается в том, что по мере того, как вирус СПИДа мутирует, наличие большего количества различных молекул класса I увеличивает вероятность того, что могут быть представлены мутировавшие вирусные белки. Почему шесть, а не десять генов для молекул ГКГ класса I? Да кто его знает…

Перевод книги LAUREN SOMPAYRAC "HOW THE IMMUNE SYSTEM WORKS", продолжение следует.

Активированные макрофаги

Макрофаги также служат сторожевыми клетками, которые охраняют участки нашего тела, открытые внешнему миру. Они могут функционировать как сборщики мусора, антигенпредставляющие клетки или свирепые убийцы – в зависимости от сигналов, которые они получают от микросреды, в которой находятся. В состоянии покоя макрофаги хорошо справляются с уборкой, но они не очень хороши в презентации антигена. Это связано с тем, что макрофаги экспрессируют достаточное количество ГКГ и костимулирующих молекул, чтобы функционировать в качестве антигенпредставляющих клеток только после того, как они  активированы боевыми цитокинами, такими как ИФН-γ, или путем лигирования их рецепторов распознавания паттернов (например, их толл-подобных рецепторов) вторгающимися патогенами.

Таким образом, макрофаги похожи на дендритные клетки в том смысле, что они эффективно представляют антиген только тогда, когда есть что-то опасное для представления. Однако важно понимать, что дендритные антигенпредставляющие клетки не убивают, а макрофаги не перемещаются. Действительно, дендритные клетки можно представить как “фотожурналистов”, которые не носят оружия, которые делают снимки боевых действий, а затем покидают поле боя, чтобы опубликовать свои истории. Напротив, макрофаги — это вооруженные до зубов солдаты, которые должны стоять и сражаться. В конце концов, макрофаги — одно из наших главных орудий на первой линии защиты от вредителей. Тем не менее, их недостаточная подвижность поднимает интересный вопрос: какая польза от способности активированных макрофагов представлять антиген, если они не могут перемещаться в лимфатические узлы, где расположены первичные Т-клетки? Вот вам и ответ.

Как только они активируются дендритными клетками, Т-клетки выходят из лимфатических узлов, циркулируют по крови и проникают в воспаленные ткани, чтобы помочь в борьбе. Однако эти “опытные” Т-клетки необходимо постоянно повторно стимулировать. В противном случае они думают, что битва выиграна, и возвращаются в состояние покоя или умирают от ненадобности. Вот тут-то и появляются активированные макрофаги. В тканях макрофаги действуют как “заправочные станции”, которые поддерживают опытные Т-клетки “включенными”, чтобы они могли продолжать участвовать в битве. Таким образом, зрелые дендритные клетки активируют первичные Т-клетки, а активированные тканевые макрофаги в основном функционируют для повторной стимуляции опытных Т-клеток.

Активированные В-клетки

Третья антигенпредставляющая клетка (АПК) — это активированная В-клетка. Первичная В-клетка не очень хороша в презентации антигена, потому что она экспрессирует только низкие уровни молекул ГКГ класса II и практически не содержит B7. Однако, как только В-клетка активирована, уровни молекул ГКГ класса II и белков В7 на ее поверхности резко возрастают. В результате опытная В-клетка способна действовать как антигенпрезентирующая клетка для T-клеток-помощников. В-клетки не функционируют как АПК на начальных стадиях инфекции, потому что в это время они все еще не активированы. Однако позже в ходе инфекции или во время последующих инфекций презентация антигена опытными В-клетками играет важную роль. Это связано с тем, что В-клетки имеют одно большое преимущество перед другими АПК: В-клетки могут концентрировать антиген для презентации. После того, как рецепторы В-клетки связались со своим родственным антигеном, весь комплекс В-клеточных рецепторов вместе с антигеном удаляется с поверхности клетки и втягивается в клетку. Там антиген обрабатывается, загружается на молекулы ГКГ класса II и транспортируется обратно на поверхность клетки для презентации.

Рецепторы В-клеток обладают высоким сродством к антигену, поэтому они действуют как “магниты”, собирая антиген для презентации Т-клеткам. Поскольку пороговое количество рецепторов Т-клеток должно быть сшито представленным антигеном, прежде чем T-клетка-помощник может активироваться. Подсчитано, что у активированных В-клеток преимущество в 100 или 10000 раз перед другими АПК в активации вспомогательных Т-клеток в моменты, когда вокруг относительно мало антигена. Презентация антигена В-клетками также происходит очень быстро. Между моментом захвата антигена рецепторами В-клетки и моментом его отображения на поверхности клетки молекулами ГКГ класса II проходит менее получаса.

Таким образом, при первом столкновении с вредителем все В-клетки, которые могли бы распознать этого конкретного вредителя девственны, поэтому важными АПК служат активированные дендритные клетки. Затем, пока бушует битва, активированные макрофаги на передовой представляют антиген воюющим Т-клеткам, чтобы поддерживать их подкачку. Позже при заражении или если этот же вредитель встречается снова, опытные В-клетки служат чрезвычайно важными АПК, поскольку они могут быстро активировать Т–клетки-помощники, концентрируя небольшие количества антигена для презентации.

Перевод книги LAUREN SOMPAYRAC "HOW THE IMMUNE SYSTEM WORKS", продолжение следует.

Перемещение дендритных клеток

Когда дендритная клетка (DC) активируется боевыми цитокинами, химическими веществами, выделяемыми умирающими клетками, лигированием ее рецепторов распознавания паттернов или комбинацией этих сигналов, образ жизни этого “дегустатора вина” резко меняется. Дендритная клетка больше не “глотает и выплевывает". Теперь она “проглатывает” то, что приняла. Как правило, DC остается в тканях в течение примерно шести часов после активации, собирая репрезентативный образец боевых антигенов. В этот момент фагоцитоз прекращается, и активированная патогеном дендритная клетка покидает ткани и перемещается по лимфатической системе к ближайшему лимфатическому узлу. Именно способность “путешествовать при активации” делает дендритную антигенпредставляющую клетку такой особенной.

Внутри покоящейся дендритной клетки находится большое количество “резервных” молекул ГКГ класса II. Когда покоящаяся дендритная клетка активируется и начинает “созревать”, эти молекулы ГКГ класса II начинают загружаться антигенами с места воспаления. И к тому времени, когда дендритная клетка достигнет места назначения (обычно около одних суток), – эти молекулы ГКГ класса II, загруженные антигенами с места воспаления, будут заметно отображаться на поверхности клетки. Также во время своего путешествия дендритная клетка усиливает экспрессию своих молекул ГКГ класса I. Следовательно, если дендритная клетка заражена вирусом на месте воспаления, к тому времени, когда она достигнет лимфатического узла, фрагменты вирусных белков будут отображаться на рекламных щитах ГКГ класса I дендритной клетки. Наконец, во время перемещения дендритная клетка увеличивает выработку костимулирующих белков B7. Поэтому при достижении лимфатического узла у зрелой дендритной клетки есть все необходимое для активации первичных Т-клеток: высокие уровни молекул ГКГ класса I и класса II, загруженных соответствующими пептидами, и большое количество белков B7.

Теперь, как вы думаете, почему дендритные клетки, которые в широком диапазоне отбирают образцы антигенов в тканях, прекращают отбор, когда начинают свой путь к лимфатическому узлу? Дендритные клетки делают “снимок” того, что происходит на “линии фронта”, и переносят это изображение в лимфатический узел – место, где собираются девственные Т-клетки. Там перемещающиеся дендритные клетки активируют те девственные Т-клетки, чьи рецепторы Т-клеток распознают вредителя, который “на картинке”. Тот факт, что боевые цитокины, такие как ФНО, вызывают перемещение дендритных клеток в лимфатический узел, также имеет смысл. В конце концов, вы хотите, чтобы дендритные клетки созревали, перемещались в лимфатические узлы и представляли антиген только в том случае, если идет воспаление.

Как только дендритная клетка достигает лимфатического узла, она живет всего около недели. Поначалу эта короткая жизнь может показаться странной. В конце концов, это не дает дендритной клетке очень много времени, чтобы встретиться с “правильной” девственной Т-клеткой, которая циркулирует по лимфатическим узлам в поисках своего родственного антигена. Однако дендритные клетки могут взаимодействовать с сотнями или даже тысячами Т-клеток каждый час, и их короткий срок службы гарантирует, что дендритные клетки будут содержать обновленные снимки воспаления. Кроме того, после активации дендритной клетки, но до того, как она начнет свое путешествие, она вырабатывает специальные цитокины (хемокины), которые побуждают лейкоциты, называемые моноцитами, покидать кровь, проникать в ткани и становиться дендритными клетками. Следовательно, активированные дендритные клетки рекрутируют свою подмену. Эти недавно созданные дендритные клетки могут передавать свежие изображения воспаления в лимфатические узлы по мере продолжения борьбы с вредителями.

Есть еще одна причина короткого срока службы дендритных клеток. В лекции 2 я упоминал, что очень важно, чтобы величина иммунного ответа была пропорциональна серьезности атаки. Короткий срок службы дендритных клеток регулирует ответ иммунной системы.

Во время микробной атаки количество активированных Т-клеток будет зависеть от количества зрелых дендритных клеток, которые приносят новости о воспалении в близлежащие лимфатические узлы. Если атака будет слабой, воюющие макрофаги будут вырабатывать относительно мало боевых цитокинов, и лишь небольшое количество дендритных клеток будет отправлено со своим грузом. И поскольку дендритные клетки живут недолго, как только они достигают лимфатического узла, активируется только ограниченное количество Т-клеток — ровно столько, чтобы справиться с небольшим количеством микробных вредителей. С другой стороны, если инфекция серьезная, будет вырабатываться много боевых цитокинов, многие дендритные клетки будут активированы и отправятся в близлежащие лимфатические узлы, из крови будет набрано еще много дендритных клеток и будет активировано много Т-клеток. Следовательно, одним из результатов короткого срока службы дендритных клеток служит то, что количество дендритных клеток в лимфатических узлах в данный момент будет отражать текущую ситуацию на месте воспаления, а величина иммунного ответа будет пропорциональна тяжести инфекции.

Таким образом, дендритные антигенпредставляющие клетки служат сторожевыми клетками, которые “отбирают” антигены в тканях. Если происходит вторжение, дендритные клетки активируются и перемещаются в близлежащие лимфатические узлы. Там они инициируют ответ приобретенной иммунной системы, представляя девственным Т-клеткам антиген, собранный на месте воспаления. У активированных дендритных клеток короткий жизненный цикл, поэтому частый оборот этих клеток гарантирует, что “картинки”, которые они приносят в лимфатический узел, постоянно обновляются. Более того, количество дендритных клеток, выделенных из тканей, и количество набранных замещающих дендритных клеток будут зависеть от тяжести атаки. Следовательно, иммунная система способна выработать ответную реакцию, пропорциональную опасности, которую представляет вторжение.

Дендритные клетки классифицируются как часть врожденной иммунной системы, потому что их рецепторы “жестко запрограммированы” и не “адаптируемы”, как у В- и Т-клеток. Однако, как я уверен, вы теперь понимаете, дендритные клетки фактически функционируют как “мост” между врожденной и приобретенной системой.

Перевод книги LAUREN SOMPAYRAC "HOW THE IMMUNE SYSTEM WORKS", продолжение следует.

АНТИГЕНПРЕДСТАВЛЯЮЩИЕ КЛЕТКИ

Прежде чем Т-клетка-киллер сможет убить или Т-клетка-помощник сможет помочь, сами клетки нужно активировать. Чтобы это произошло, Т-клетка должна распознать свой родственный антиген, представленный молекулой ГКГ на поверхности другой клетки. Но этого недостаточно. Клетке нужен второй, стимулирующий сигнал. Только определенные клетки оборудованы для отображения ГКГ класса I и II, а также костимуляции. Это антигенпредлставляющие клетки (АПК).

Поскольку задача антигенпредставляющих клеток состоит в активации Т-клеток-киллеров и помощников, эти клетки действительно следовало бы назвать “клетками, активирующими Т-клетки”. Это позволило бы избежать путаницы с “обычными” клетками организма, которые не могут активировать Т-клетки, но которые используют молекулы ГКГ класса I для представления антигенов, вырабатываемых внутри этих клеток, для предупреждения Т-клеток-киллеров. Вам не кажется, что иммунологи просто любят все запутывать? В любом случае, просто помните, что термин “антигенпредставляющая клетка” всегда относится к тем специальным клеткам, которые могут вырабатывать как высокие уровни белков ГКГ, так и костимулирующие молекулы, необходимые для активации Т-клеток.

Костимуляция обычно включает белок под названием B7 на поверхности антигенпредставляющей клетки, который “подключается” к белку под названием CD28 на поверхности Т-клетки.

Идентифицированы три типа антигенпредставляющих клеток: активированные дендритные клетки, активированные макрофаги и активированные В-клетки. Все это белые кровяные тельца, и поскольку новые клетки крови образуются непрерывно, АПК могут производиться по мере необходимости.

Активированные дендритные клетки

Дендритные клетки (DC) имеют характерную форму морской звезды и получили свое название от слова “дендрит”, которое обычно используется для описания выступов на нервных клетках. Важно отметить, что эти клетки сильно отличаются от упомянутых ранее плазмоцитоидных дендритных клеток (pDC), основная функция которых — выработка большого количества интерферона α и β в ответ на вирусную атаку. На самом деле рDC даже не формы морской звезды. Они круглые, как плазматические клетки.

Дендритные клетки когда-то считались всего лишь диковинкой. Однако в настоящее время признано, что эти клетки служат наиболее важными из всех антигенпредставляющих клеток – потому что дендритные клетки могут инициировать иммунный ответ, активируя первичные Т-клетки. Вот как это работает.

Первыми описанными дендритными клетками были клетки Лангерганса в форме морской звезды, которые находятся в тканях непосредственно под кожей. Однако с тех пор дендритные клетки обнаружены по всему телу. Теперь ясно, что эти дендритные клетки служат сторожевыми клетками, которые занимают позиции под барьерами эпителиальных клеток, представляющих нашу первую линию обороны. В нормальных тканях (не инфицированных) дендритные клетки напоминают дегустаторов вина. Хотя они могут поглощать примерно в четыре раза больший объем внеклеточной жидкости в час, в основном они просто всасывают ее и выплевывают обратно. В этом “покоящемся” состоянии дендритные клетки экспрессируют некоторое количество B7 и относительно низкие уровни молекул ГКГ на их поверхности. В результате эти покоящиеся дендритные клетки плохо представляют антиген Т-клеткам, особенно девственным Т-клеткам. Это связано с тем, что для активации наивных Т–клеток требуется обширное сшивание рецепторов комплексами ГКГ-пептидов, а также мощная костимуляция.

Если происходит микробное вторжение, и ткани, в которых находится дендритная клетка (DC), становятся полем битвы, дендритная клетка становится “активированной”.  DC может активироваться сигналами, которые поступают от других клеток иммунной системы, участвующих в битве. Например, как нейтрофилы, так и макрофаги выделяют фактор некроза опухоли (ФНО), когда они пытаются уничтожить атакующего, и этот боевой цитокин может активировать DC. Кроме того, интерферон α или β, выделяемый инфицированными вирусом клетками, может вызвать активацию DC. Наконец, у дендритных клеток есть рецепторы распознавания паттернов (например, Toll-подобные рецепторы), которые они используют для распознавания молекулярных паттернов, характерных для широких классов вредителей. Сигналы, получаемые этими рецепторами распознавания паттернов, могут играть важную роль в активации дендритных клеток.

Перевод книги LAUREN SOMPAYRAC "HOW THE IMMUNE SYSTEM WORKS", продолжение следует.