psylib

Итог

В вашем теле дендритные антигенпредставляющие клетки расположены под всеми поверхностями, которые подвергаются воздействию внешнего мира, поэтому они могут первыми отслеживать вторжение. Фактически, разведданные, которые они получают на месте сражения, достаточно полны, чтобы позволить им сформулировать план действий для остальной части иммунной системы. Эта информация частично собирается с помощью рецепторов распознавания паттернов дендритных клеток, которые обнаруживают “сигнатуры” различных типов вредителей. Кроме того, дендритные клетки имеют рецепторы, которые воспринимают цитокины, выделяемые другими клетками иммунной системы, участвующими в битве. Неиммунные клетки, которые находятся там, где бушует битва, также могут вырабатывать цитокины, и эти цитокины могут наделять дендритные клетки региональной идентичностью — так что они “запоминают”, где происходит битва.

Вооружившись всей этой информацией о типе вредителя и месте атаки, дендритные клетки направляются в близлежащие лимфатические узлы, где они активируют Т-клетки. Во время этого процесса план игры передается Т-клеткам-помощникам в форме ко-стимулирующих молекул и цитокинов, экспрессируемых дендритными клетками. Эта информация сообщает Т-клеткам-помощникам, какие цитокины следует вырабатывать, чтобы организовать соответствующую защиту от конкретного вредителя. В некотором смысле, дендритная клетка функционирует как тренер команды врожденной иммунной системы. Следовательно, врожденная система не только определяет, когда необходимо активировать приобретенную иммунную систему в ответ на опасность, но и инструктирует ее, какое оружие использовать и куда его направить.

В ответ на инструкции, передаваемые дендритными клетками, Т-клетки-помощники вырабатывают комбинации цитокинов, которые мобилизуют оружие, особенно подходящее для борьбы с вредителем, который атакует в данный момент. Невовлеченные Т-клетки-помощники также могут поступать на место конфликта, где под влиянием боевых цитокинов они начинают выделять определенный цитокиновый профиль. И как только профиль цитокинов установлен, положительная и отрицательная обратная связь, как правило, фиксируется в этом конкретном профиле. Важно отметить, что цитокины, продуцируемые Т-клетками-помощниками, имеют очень короткий диапазон действия, поэтому их эффекты довольно “локальны”. Эта особенность позволяет иммунной системе защищаться от различных типов вредителей, которые атакуют разные части тела.

Когда на нас нападают вирусы или бактерии, которые заражают клетки человека, дендритные клетки могут активировать Т-клетки-киллеры и направлять их в область тела, которая подвергается атаке. ЦТЛ уничтожают инфицированные клетки, заставляя их совершать самоубийство с помощью процесса, называемого апоптозом. Когда клетка погибает в результате апоптоза, ее содержимое заключено в пузырьки, которые быстро поглощаются близлежащими макрофагами. Эта система удаления мусора удерживает потенциально разрушительные химические вещества и ферменты внутри умирающей клетки от попадания в ткани и нанесения ущерба. И запуск гибели клеток путем апоптоза имеет большое преимущество в том, что патогены, которые заразили клетку, также упаковываются и утилизируются.

Итоговая схема

Вопросы для размышления

1. Как Т-клетка-помощник узнает, какой профиль цитокинов нужно вырабатывать?
2. Как Т-клетка-помощник “вызывает игры” для В-клеток?
3. Как Т-клетка-помощник управляет действиями игроков врожденной системы, таких как макрофаги и естественные-клетки-киллеры?

4. Цитокины имеют ограниченный спектр действия. Почему это хорошо?
5. В чем разница между смертью от некроза и смертью от апоптоза?

Перевод книги LAUREN SOMPAYRAC "HOW THE IMMUNE SYSTEM WORKS", продолжение следует.

КАК УБИВАЮТ ЦТЛ

До сих пор в этой лекции мы обсуждали, что делают активированные Т-клетки-помощники. Теперь пришло время сосредоточиться на Т-клетках-киллерах. Как только ЦТЛ (цитотоксический T-лимфоцит) активирован, он быстро размножается, наращивая свою численность. Затем эти эффекторные Т-клетки покидают лимфатический узел, попадают в кровь и направляются в ту область тела, где находятся вредители, которых они могут убить. Когда эффекторная Т-клетка достигает места сражения, она выходит из крови и начинает уничтожать инфицированные клетки. Большинство убийств с помощью ЦТЛ требует контакта между ЦТЛ и его клеткой-мишенью, и у ЦТЛ есть несколько видов оружия, которые они могут использовать во время этого “рукопашного” боя.

Одно из орудий, используемых ЦТЛ, включает в себя выработку белка, называемого перфорином. Перфорин — близкий родственник белка комплемента С9, который служит частью комплекса мембранной атаки. Как и его двоюродный брат, перфорин может связываться с клеточными мембранами и просверливать в них отверстия. Чтобы это произошло, рецепторы  Т-клеток-киллеров должны сначала идентифицировать цель. Затем молекулы адгезии на ЦТЛ удерживают клетку-мишень близко, в то время как клетка-киллер доставляет смесь перфорина и фермента, называемого гранзимом В, на поверхность клетки-мишени. Что происходит дальше, все еще немного неясно, но последнее предположение таково: перфорин повреждает внешнюю мембрану клетки-мишени, и когда клетка пытается восстановить это повреждение, как гранзим В, так и перфорин попадают в клетку в пузырьке, сделанном из мембраны клетки-мишени. Оказавшись внутри клетки-мишени, молекулы перфорина проделывают отверстия во входном пузырьке, позволяя гранзиму В проникать в цитоплазму клетки. Таким образом, перфорин помогает ЦТЛ доставлять гранзим В в цитоплазму клетки-мишени, где гранзим В запускает ферментативную цепную реакцию, которая заставляет клетку совершать самоубийство путем апоптоза. Этот вид “ассистированного самоубийства” обычно включает в себя разрушение ДНК клетки-мишени собственными ферментами клетки. Этот типа убийства "направленный": ЦТЛ доставляет свой смертоносный груз прямо в клетку-мишень, так что другие клетки в этом районе не повреждаются во время убийства. После того, как Т-клетка-киллер вступила в контакт со своей мишенью, для уничтожения клетки требуется всего около получаса, и во время каждой атаки ЦТЛ использует только часть своего перфорина и гранзима B. Следовательно, одна Т-клетка-киллер может уничтожить несколько клеток-мишеней. Возможно, вам интересно, почему ЦТЛ не убивает сам себя, когда доставляет эти смертоносные ферменты на поверхность своей мишени. Никто не знает!

Второй способ уничтожения ЦТЛ — это использование белка на его поверхности, называемого Fas-лигандом (FasL), который может связываться с белком Fas на поверхности клетки-мишени. Когда это происходит, внутри клетки-мишени запускается программа самоубийства, и, опять же, клетка погибает в результате апоптоза. Интересно, что естественные клетки-киллеры используют эти же два механизма (перфорин/гранзим В или FasL) для уничтожения своих мишеней.

Здесь стоит упомянуть, что на самом деле существует два различных способа гибели клетки: путем некроза или апоптоза. Хотя конечный результат один и тот же (мертвая клетка), эти два процесса совершенно разные. Клетки обычно погибают в результате некроза либо в результате раны (например, пореза или ожога), либо когда они убиты атакующим вирусом или бактерией. Во время некроза ферменты и химические вещества, которые обычно безопасно содержатся в живой клетке, высвобождаются умирающей клеткой в окружающие ткани, где они могут нанести реальный ущерб. Напротив, смерть от апоптоза гораздо более аккуратна. Когда клетка умирает в результате апоптоза, ее содержимое заключено в маленькие “мешки для мусора” (везикулы), сделанные из внешней мембраны умирающей клетки. Эти пузырьки затем съедаются и разрушаются близлежащими макрофагами в рамках их обязанности по сбору мусора. Следовательно, во время апоптоза содержимое клетки-мишени не попадает в ткани, чтобы вызвать повреждение. Таким образом, убивая свои мишени, вызывая апоптоз, а не некроз, ЦТЛ могут избавить организм от инфицированных вирусом клеток, не вызывая сопутствующего повреждения тканей, которое могло бы возникнуть в результате некротической гибели клеток.

Есть еще одна причина, по которой провоцирование гибели клеток путем апоптоза служит особенно эффективным способом уничтожения инфицированных вирусом клеток Т-клетками-киллерами. Когда инфицированные вирусом клетки погибают в результате апоптоза, ДНК несобранных вирусов разрушается вместе с ДНК клетки-мишени. Кроме того, ДНК- или РНК-вирусы, которые достигли различных стадий сборки внутри клетки, заключены в апоптотические пузырьки и утилизируются макрофагами. Именно эта способность уничтожать инфицированные клетки и содержащиеся в них вирусы путем индуцирования апоптоза делает Т-клетки-киллеры таким мощным противовирусным оружием.

Хотя основная задача ЦТЛ заключается в уничтожении инфицированных клеток, Т-клетки-киллеры также могут секретировать цитокины. Например, ЦТЛ могут продуцировать ИФН-γ, цитокин, который усиливает экспрессию молекул ГКГ класса I в близлежащих клетках. Это приводит к более надежному отображению класса I, облегчая ЦТЛ распознавание инфицированных клеток.

Перевод книги LAUREN SOMPAYRAC "HOW THE IMMUNE SYSTEM WORKS", продолжение следует.

ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ ЗАМЕДЛЕННОГО ТИПА

Есть пример “вызова сигнала” T-клеток помощников, который называется гиперчувствительностью замедленного типа (ГЗТ), открытый Робертом Кохом, когда он изучал туберкулез еще во второй половине девятнадцатого века. Кох очистил белок туберкулин от бактерии, вызывающей туберкулез, и использовал этот белок для разработки своего знаменитого “кожного теста на туберкулин”. Если вы проходили этот тест, вы помните, что медсестра ввела вам что-то под кожу и сказала вам проверить эту область через несколько дней. Если место, куда вам сделали инъекцию, покраснело и распухло, необходимо вернуться к врачу. Вот в чем все дело.

“Что-то”, что вам ввели, было туберкулиновым белком Коха. Если у вас активный туберкулез или вы инфицированы им в прошлом, ваша иммунная система будет включать клетки памяти Th1, которые созданы в ответ на инфекцию. Когда медсестра вводит белок туберкулина, дендритные клетки, расположенные под кожей, поглощают белок и представляют пептиды туберкулина этим клеткам памяти – и они реактивируются. Теперь начинается самое интересное, потому что эти T-клетки-помощники секретируют ИФН-γ и ФНО – цитокины Th1-типа, которые активируют резидентные тканевые макрофаги вблизи места инъекции и помогают вызвать нейтрофилы и дополнительные макрофаги в эту область. В результате образуется местная воспалительная реакция с покраснением и припухлостью: сигнал о том, что ваш тест на туберкулез положительный. Конечно, причина, по которой вам приходится ждать несколько дней, пока тест “проявится”, заключается в том, что Т-клетки-помощники памяти необходимо реактивировать, размножить и выработать те важнейшие цитокины, которые регулируют воспалительную реакцию.

С другой стороны, если вы никогда не подвергались воздействию бактерии туберкулеза, у вас не будет Т-клеток-помощников памяти для реактивации. Без цитокинов, вырабатываемых активированными T-клетками-помощниками, воспалительной реакции на белок туберкулин не будет, и ваш кожный тест будет оценен как отрицательный.

Интересно, что гиперчувствительность замедленного типа бывает как специфической, так и неспецифической. Специфичность исходит от T-клеток-помощников, которые направляют иммунный ответ после распознавания пептида туберкулина, представленного дендритными клетками. Неспецифическая часть реакции включает нейтрофилы и макрофаги, которые вызываются и активируются цитокинами, секретируемыми T-клетками-помощниками. Это еще один пример сотрудничества, которое происходит между приобретенной и врожденной иммунными системами.

Возможно, вам интересно, почему туберкулин, используемый для теста, не активирует наивные Т-клетки, так что при следующем тестировании вы получите положительную реакцию. Причина в том, что белок туберкулин сам по себе не вызывает воспалительной реакции (т. е. боевой ситуации), и вы помните, что дендритные клетки созревают и переносят антиген в лимфатический узел только в том случае, если идет битва. Следовательно, если белок, который вводится вам под кожу, оценивается врожденной системой как неопасный, приобретенная иммунная система не активируется. Это еще раз иллюстрирует, насколько важна врожденная иммунная система для инициирования иммунного ответа: если ваша врожденная система не распознает вредителя как опасного и не оказывает сопротивления, ваша приобретенная иммунная система обычно просто игнорирует вторжение.

Перевод книги LAUREN SOMPAYRAC "HOW THE IMMUNE SYSTEM WORKS", продолжение следует.

БЛОКИРОВКА ПРОФИЛЯ Т-КЛЕТОК ПОМОЩНИКОВ

Как только Т-клетки-помощники присоединяются к определенному профилю цитокинов, они начинают секретировать цитокины, которые стимулируют размножение этого конкретного типа Т-клеток – будь то Th1, Th2 или Th17. Это создает петлю положительной обратной связи, которая приводит к образованию еще большего количества “выбранных” T-клеток-помощников.

В противовес IFN-γ, вырабатываемый Th1-клетками, фактически снижает скорость размножения Th2-клеток, так что будет вырабатываться меньше Th2-клеток. И один из цитокинов Th2, ИЛ-10, действует, снижая скорость размножения клеток Th1. Результатом всей этой положительной и отрицательной обратной связи служит большое количество Т-клеток-помощников, которые сильно склонны к выработке определенного подмножества цитокинов.

Есть важный момент о смещении Т-клеток-помощников, который я хочу быть уверенным, что вы понимаете. У цитокинов очень ограниченный спектр действия. Они могут перемещаться по организму только на короткие расстояния, прежде чем попасть в клеточные рецепторы или разрушиться. Следовательно, когда мы говорим о том, что Т-клетки-помощники склонны секретировать определенный профиль цитокинов, мы говорим о чем-то очень локальном. Очевидно, что вы не хотели бы, чтобы каждая T-клетка-помощник в вашем теле принадлежала к типу Th1, потому что тогда у вас не было бы возможности защититься от респираторной инфекции. И наоборот, вы не хотели бы иметь только Th2-клетки, потому что антитела IgA или IgE, вырабатываемые в ответ на Th2-цитокины, будут бесполезны, если вы подхватите бактериальную инфекцию в большом пальце ноги. Фактически, именно локальная природа передачи сигналов цитокинов дает иммунной системе гибкость для одновременного создания защитных механизмов против множества различных вредителей, которые угрожают различным частям тела.
Также важно отметить, что дендритные клетки служат членами команды врожденной иммунной системы. Следовательно, врожденная иммунная система не только информирует приобретенную иммунную систему о наличии опасности, но и “тренирует” ее, гарантируя, что соответствующее оружие будет направлено в нужные места.

Перевод книги LAUREN SOMPAYRAC "HOW THE IMMUNE SYSTEM WORKS", продолжение следует.

Т-КЛЕТКИ-ПОМОЩНИКИ Th17

Если участки тела, защищенные барьерами слизистой оболочки, подвергаются нападению грибков (например, вагинальная дрожжевая инфекция) или внеклеточных бактерий, дендритные клетки будут перемещаться в близлежащий лимфатический узел, чтобы активировать Т-клетки-помощники, которые распознают антигены, которые представляет дендритная клетка. Эти перемещающиеся дендритные клетки могут продуцировать трансформирующий фактор роста β (ТФР β) и либо ИЛ-6, либо ИЛ-23, которые вместе с ко-стимулирующими молекулами будут влиять на вновь активированные Т-клетки-помощники для продуцирования подмножества цитокинов Th17, которое включает ИЛ-17, ИЛ-21 и ИЛ-23.

Секреция “сигнатурного цитокина”, ИЛ-17, приводит к привлечению огромного количества нейтрофилов к месту инфекции. Эти нейтрофилы помогают защищаться от грибков и некоторых внеклеточных бактерий, против которых воины, рекрутируемые клетками Th1 и Th2, были бы относительно неэффективны. Действительно, пациенты с генетическим дефектом секреции ИЛ-17 страдают от разрушительных грибковых инфекций (например, заражение обычными дрожжами Candida albicans), даже несмотря на то, что их Т-клетки-помощники Th1 и Th2 функционируют нормально. ИЛ-23 служит фактором роста, который заставляет Т-клетки-помощники, которые взяли на себя обязательство быть клетками Th17, размножаться, чтобы увеличить их численность. ИЛ-21 может заставить В-клетки, которые защищают поверхности слизистой оболочки, вырабатывать антитела IgG3 и IgA. IgG3 — это изотип антител, который особенно хорошо активирует каскад комплемента на поверхности бактерий, а антитела IgA могут связывать вредителей и помогать выводить их из организма вместе со слизью. Поэтому, если на вас нападают грибы или внеклеточные бактерии, цитокины, секретируемые клетками Th17, помогут защитить вас.

Т-КЛЕТКИ-ПОМОЩНИКИ Th0

Некоторые Т-клетки-помощники (Th0-клетки) остаются “беспристрастными” при первой активации, сохраняя способность продуцировать широкий спектр цитокинов. Похоже, что дендритные клетки сообщают этим вспомогательным Т-клеткам, куда идти, но не что делать. Однако, как только Th0-клетки достигают места сражения, цитокиновая среда, с которой они там сталкиваются, заставляет их придерживаться цитокинового профиля, необходимого для защиты. Например, когда Th0-клетки выходят из крови, чтобы бороться с бактериальной инфекцией в тканях, они сталкиваются с окружающей средой, богатой ИЛ-12. Это происходит потому, что Th1-клетки, которые уже борются с бактериями там, продуцируют ИФН-γ. Этот цитокин вместе с сигналами опасности, такими как бактериальная молекула ЛПС, активирует тканевые макрофаги, которые секретируют большое количество ИЛ-12. И когда Th0-клетки получают сигнал ИЛ-12, они “понимают”, какой тип битвы ведется, и обязуются стать Th1-клетками – Т-клетки, которые вырабатывают цитокины, необходимые для защиты от бактерий.

Аналогично, клетки Th0 могут стать клетками Th2 или Th17, когда они достигают места поражения, богатого ИЛ-4 или ИЛ-6 и ТФР β соответственно. Таким образом, ранее незафиксированные клетки Th0 могут быть “преобразованы” цитокиновой средой на месте сражения в клетки Th1, Th2 или Th17.

Перевод книги LAUREN SOMPAYRAC "HOW THE IMMUNE SYSTEM WORKS", продолжение следует.

Т-КЛЕТКИ-ПОМОЩНИКИ Th2

Теперь предположим, что вы заражены паразитом (например, анкилостомами) или съели какую-то пищу, зараженную патогенными бактериями. В тканях, выстилающих ваш кишечник, будет бушевать битва. Дендритные клетки из этой области переместятся в близлежащие лимфатические узлы и активируют те Т-клетки-помощники, которые имеют рецепторы Т-клеток, которые могут распознавать антигены червя или бактерии, представленные дендритными клетками. Это приводит к образованию Т-клеток-помощников, которые “запрограммированы” на выработку Th2-подмножества цитокинов, которое включает ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-13.

Почему ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-13, спросите вы? ИЛ-4 служит фактором роста, который стимулирует размножение Т-клеток-помощников, которые взяли на себя обязательство секретировать цитокины Th2. Таким образом, как и клетки Th1, клетки Th2 вырабатывают свой собственный фактор роста. ИЛ-4 также служит фактором роста В-клеток, и этот цитокин может влиять на В-клетки, заставляя их переключаться на выработку IgE-антител — мощного оружия против паразитов, таких как крючконосые черви. ИЛ-5 — это цитокин, который стимулирует В-клетки вырабатывать антитела IgA, антитела, которые особенно полезны против бактерий, проникающих через пищеварительный тракт. А ИЛ-13 стимулирует выработку слизи в кишечнике. Эта слизь помогает предотвратить проникновение большего количества кишечных паразитов или патогенных бактерий через кишечный барьер в ткани. Таким образом, профиль цитокинов Th2 — это как раз то, что нужно, если вам нужно защититься от паразитов или патогенных бактерий, проникших через пищеварительный тракт.

На рисунке выше вы заметите, что ИЛ-4, который заставляет наивную T-клетку-помощник превращаться в Th2-клетку, поступает не из дендритной клетки. Конечно, как только Т-клетка-помощник присоединится к профилю цитокинов Th2, вокруг будет много ИЛ-4 – потому что это один из цитокинов, которые выделяют клетки Th2. Тем не менее, источник ИЛ-4, первоначально необходимый для Th2, еще не определен.

Перевод книги LAUREN SOMPAYRAC "HOW THE IMMUNE SYSTEM WORKS", продолжение следует.