psylib

КАК АКТИВИРУЮТСЯ В-КЛЕТКИ

Для выработки антител сначала необходимо активировать В-клетки. В-клетки, которые никогда не активировались при столкновении со своим родственным антигеном, называются наивными или девственными В-клетками. Примером может служить В-клетка, которая может распознавать вирус оспы, но которая, как оказалось, находится у человека, который никогда не подвергался воздействию оспы. Напротив, В-клетки, которые столкнулись со своим родственным антигеном и были активированы, называются опытными В-клетками. Существует два способа активации наивных В-клеток для защиты от вредителей. Один полностью зависит от помощи Т-клеток помощников (активация зависимая от Т-клеток), а второй более или менее независим от помощи Т-клеток (активация независимая от Т-клеток).

Активация зависимая от Т-клеток

Для активации наивной В-клетки требуется два сигнала. Первый — это группирование рецепторов В-клеток и связанных с ними сигнальных молекул. Однако простого сшивания его рецепторов недостаточно для полной активации В-клетки – требуется второй сигнал. Он называется костимулирующим сигналом. При активации зависимой от Т-клеток, этот второй сигнал подается вспомогательной Т-клеткой (Т-помощником). Наиболее изученный костимулирующий сигнал включает прямой контакт между В-клеткой и Т-помощником. На поверхности активированных Т-клеток-помощников находятся белки, называемые CD40L. Если рецепторы В-клетки сшиты, и если CD40L подключается (лигирует) к белку, называемому CD40, на поверхности В-клетки, эта В-клетка будет активирована.

Взаимодействие между этими двумя белками, CD40 и CD40L, очевидно, очень важно для активации В-клеток. Люди, у которых есть генетический дефект в любом из этих белков, не способны создать защиту антител зависимую от Т-клеток.

Активация независимая от Т-клеток

В ответ на определенные антигены девственные В-клетки также могут активироваться практически без помощи Т-клеток. Что общего у этих антигенов, так это то, что у них есть повторяющиеся эпитопы, которые могут связывать тонну рецепторов В-клеток. Хорошим примером такого антигена служит углевод, который содержится на поверхности многих бактериальных клеток. Молекула углеводов состоит из множества повторяющихся единиц, подобно бусинкам на нитке. Если каждую “бусинку” распознает рецептор В-клеток как его эпитоп, нитка бусин может объединить огромное количество рецепторов В-клеток. Сшивание такого большого количества рецепторов В-клеток может частично заменить костимуляцию CD40L и может вызвать размножение В-клеток. Но чтобы быть полностью активированной и вырабатывать антитела, наивная В-клетка должна получить второй сигнал.

Второй сигнал — это сигнал опасности, четкое указанием на то, что началась атака. Например, в дополнение к их рецепторам В-клетки, В-клетки экспрессируют Toll-подобные рецепторы, и эти TLR могут предупреждать В-клетку об опасности и предоставлять второй сигнал необходимый для независимой от Т-клеток активации. Здесь важно то, что если у В-клетки есть рецепторы, которые могут распознавать молекулу с повторяющимися эпитопами, такими как, например, ваша собственная ДНК, В-клетка может размножаться, но, к счастью, антитела против ДНК не будут вырабатываться. Причина в том, что ваша иммунная система не участвует в битве с вашей собственной ДНК, поэтому не будет никаких сигналов опасности для обеспечения необходимой совместной костимуляции. С другой стороны, если врожденная иммунная система борется с бактериальной инфекцией, а рецепторы В-клеток распознают карбогидратный антиген с повторяющимися эпитопами на поверхности бактериального вредителя, эта В–клетка будет вырабатывать антитела, потому что сигналы опасности с поля битвы могут предоставить второй сигнал, необходимый для полной активации В-клеток. Конечно, как и в случае активации зависимой от Т-клеток, независимая активация специфична для антигена: активируются только те В-клетки, рецепторы которых распознают повторяющийся эпитоп.

Одно из преимуществ активации независимой от Т-клеток — В-клетки могут сразу броситься в бой, не дожидаясь активации Т-клеток помощников. Соответственно более быстрая реакция антител. Большинство В-клеток, которые активируются без помощи Т-клеток, находятся в селезенке. Эти “беспомощные” В-клетки могут быстро защитить от бактерий, таких как Streptococcus pneumoniae (стрептококковая пневмония), вырабатывая антитела IgM, которые распознают эпитопы на полисахаридной капсуле, окружающей бактерию. Важность этой независимой от Т-клеток активации подтверждается тем фактом, что люди, у которых удалены селезенки, подвергаются высокому риску заражения стрептококковой пневмонией и другими инкапсулированными бактериями.

Здесь происходит еще кое-что важное. Т-помощники распознают только белковые антигены – пептиды, представленные молекулами ГКГ класса II. Следовательно, если бы для активации всех В-клеток требовалась помощь Т-клеток, вся приобретенная иммунная система была бы сосредоточена на белках. Это не очень хорошо, потому что у многих обычных вредителей на поверхности есть углеводы или жиры, которых нет на поверхности человеческих клеток. Поэтому эти углеводы и жиры служат отличными мишенями для распознавания иммунной системой. Таким образом, разрешение некоторым антигенам активировать В-клетки без помощи Т-клеток - замечательная вещь: это увеличивает количество антигенов, на которые приобретенная иммунная система может реагировать, включая не только белки, но также углеводы и жиры.

Логика активации В-клеток

Вы можете спросить: почему для активации В-клеток требуется два сигнала? Разве все не пошло бы быстрее, если бы единственным условием было сшивание рецепторов? Да, это, вероятно, ускорило бы выработку антител, но это также было бы слишком опасно. Из-за разнообразия рецепторов В-клеток практически нет ограничений на то, что они могут распознавать – включая наши собственные белки, углеводы и жиры. Большинство В-клеток, которые могут распознавать наши собственные молекулы, удаляются вскоре после того, как они рождаются в костном мозге (подробнее об этом в лекции 9). Однако этот процесс обнаружения не на 100% эффективен, и в циркуляции находятся самореактивные В-клетки, которые могут вызвать аутоиммунное заболевание, если они продуцируют антитела (аутоантитела). Для защиты от такой возможности существует безотказный механизм, который позволяет активировать В-клетки только при наличии реальной опасности. Вот тут-то и поступает второй сигнал. Для зависимой активации В-клетка и Т-клетка должны понять, что существует угроза. Для независимой активации второй сигнал служит четким указанием на то, что произошло вторжение – опасная ситуация, которая требует активации В-клеток.

Поликлональная активация

В дополнение к активациям В-клеток зависимым и независимым от Т-клеток существует “неестественный” способ активации В-клеток. В этом случае антиген, обычно называемый митогеном, связывается с молекулами на поверхности В-клеток, которые не служат рецепторами В-клеток, и объединяет эти молекулы. Когда это происходит, рецепторы В-клетки, которые связаны с этими молекулами, также могут группироваться. В отличие от зависимой и независимой активации, поликлональная активация не зависит от родственного антигена. Таким образом, множество различных В-клеток с различными особенностями могут быть активированы одним митогеном. Действительно, митогены — излюбленные инструменты иммунологов, потому что их можно использовать для одновременной активации множества В-клеток, что облегчает изучение событий, происходящих во время активации.

Одним из примеров митогена служит структура с высоким содержанием повторяющихся последовательностей, которая составляет поверхность некоторых паразитов. Во время паразитарной инфекции молекулы, составляющие эти структуры, могут связываться с рецепторами (митогеновыми рецепторами) на поверхности В-клеток и объединять их в кластеры. И когда рецепторы митогена группируются таким образом, рецепторы В-клеток также группируются вместе. В результате происходит поликлональная активация В-клеток. Но почему иммунная система должна реагировать на паразитарную атаку, активируя В-клетки, чьи рецепторы даже не распознают паразита? Ответ в том, что это не то, для чего была создана иммунная система! Активируя группу В–клеток, которые будут вырабатывать ненужные антитела, паразит стремится отвлечь иммунную систему от сосредоточения на текущей работе — уничтожении паразитического вредителя. Таким образом, поликлональная активация В-клеток митогеном на самом деле служит примером того, что иммунная система ошиблась – тема, которую мы подробно обсудим в другой лекции.

Перевод книги LAUREN SOMPAYRAC "HOW THE IMMUNE SYSTEM WORKS", продолжение следует.

В-клетки и антитела

В-клетки и вырабатываемые ими антитела — часть приобретенной иммунной системы. В-клетки должны быть активированы, прежде чем они смогут вырабатывать антитела. “Безотказные” механизмы помогают предотвратить неадекватную активацию В-клеток, а принцип клонального отбора гарантирует, что мобилизуются только те В-клетки, которые вырабатывают антитела, подходящие для защиты от вредителя. Схема “смешивания и сопоставления” используется для создания генов, кодирующих антитела В-клеток, и в ходе атаки В-клетки могут модернизировать антитела, которые они производят, для создания более целенаправленной защиты.

Введение

Микробы, такие как бактерии и вирусы, всегда мутируют. Точно так же, как мутации в бактериях могут сделать их устойчивыми к определенным антибиотикам, мутации также могут изменить микробы таким образом, чтобы они могли лучше противостоять иммунной защите. Когда это происходит, иммунная система должна “адаптироваться”, производя новое противооружие, чтобы не дать мутировавшему микробу захватить власть. Действительно, миллионы лет продолжается шахматный матч, в ходе которого иммунные системы животных постоянно “модернизируются” в ответ на новое оружие, применяемое микробными атакующими. Самое поразительное обновление иммунной системы началось около 200 миллионов лет назад, когда, в частности, эволюция привела к появлению того, что можно было бы назвать “окончательной защитой” – системы, настолько адаптируемой, что в принципе она может защитить от любого возможного захватчика. Эта защита, приобретенная иммунная система, достигла своей самой сложной формы у людей. Действительно, без иммунной системы, которая может распознавать и адаптироваться к борьбе с необычными захватчиками, человеческая жизнь была бы невозможна.

В этой лекции мы сосредоточимся на одном из важнейших компонентов приобретенной иммунной системы: В-клетке. Как и все другие клетки крови, В-клетки рождаются в костном мозге, где они происходят от стволовых клеток. Каждый день в течение всей жизни человека вырабатывается около миллиарда В-клеток, так что даже у стариков есть много свежеприготовленных В-клеток. В первые дни своего пребывания в костном мозге В-клетки выбирают сегменты генов, кодирующие два белка, которые составляют их рецепторы В-клеток (BCR), и затем эти рецепторы занимают свои позиции на поверхности В-клетки. Молекула антитела почти идентична рецептору В-клетки, за исключением того, что в ней отсутствуют белковые последовательности на конце тяжелой цепи, которые прикрепляют BCR снаружи клетки. Без этого якоря молекула антитела экспортируется из В-клетки и может свободно перемещаться по организму, чтобы делать свое дело.

Перевод книги LAUREN SOMPAYRAC "HOW THE IMMUNE SYSTEM WORKS", продолжение следует.

ИТОГОВАЯ СХЕМА

На этом рисунке я кратко изложил некоторые концепции, которые мы обсуждали в этой лекции. Для ясности я выбрал макрофаг в качестве представителя профессиональных фагоцитов, бактерию в качестве примера вредителя, который может размножаться, не попадая в клетки человека, и вирус в качестве примера вредителя, который должен проникнуть в клетку человека, чтобы завершить свой жизненный цикл. После лекций 3, 4 и 6 я дополню эту схему, чтобы добавить отделы приобретенной иммунной системы.

Вопросы для размышления

1. В чем принципиальная разница между тем, как система комплемента активируется альтернативным путем, и тем, как она активируется путем активации лектина?

2. Как макрофаги и естественные клетки-киллеры отличают друга от врага (т. е. как они выбирают свои цели)?

3. Представьте, что осколок проколол ваш большой палец ноги, и в него вторглись грамотрицательные бактерии, вырабатывающие ЛПС. Опишите вероятную последовательность событий, в которой различные отделы команды врожденной системы борются с этой бактериальной инвазией.

4. Опишите способы защиты врожденной системы от вирусной атаки.

5. Приведите примеры сотрудничества между отделами врожденной системы и расскажите, почему это сотрудничество важно.

Перевод книги LAUREN SOMPAYRAC "HOW THE IMMUNE SYSTEM WORKS", продолжение следует.

ИТОГ

Белки комплемента участвуют в построении мембранных атакующих комплексов, которые могут прокалывать и уничтожать некоторые бактерии и вирусы. Белки комплемента также могут помечать патогенные микроорганизмы для приема профессиональными фагоцитами и могут действовать как хемоаттрактанты для привлечения фагоцитарных клеток к месту битвы.

Белки комплемента присутствуют в высоких концентрациях в крови и тканях, поэтому они всегда готовы к работе. Это одна из самых важных особенностей системы комплемента: она работает очень быстро. Однако для того, чтобы система комплемента заработала, ее необходимо сначала активировать. Активация альтернативным (спонтанным) путем просто требует, чтобы фрагмент белка комплемента, C3b, связывался с амино- или гидроксильной группой на вредителе. Поскольку эти химические группы распространены повсеместно, опция по умолчанию в этой системе — смерть: любая поверхность, которая не защищена от связывания фрагментами комплемента, будет нацелена на уничтожение. К счастью, существует множество механизмов, которые защищают клетки человека от атаки комплемента.

В дополнение к альтернативному пути активации, который можно визуализировать в виде гранат, взрывающихся случайным образом здесь и там, существует второй более направленный путь активации системы комплемента: путь активации лектина. Здесь белок, называемый лектином, связывающим маннозу, действует как “система наведения”, которая нацеливает “бомбы” комплемента на вредителей, на поверхности которых есть характерные молекулы карбогидрата. Макрофаги и нейтрофилы служат профессиональными фагоцитами. Долгоживущие макрофаги находятся под поверхностью всех частей нашего тела, которые подвергаются воздействию внешнего мира. Там эти фагоцитарные клетки действуют как стражи. Большую часть времени макрофаги просто поедают мертвые клетки и мусор. Однако, если они обнаружат захватчика, они активизируются. В этом активированном состоянии они могут представлять антигены Т-клеткам, они могут посылать сигналы, которые вовлекают другие клетки иммунной системы, чтобы помочь в борьбе, и они могут стать злобными убийцами.

В то время как макрофаги довольно универсальны, нейротрофилы в основном делают одну вещь – убивают. Нейтрофилы используют молекулы клеточной адгезии для выхода из кровеносных сосудов в местах воспаления, и по мере выхода они активируются, превращаясь в киллеров. К счастью, эти клетки живут всего около пяти дней. Это ограничивает ущерб, который они могут нанести здоровым тканям после того, как вредитель будет побежден. С другой стороны, если приступ затянется, есть еще много нейтрофилов, которые могут выйти из крови и помочь.

Клетки врожденной иммунной системы оснащены рецепторами распознавания образов (РРО), которые обнаруживают сигнатуры целых классов часто встречающихся бактерий и вирусов. Некоторые РРО также распознают сигналы, испускаемые умирающими клетками. Когда эти сигналы опасности обнаруживаются, сторожевые клетки, такие как макрофаги, реагируют, вырабатывая боевые цитокины, которые предупреждают другие клетки и готовят их к отражению атаки.

В ответ на вирусную инфекцию рецепторы распознавания образов большинства клеток организма могут запускать выработку интерферонов I типа, ИФН-α или ИФН-β. Эти белки могут связываться с рецепторами интерферона на клетках, которые их продуцируют, и это связывание приводит к экспрессии сотен генов, которые могут ограничить способность вируса размножаться в инфицированных клетках. ИФН-α и ИФН-β также могут функционировать как предупреждающие белки. Когда они связываются с рецепторами ИФН на близлежащих неинфицированных клетках, они подготавливают эти клетки к вирусной атаке. Предупрежденные клетки не только вырабатывают белки, которые будут препятствовать размножению вируса, но и готовы совершить самоубийство, если на них нападут. Это альтруистический акт, потому что как инфицированные клетки, так и вирусы в них уничтожаются, ограничивая распространение вируса на другие клетки. Одна из сторожевых клеток организма, плазмацитоидная дендритная клетка (pDC), может производить огромное количество интерферонов типа I при заражении вирусом.

Естественная клетка-киллер (NK) представляет собой нечто среднее между Т-клеткой-киллером (CTL) и Т-клеткой-помощником. NK клетки напоминают Т-клетки-помощники в том, что они секретируют цитокины, которые влияют на функцию как врожденной, так и приобретенной иммунной системы. И, как и CTL, естественные клетки-киллеры могут уничтожать инфицированные клетки. Однако, в отличие от Т-клеток-киллеров, которые выбирают свои мишени, исследуя пептиды, отображаемые молекулами ГКГ класса I, NK-клетки фокусируются на уничтожении клеток, которые не экспрессируют молекулы ГКГ класса I, особенно подвергшихся стрессу клеток, которые потеряли экспрессию ГКГ класса I из-за вирусной инфекции.

Перевод книги LAUREN SOMPAYRAC "HOW THE IMMUNE SYSTEM WORKS", продолжение следует.