Как работает иммунная система, лекция 3 ч. 2 (ч. 29)
РЕЦЕПТОР В-КЛЕТОК
Я хочу немного рассказать вам о процессе отбора сегментов генов для создания рецептора В-клеток — BCR. Я думаю, вам это покажется интересным – особенно если вы любите играть в азартные игры. BCR состоит из двух видов белков, тяжелой цепи (Hc) и легкой цепи (Lc), и каждый из этих белков кодируется генами, собранными из сегментов генов . Сегменты генов, которые будут выбраны для формирования окончательного гена Hc, расположены на хромосоме 14, и каждая В-клетка имеет две хромосомы 14 (одну от мамы и одну от папы). Это создает некоторую проблему, потому что, как мы обсуждали ранее, каждая В-клетка вырабатывает только один вид антител. Следовательно, поскольку существует два набора сегментов Hc, необходимо “заставить замолчать” сегменты на одной хромосоме 14, чтобы В-клетка не производила два разных белка Hc. Конечно, матушка природа могла бы сделать одну хромосому “фиктивной”, чтобы всегда использовалась другая хромосома, но она этого не сделала. Это было бы слишком скучно! Вместо этого она придумала гораздо более интересную схему, которую я представляю как карточную игру с двумя хромосомами в качестве игроков. Это игра “победитель забирает все”, в которой каждый игрок пытается переставить свои карты (сегменты генов), пока не найдет подходящую комбинацию. Выигрывает тот игрок, который сделает это первым.
Вы помните из первой лекции, что готовый белок с тяжелой цепью собирается путем склеивания четырех отдельных сегментов гена (V, D, J и C), и что вдоль хромосомы 14 расположены несколько, немного отличающихся копий каждого вида сегмента.
Игроки в этой карточной игре сначала выбирают по одному из возможных сегментов D и J, и они соединяются вместе, удаляя последовательности ДНК между ними. Затем выбирается один из множества V-сегментов, и эта “карта” присоединяется к сегменту DJ, снова удаляя ДНК между ними. Прямо рядом с сегментом J находится строка сегментов генов (CM, CD и т. д.), которые кодируют различные постоянные области. По умолчанию постоянные области иммуноглобулина класса М и D используются для создания начального BCR, просто потому, что они находятся первыми в очереди. Иммунологи называют эти соединенные вместе сегменты генов “перестройкой генов”, но на самом деле речь идет скорее о вырезании и вставке, чем о перестройке. В любом случае, в результате выбранные сегменты V, D и J и сегменты постоянной области оказываются рядом друг с другом на хромосоме.
Трансляция белка прекращается, когда рибосома сталкивается с одним из трех стоп-кодонов. Таким образом, если сегменты гена не соединены правильно, механизм переноса белка столкнется со стоп-кодоном и завершит сборку белка где-то в середине тяжелой цепи. Если это произойдет, в результате получится бесполезный маленький кусочек белка. На самом деле, вы можете подсчитать, что у каждого игрока есть только один шанс из девяти собрать выигрышную комбинацию сегментов генов, которые будут производить полноразмерный белок Hc. Иммунологи называют такое сочетание сегментов генов продуктивной перестройкой. Если одна из хромосом, играющих в эту игру, заканчивает продуктивной перестройкой, эта хромосома используется для построения победившего белка Hc. Этот белок с тяжелой цепью затем транспортируется на поверхность клетки, где он сигнализирует проигравшей хромосоме, что игра окончена. Детали того, как посылается сигнал и как он останавливает перестройку сегментов гена на другой хромосоме, еще предстоит выяснить. Тем не менее, считается, что это как–то связано с изменением конформации ДНК на теряющей хромосоме так, что она больше недоступна для вырезания и вставки.
Поскольку у каждого игрока есть только один шанс из девяти на успех, вам может быть интересно, что произойдет, если обе хромосомы не смогут собрать сегменты генов, что приведет к продуктивной перестройке. Ну, В-клетка умирает, точнее она совершает самоубийство. Это игра с высокими ставками, потому что В-клетка, которая не может экспрессировать рецептор, совершенно бесполезна.
Если перегруппировка тяжелой цепи продуктивна, маленькая В-клетка немного размножается, а затем игроки с легкой цепью выходят на стол. Правила их игры аналогичны правилам игры с тяжелой цепью, но для победы необходимо пройти дополнительный тест: завершенные белки с тяжелой и легкой цепями должны правильно сочетаться друг с другом, чтобы создать полное антитело. Если B-клетке не удается продуктивно перестроить тяжелые и легкие цепи или если Hc и Lc не совпадают правильно, B-клетка совершает самоубийство.
Хотя В-клетка может отображать до 100 000 BCR на своей поверхности, каждая зрелая В-клетка производит один и только один вид BCR или антитела, состоящие из одного и только одного вида Hc и Lc. Тем не менее, поскольку стратегия смешивания и сопоставления используется для создания окончательных генов Hc и Lc каждой В-клетки, рецепторы на разных В-клетках настолько разнообразны, что в совокупности наши В-клетки, вероятно, могут распознавать любую органическую молекулу, которая может существовать.
Перевод книги LAUREN SOMPAYRAC "HOW THE IMMUNE SYSTEM WORKS", продолжение следует.