Новое исследование, опубликованное в журнале Nature Communications 22 октября 2019 года, сообщает о новом подходе к лечению рака, который повышает иммунную способность Т-лимфоцитов против злокачественных опухолей. Это позволяет Т-клеткам успешно проникать и разрушать злокачественные опухоли. Испытания на животных были завершены успешно, и исследователи планируют клинические испытания на людях в ближайшее время.

Что такое иммунотерапия?

Иммунотерапия – это относительно новый метод лечения онкологических заболеваний. Иммунотерапия не действует напрямую на опухоль, но заставляет иммунитет убивать раковые клетки. Это и есть принципиальное ее отличие от химиотерапии и таргетной терапии.

Новая клеточная иммунотерапия при злокачественных опухолях.

Иммунотерапия стала началом новой эры лечения рака. К примеру, программируют Т-лимфоциты для осуществления запрограммированной гибели раковых клеток. Т-лимфоциты (или Т-клетки) представляют собой подвид лимфоцитов, непосредственно участвующих в клеточной атаке на чужеродные клетки и частицы, в том числе и на клетки злокачественных опухолей.

Другим механизмом, который используется при иммунотерапии, является прямое подавление сигнальных путей, которые уменьшают Т-клеточный ответ на злокачественные клетки. Это, опять таки, приводят к активации Т-клеток, что позволяет им разрушать опухолевые клетки.

Исследование.

Учёные выявили молекулу, которая отвечает за снижение противоопухолевой активности Т-лимфоцитов. Её назвали Rasal1. Эта молекула связывается с определенными рецепторами, которые мешают активации Т-лимфоцитов, тем самым, проще говоря, иммунитет перестаёт бороться с опухолевыми клетками. 

Проведены испытания на лабораторных мышах - у одной популяции мышей с раком легких рост опухоли сильно замедлился после введения в организм мышей Т-лимфоцитов с низким уровнем активности молекулы Rasal1. У другой популяции мышей с лимфомой отмечено уменьшение массы опухоли в среднем с 570 мг до 370 мг.

Выводы:

Текущее исследование выявило новый путь активации Т-клеток, который может помочь повысить эффективность противораковой иммунотерапии.

Источник

Часть 1. Причины возникновения рака.

http://pikabu.ru/story/rak_i_podkhodyi_k_ego_lecheniyu_chast...

Часть 2. Химиотерапия.

Итак, у человека рак. То есть, рак определённого типа. Какие есть подходы к лечению? Это зависит от типа и уровня прогрессии рака, но обычно это комбинация хирургического удаления опухолей, облучения радиацией, гормональной терапии и последующей химиотерапии. Во многих случаях химиотерапия используется как основной метод лечения. Для некоторых типов раков, например, рака груди, при своевременном вмешательстве применение этих методов приводит к полному выздоровлению 80% пациентов, что есть очень эффективно. Но, например, для рака яичников химиотерапия работает только для 30% пациентов. И, что наиболее страшно, обычно когда терапия не работает, это происходит по следующему сценарию: сначала химия убивает практически все раковые клетки и признаки болезни исчезают, у больного появляется надежда, но через пару месяцев возникает рецидив, практически ниоткуда. И новые клетки уже резистентны к прошлой терапии.

Поэтому поиск новых лекарств продолжается всё время, со временем появятся новые и более совершенные. Но, у химиотерапии как подхода, есть ряд серьёзных недостатков, которые никогда не денутся. Давайте рассмотрим некоторые из них чтобы понять принципиальные ограничения этого метода.

Представим, что у человека опухоль объёмом в 1 кубический сантиметр. И есть лекарство, способное эту опухоль убить. Чтобы оно сработало, нужно создать определённую концентрацию этого лекарства в опухоли и поддерживать её какое-то время. Более того, нужно, чтобы лекарство в определённом количестве попало внутрь раковых клеток. Но дело в том, что мы не можем волшебным образом телепортировать лекарство только в эти клетки. В некоторых случаях можно вколоть прямо в опухоль, но что если они малы и разбросаны везде? Или это рак вообще без выраженных плотных опухолей, как лейкемия? Получается, единственный способ достичь и поддерживать нужную концентрацию препарата в раковых клетках - насытить ВЕСЬ организм этим препаратом до этой концентрации. То есть, условно говоря, вместо количества препарата, достаточного для насыщения 1 кубического сантиметра ткани, вы должны ввести человеку в 75000 раз больше. При этом большая часть введённого препарата будет просто болтаться по организму. Это во сколько раз будут больше нагрузка на печень и почки, которым потом с этой химией разбираться. И во сколько раз будут больше токсические побочные эффекты?

О побочных эффектах. Вот на картинке условный белок со связанной условной молекулой лекарства. Видите разницу в размерах? А это ещё изображен весьма небольшой белок. Белки огромны, и их размер требует специальных механизмов транспорта их в нужные места в клетке и организме. Они не могут просто сами попасть куда угодно. А вот у маленькой химии, использующейся в химиотерапии, свободы гораздо больше. Условно говоря, они могут пролезать в гораздо большее количество мест, так же у них гораздо больше возможностей попадать внутрь клеток. Там они могут неспецифически вмешиваться в гораздо большее количество клеточных процессов, вызывая гораздо больше токсических эффектов.

Далее, нужно понимать, каким образом происходит поиск новых лекарств для химиотерапии. Спешу вас обрадовать: это происходит методом высоконаучного тыка. Правда.

Химик Петя сидит в институте химии, и его работа - синтезировать новые вещества. Когда веществ набирается 1000/10000/100000, эта библиотека отдаётся в фаркомпанию в руки биолога Васи. Далее Вася действует одним из двух методов. В одном случае профессор Дмитрий Андреевич показал, что данный рак развивается из-за взаимодействия белка А с белком Б. Вася сделал тест систему, где эти белки связываются друг с другом, и льёт на них химию, полученную от химика Пети, пытаясь найти вещества, которые нарушат это взаимодействие. Во втором случае, у Васи есть библиотека из 150 видов раковых клеток, и он льёт эту химию на них, пытаясь найти вещества, убивающие или подавляющие раковые клетки.

Так или иначе, поиск новых лекарств для химиотерапии - процесс случайный. Нет возможности спрогнозировать когда появится новое лекарство, или будет ли оно лучшим, чем старое.

В принципе, сейчас есть подходы по компьютерному моделированию взаимодействий лекарство-белок и даже направленный дизайн химической структуры лекарств для связывания с конкретными белками. Но пока эти методы находятся только на заре практического развития и не применяются в фарме широко. Кроме того, у метода случайного перебора есть свои преимущества, так как потенциально можно найти молекулы, связывающиеся с целью хуже, но обладающие другими полезными свойствами, которые потом проявятся при лаб- или клинисследованиях.

Кроме того, помимо белков А и Б, нет возможности узнать, с какими ещё белками найденное лекарство будет связываться в организме. Для этого нужно делать тест систему со всеми 20000 белками человеческого организма, смотреть с какими из них это вещество тоже связывается, комплексы с какими другими другими белками может нарушать и каковы будут эффекты для каких клеточных механизмов. Такие исследования были бы космически затратны по средствам и времени, поэтому их никто не проводит. В дальнейшем лекарства тестируются на лабораторных моделях и в клинике, но таким образом обычно определяются только самые серъёзные побочные эффекты на организменном уровне. К каким долгосрочным эффектам могут привести вроде бы незначительные, или вообще недетектируемые побочные эффекты, можно узнать только после многих лет применения препарата в клинике.

Итак, химиотерапия - универсальный метод, эффективный в ряде случаев. Но используемые препараты относительно высоко токсичны по своей природе, им в большей мере присущи побочные эффекты, и новые лекарства создаются в результате случайного перебора соединений. Так что дальнейшие перспективы для данного метода по нахождению того самого лекарства для излечения рака туманны и непредсказуемы.

Но, почему химиотерапия не работает в некоторых случаях? Или почему сначала работает, но потом рак возвращается?

Об этом мы узнаем в следующей части.

Я работаю в области иммунотерапии рака, конкретно острой миелоидной лейкемии. Когда люди об этом узнают, часто следуют вопросы в плане когда уж наконец рак будет вылечен, почему доктора травят больных химией вместо того, чтобы лечить зелёным чаем и болиголовом, что а вот тоже есть метод Шевченко по лечению рака водкой и подсолнечным маслом, и прочее тому подобное. Иногда фигурируют золотые памятники и многомиллионные призы для тех, кто, наконец-то, победит рак, ну и, конечно, всемирный заговор правительств и компаний, уже давно открывших лекарства, но коварно скрывающих их от человечества. Проблема в том, что тема очень масштабная и сложная и не покрывается никаким образом в школьной программе, и люди просто не имеют представления о раке, его видах, механизмах и подходах к его лечению. Если же не знать основных принципов по которым система работает, нельзя понять ни как она себя поведёт в разных ситуациях, ни какими способами и до какой степени на неё можно повлиять. Решил написать пост чтобы донести общее понимание о том, как это всё работает и что потенциально можно и нельзя делать. Предупреждаю, будет большой длиннопост с некоторым количеством технической биологической информации, и придется начать с самых основ этой очень сложной темы. Так что буду выкладывать по частям, если, конечно, кому-то будет интересно.

Часть 1. Причины возникновения рака.

Причиной превращения нормальной клетки в раковую есть возникновение определённых мутаций в её ДНК.

Мутации ДНК есть обыденной частью жизни большинства клеток любого организма. Если взять наугад некоторое количество клеток практически из любого органа и прочитать последовательность их ДНК, в них всегда будут присутствовать какие-то мутации. Почему так? Клетки нашего организма постоянно атакуются излучениями и химическими соединениями, повреждающими ДНК, вирусами, интегрирующимися в наш геном, а кроме того делятся, удваивая перед этим свою ДНК, в процессе чего могут возникать ошибки её копирования. Почему мы ещё живы и вообще не превратились поголовно в монстров? Во-первых, в клетках существуют механизмы исправления мутаций, и до определённого предела они со своей работой очень хорошо справляются. Иммунная система также способна отслеживать некоторые признаки наличия мутаций и уничтожать изменённые клетки. Кроме того, как не все йогурты одинаково полезны, так и не все мутации одинаково вредны. Как если в автомобиль выстрелить не целясь из ружья, далеко не всегда это вызовет повреждения, из-за которых он не сможет больше двигаться. Чтобы мутация вообще произвела какой-то эффект, она должна попасть в одну из критических точек конкретного гена и внести изменения достаточного масштаба. Большинство мутаций же вообще есть молчащими, попадая в "молоко" или некритические участки ДНК, или в не особо важные гены, функция которых, например, дублируется, другими. Или даже если мутация вызывает гибель или нарушение функции какой-то группы клеток, их функция иногда может замещаться другими клетками, и эффект на уровне организма может быть минимален.

Но иногда мутация попадает точно в десятку и вызывает очень масштабные изменения.

Если сравнить, например, клетки кожи, почек и мышечной ткани, мы увидим что у них очень мало общего. Это совершенно разные клетки, они по-разному себя ведут, по-разному построены и частично из разных материалов, производят разные молекулы и выполняют разные функции. Наверное, их развитие и работа регулируются совершенно разными генетическими программами. Но ведь все клетки организма, независимо от их “специальности”, содержат тот же самый набор ДНК! Почему же одинаковая ДНК работает по-разному в разных клетках? Дело в том, что в каждой клетке организма присутствуют абсолютно все генетические программы для всех других типов клеток, но они просто отключены. Участки ДНК, в которых содержатся гены этих программ, заархивированы и неактивны. В процессе эмбрионального развития клетки организма от практически состояния стволовых клеток постепенно выбирают свою дальнейшую специализацию, постепенно активизируют соответствующие генетические программы и отключают другие, им не нужные. Всё это в свою очередь регулируется многоуровневыми каскадами генов-регуляторов. Есть гены настолько критические, что они в одиночку способны развернуть развитие клетки в совершенно другую сторону, или вообще полностью заново перепрограммировать уже сформировавшуюся клетку. Например, некоторое время тому было показано, что искусственная активизация всего четырёх мощных генов-регуляторов способна откатить практически любую взрослую клетку до первозданного состояния стволовой клетки. Очень масштабные изменения могут происходить если эти гены активируются там где не надо и когда не надо, что и случается, когда в них попадает особо удачная мутация.

Что происходит потом?

В общем, в клетке, помимо её основной генетической программы, начинают активироваться куски других программ. В зависимости от комбинаций разных мутаций и их эффекта, это может быть один кусок или много разных. Они, естественно, вступают в конфликт с основной программой или даже друг с другом. Функционируют они неправильно, так как каждая программа должна подкрепляться и регулироваться правильными корректирующими сигналами, которые клетка получает из внешней среды и от других подпрограмм когда делает то, что должна. В результате начинается раздрай и хаос. Клетки перестают делать то что должны, и буквально сходят с ума. Часть из них умирает, так как получившийся хаос несовместим с нормальной жизнедеятельностью. А среди тех, что выживают, обычно начинают преобладать два желания - куда-то пойти и начать там делиться, куски древних программ, характерные для многих клеток при эмбриональном развитии. Делиться бесконтрольно, потому что механизмы обратной связи не работают. Такие клетки становятся раковыми.

Вывод: возникновение и развитие рака - процесс случайный. Уменьшить шансы получить рак можно, уменьшив воздействие на ваш организм излучений и канцерогенов, а также поддерживая общий тонус организма и особенно иммунную систему в хорошем состоянии, то есть очевидные и общеизвестные вещи.

Часть 2. Химиотерапия.

https://pikabu.ru/story/rak_i_podkhodyi_k_ego_lecheniyu_chas...