Как работает иммунная система, лекция 4 ч. 9 (ч. 46)
НЕКЛАССИЧЕСКИЕ МОЛЕКУЛЫ ГКГ И ПРЕДСТАВЛЕНИЕ ЛИПИДОВ
Молекулы ГКГ класса I и II называются классическими молекулами ГКГ. Существуют также неклассические молекулы ГКГ. Наиболее изученные из них — семейство белков CD1. Эти неклассические молекулы ГКГ схожи с молекулами ГКГ класса I в том, что они состоят из белка с длинной тяжелой цепью, который соединен с белком β2-микроглобулина. Однако, в отличие от классических молекул ГКГ, которые имеют канавки, подходящие для связывания коротких пептидов, у неклассических молекул CD1 есть канавки, предназначенные для связывания липидов. Молекулы CD1 могут “отбирать” липиды из различных компартментов внутри клетки и могут представлять эти молекулы на поверхности антигенпредставлящих клеток, где они могут активировать Т-клетки. Следовательно неклассические молекулы ГКГ дают Т-клеткам возможность исследовать липидный состав клеток, точно так же, как молекулы ГКГ класса I позволяют Т-клеткам исследовать белки клетки.
Для каждого правила в иммунологии, по-видимому, есть исключение, и правило состоит в том, что Т-клетки распознают только фрагменты белков, представленных молекулами ГКГ класса I и II. Очевидно, что представление липидов CD1 Т-клеткам служит исключением из этого правила. Однако до сих пор неясно, насколько важно представление липидов для иммунной защиты. Следовательно, я буду “придерживаться правила”, согласно которому Т-клетки распознают только белковые антигены. Однако имейте в виду, что информация может изментяться в следствие проведения дополнительных исследований липидов, представленных CD1.
БЕЛКИ ГКГ И ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ОРГАНОВ
В дополнение к их “естественной” роли в презентации антигена, молекулы ГКГ также играют важную роль в “неестественных” условиях трансплантации органов и тканей. Исследования трансплантации фактически начались в 1930-х годах с экспериментов с опухолями мышей. В те дни опухоли обычно вызывались путем втирания какого-нибудь ужасного химического вещества в кожу мыши, а затем долгого ожидания развития опухоли. Поскольку создавать эти опухоли было так сложно, биологи хотели сохранить опухолевые клетки живыми для изучения после смерти мыши. Они сделали это, введя часть опухолевых клеток другой, здоровой мыши, где клетки продолжали расти. Однако они обнаружили, что опухолевые клетки могли быть успешно пересажены только в том случае, если донор и реципиент были из близкородственного штамма мышей. И чем более инбредный штамм, тем больше шансов на выживание трансплантата. Это послужило толчком к созданию многих инбредных штаммов мышей, от которых сегодня зависят иммунологи.
Как только появились инбредные штаммы мышей, иммунологи начали изучать трансплантацию нормальных тканей от одной мыши к другой. Сразу же заметили, что если небольшой участок кожи от одной мыши был пересажен на кожу другой мыши, эта новая кожа сохраняла свой здоровый розовый цвет и продолжала расти – до тех пор, пока две мыши были из одного и того же инбредного штамма. Напротив, когда этот эксперимент был опробован на мышах, которые не были инбредными, пересаженная кожа становилась белой в течение нескольких часов (потому что кровоснабжение было прекращено) и неизменно погибала. Иммунологи предположили, что это немедленное отторжение трансплантата должно быть вызвано некоторой генетической несовместимостью, потому что это не происходило с инбредными мышами, имеющими те же гены. Чтобы идентифицировать гены, участвующие в “совместимости тканей” (гистосовместимости), иммунологи разводили мышей для создания штаммов, которые отличались всего несколькими генами, но все же были несовместимы для трансплантации тканей. Всякий раз, когда они проводили эти эксперименты, они продолжали идентифицировать гены, которые были сгруппированы в комплекс на 17–й хромосоме мыши - комплекс, который они в конечном итоге назвали “главным комплексом гистосовместимости” или ГКГ.
Таким образом, молекулы ГКГ, которые мы обсуждали в контексте презентации антигена, - это те же самые молекулы, которые ответственны за немедленное отторжение пересаженных органов. Оказывается, что Т-клетки-киллеры особенно чувствительны к молекулам ГКГ, которые оказываются “чужеродными”, и когда они их видят, они атакуют и убивают клетки, которые их экспрессируют. Некоторые из их любимых мишеней - это клетки, из которых состоят кровеносные сосуды, содержащиеся в донорском органе. Разрушая эти сосуды, CTL перекрывают кровоснабжение пересаженного органа, что обычно приводит к его гибели. По этой причине хирурги-трансплантологи стараются подбирать доноров и реципиентов, у которых одинаковые молекулы ГКГ. Однако найти такое совпадение довольно сложно. Действительно, подсчитано, что если бы у вас был доступ к органам, пожертвованным 10 000 000 разных людей, которые не были вам родственниками, вероятность того, что вы найдете точное соответствие всем вашим молекулам ГКГ класса I и класса II, составляла бы всего около 50%. Таким образом, разнообразие молекул ГКГ, которое так важно для защиты нас от новых или мутировавших вредителей, создает реальную проблему для трансплантации органов. Очевидно, что иммунная система развивалась не с учетом обмена органами!
Перевод книги LAUREN SOMPAYRAC "HOW THE IMMUNE SYSTEM WORKS", продолжение следует.