Как работает иммунная система, лекция 8 ч. 2 (ч. 77)
ОТКЛЮЧЕНИЕ СИСТЕМЫ
Даже в ситуациях, когда иммунной системе уместно активно реагировать на вредителей, иммунных воинов все равно приходится сдерживать после победы в битве. Во время вторжения, по мере того как иммунная система одерживает верх и вредители уничтожаются, “вторгающегося антигена” становится все меньше и меньше. Следовательно, будет активировано меньше клеток врожденной системы, и меньше дендритных клеток созреет и отправится во вторичные лимфоидные органы со своим грузом боевых антигенов. Таким образом, по мере устранения чужеродного антигена уровень активации как врожденной, так и приобретенной систем снижается. Это первый шаг к отключению иммунной системы.
Хотя удаление чужеродного антигена очень важно, другие механизмы также помогают снизить уровень активации по мере того, как битва затихает. В лекции 4 мы обсуждали белок-костимулятор B7. Активация Т-клетки требует, чтобы, в дополнение к связыванию ее Т-клеточных рецепторов, белки B7 на поверхности АПК должны соединяться с молекулами CD28 на поверхности. Этот костимулирующий сигнал значительно повышает эффективность активации Т-клеток. Однако, помимо участия в стимуляции молекул CD28 на Т-клетках, белки B7 на АПК могут также соединяться с другими рецепторными белками Т-клеток, называемыми CTLA-4. Хотя большинство человеческих Т-клеток постоянно демонстрируют CD28 на своей поверхности, основная часть CTLA-4 девственных Т-клеток хранится внутри клетки. Затем, начиная примерно через два дня после первой активации девственных Т-клеток, все больше и больше CTLA-4 перемещается из этих внутриклеточных резервуаров на поверхность клетки. Важно отметить, что B7 на антигенпредставляющих клетках связывается с CTLA-4 с аффинностью, в тысячи раз превышающую его аффинность к CD28. Следовательно, с течением времени молекулы CTLA-4 превосходят CD28 в конкуренции за связывание с B7. В результате на ранних стадиях инфекции B7 связывается с CD28 и действует как костимулятор. Затем, после того, как битва продолжается некоторое время, ограниченное количество белков B7 на АПК связывается в основном с CTLA-4, а не с CD28. Это затрудняет реактивацию этих Т-клеток и помогает подавить ответ приобретенной иммунной системы.
Другая молекула (с отличным названием!), запрограммированная смерть 1 (PD-1), также может помочь деактивировать Т-клетки. Подобно CTLA-4, экспрессия PD-1 на поверхности Т-клеток увеличивается после активации. Лиганд для PD-1, PD-L1, появляется на поверхности многих различных типов клеток в тканях, которые подвергаются атаке (воспаленные ткани). Когда белок PD-L1 в воспаленных тканях связывается с PD-1 в Т–клетках, которые работали в течение некоторого времени, Т-клетки становятся “летаргическими” — так что они плохо функционируют. Это позволяет свести к минимуму побочный ущерб, который может возникнуть, если не сдерживать Т-клетки после того, как инфекция пройдет.
Таким образом, на поздних стадиях инфекции CTLA-4 “поглощает” костимулирующие белки B7 на АПК и делает реактивацию Т-клеток менее эффективной. Лигирование PD-1 подавляет функцию ранее активированных Т-клеток. Вместе CTLA-4 и PD-1 функционируют как контрольные белки, которые помогают “выводить из строя” Т-клетки по мере того, как битва затихает.
Перевод книги LAUREN SOMPAYRAC "HOW THE IMMUNE SYSTEM WORKS", продолжение следует.